偏差管理 王社義

DeviationManagement

andCAPASystem

偏差管理及糾正和預(yù)防措施

Dr.ShawnWang王社義博士2012年10月目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時(shí)限和趨勢(shì)分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動(dòng)和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用偏差偏差的定義：ICHQ7A:偏差是對(duì)已批準(zhǔn)的規(guī)程或規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)的任何偏離Deviation–Departurefromanapprovedinstructionorestablishedstandard.關(guān)鍵點(diǎn)：偏離……什么？沒(méi)有預(yù)先定義的規(guī)則/標(biāo)準(zhǔn)，就不會(huì)有偏離！制定規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)是偏差管理的第一步，如生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等等。出現(xiàn)偏差的可能性為什么會(huì)出現(xiàn)偏差？人員

–人無(wú)完人：操作失誤、培訓(xùn)不當(dāng)、玩忽職守、力不勝任，等等設(shè)備/設(shè)施

–故障、未按預(yù)設(shè)運(yùn)行、停電、停水、校驗(yàn)過(guò)期，等等物料

–來(lái)貨異常、質(zhì)量缺陷、錯(cuò)誤貯存和/或運(yùn)輸條件、供應(yīng)商問(wèn)題，等等方法

–測(cè)試方法不符、工藝過(guò)程不穩(wěn)、清潔方法無(wú)效，沒(méi)有或不適當(dāng)?shù)姆椒ɑ蚬に囼?yàn)證，等等環(huán)境

–溫濕度超標(biāo)、壓差過(guò)低、防蟲無(wú)效、環(huán)境微生物監(jiān)測(cè)漏做，等等檢測(cè)

–儀器儀表故障/失靈、校驗(yàn)失敗、儀器儀表不適用，等等沒(méi)有偏差記錄的可能原因人、機(jī)、物、法、環(huán)、測(cè)等都一直處于完美狀態(tài)，因此無(wú)偏差要記！您相信有這樣的工廠嗎？沒(méi)有偏差記錄的可能原因：標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有建立或不適當(dāng)、不具體，等。比如：工藝驗(yàn)證沒(méi)有正式驗(yàn)證方案和接收標(biāo)準(zhǔn)。偏差的定義或分類標(biāo)準(zhǔn)有漏洞或歧義。比如：偏差只用于生產(chǎn)過(guò)程，其它部門不屬于偏差調(diào)查的范圍。因理解不清楚，而不報(bào)告偏差。比如：把偏差用“問(wèn)題”或“異常情況”處理，而不進(jìn)行正常的偏差調(diào)查處理。故意不報(bào)、不記錄偏差!目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時(shí)限和趨勢(shì)分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動(dòng)和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用中國(guó)GMP(2010年版)

第二百四十七條各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)當(dāng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。

第二百四十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。

第二百四十九條任何偏差都應(yīng)當(dāng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對(duì)重大偏差的評(píng)估還應(yīng)當(dāng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。

第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說(shuō)明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。

企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。

第二百五十一條質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。偏差管理的要義偏差管理是質(zhì)量管理體系中的關(guān)鍵要素之一，是產(chǎn)品質(zhì)量放行的關(guān)鍵核查內(nèi)容。偏差的出現(xiàn)是任何制造業(yè)都不可避免的現(xiàn)象，因此偏差管理應(yīng)納入常態(tài)化質(zhì)量管理的一部分。偏差管理決不只是“管理”而已，重點(diǎn)在于對(duì)偏差的調(diào)查處理。調(diào)查應(yīng)建立在科學(xué)的基礎(chǔ)上，用各種技術(shù)手段，找出根本原因(rootcause)，并采取適當(dāng)措施。和其它質(zhì)量管理的要素一樣，偏差處理決不是成本的絆腳石，而是企業(yè)能否保持長(zhǎng)期利潤(rùn)提高的關(guān)鍵因素之一。偏差的出現(xiàn)既正常又不正常，關(guān)鍵在于其數(shù)量和重要程度。除人的因素外，不完善和不科學(xué)的驗(yàn)證和確認(rèn)是產(chǎn)生偏差的主要原因。變更管理是防止偏差出現(xiàn)的有效手段，對(duì)變更的全面、科學(xué)的評(píng)估和采取的適當(dāng)行動(dòng)、措施是防止偏差的基礎(chǔ)。目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時(shí)限和趨勢(shì)分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動(dòng)和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用偏差的分類為什么要對(duì)偏差分類？有偏差，就有風(fēng)險(xiǎn)；有風(fēng)險(xiǎn)，就要評(píng)估；要評(píng)估，就要有系統(tǒng)；有系統(tǒng)，就便于最追蹤、分析和管理。偏差分類有利于系統(tǒng)化和標(biāo)準(zhǔn)化的管理。偏差的分類應(yīng)考慮的因素：偏差影響的范圍偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在的影響程度偏差是否影響患者的健康偏差是否影響注冊(cè)文件，等等偏差分類可有不同的方式，企業(yè)應(yīng)根據(jù)具體情況而定。比如：重大偏差，次要偏差（中國(guó)GMP2010版）關(guān)鍵偏差，中等偏差，微小偏差嚴(yán)重偏差，主要偏差，次要偏差偏差管理

-偏差調(diào)查的力度偏差管理就是管理由偏差引起的潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。中國(guó)GMP(2010版）第十五條質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。次要偏差：不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，需要立即采取措施進(jìn)行糾正，記錄在案。此類偏差根本原因(rootcause)清晰，為孤立的情況，糾正措施可立即實(shí)施，一般不需要進(jìn)行深入調(diào)查。主要偏差：可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響，需要進(jìn)行深入調(diào)查，采取糾正措施進(jìn)行整改。嚴(yán)重偏差：可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性產(chǎn)生嚴(yán)重后果，導(dǎo)致產(chǎn)品報(bào)廢或召回，需要深入細(xì)致調(diào)查，找出根本原因(rootcause)，除制定糾正措施外，還必須建立預(yù)防措施。例子偏差管理

-偏差分類舉例(非無(wú)菌制劑)次要偏差：空調(diào)短暫停機(jī)，生產(chǎn)操作立即停止，密閉任何暴露產(chǎn)品；在生產(chǎn)使用之前發(fā)現(xiàn)庫(kù)房送的物料已過(guò)復(fù)檢期；物料投入機(jī)器后，在沒(méi)有混合之前，設(shè)備出現(xiàn)故障或停機(jī)；在使用之前，發(fā)現(xiàn)標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤；等等。主要偏差：收率超過(guò)設(shè)定的范圍；使用了已經(jīng)過(guò)校驗(yàn)期的儀器、設(shè)備；以配制好的包衣液，在使用之前發(fā)現(xiàn)溶液中有異物；多個(gè)同類次要偏差重復(fù)出現(xiàn)，可以合并當(dāng)作主要偏差進(jìn)行處理；等等。嚴(yán)重偏差：產(chǎn)品中有金屬等異物；使用的物料未經(jīng)質(zhì)量部放行；在生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)了可能導(dǎo)致產(chǎn)品被污染的事件；確認(rèn)了的關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)不能滿足標(biāo)準(zhǔn)（OOS,特別是穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品）；成品包裝上的標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤；等等。例子偏差管理的適用范圍偏差系統(tǒng)的適用范圍應(yīng)全面覆蓋GMP所要求的范圍，包括但不限于以下方面：產(chǎn)品污染和交叉污染人員錯(cuò)誤原輔料標(biāo)簽和包裝材料生產(chǎn)工藝試驗(yàn)室(IPC和QC)有效期，復(fù)檢日期貯存條件變更管理記錄填寫追溯性(數(shù)據(jù)完整性）生產(chǎn)環(huán)境廠房/設(shè)施問(wèn)題公用系統(tǒng)問(wèn)題設(shè)備/儀器故障計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)清潔劑使用，清潔和消毒方法其它為方便跟蹤和趨勢(shì)分析，應(yīng)給每個(gè)類別一個(gè)特定的編碼，例如：D01，D02，D03,等等。偏差的根本原因例子根本原因次級(jí)根本原因分析儀器分析儀器的缺陷

校準(zhǔn)程序不合適

(inadequate)

清潔程序不充分

控制軟件失敗(failure)分析方法分析標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題

方法驗(yàn)證不充分

結(jié)果評(píng)估錯(cuò)誤

樣品處理/貯存問(wèn)題設(shè)備/公用系統(tǒng)控制系統(tǒng)/軟件問(wèn)題

確認(rèn)方法不充分

設(shè)備維護(hù)問(wèn)題

設(shè)備缺陷生產(chǎn)過(guò)程過(guò)程參數(shù)錯(cuò)誤

程序不適當(dāng)(procedureinadequate)

清潔不充分

現(xiàn)場(chǎng)清潔整理不足(poorhousekeeping)根本原因次級(jí)根本原因產(chǎn)品/物料和質(zhì)量設(shè)計(jì)起始物料的質(zhì)量問(wèn)題

中間物料的質(zhì)量問(wèn)題

產(chǎn)品穩(wěn)定性問(wèn)題

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(specification)程序/過(guò)程/文件接口/通訊問(wèn)題(interface/communication)

程序/SOP不充分

程序/SOP失敗人員錯(cuò)誤文件不充分(inadequatedocumentation)

培訓(xùn)不充分(inadequatetraining)

錯(cuò)誤的操作

缺乏經(jīng)驗(yàn)或監(jiān)管

未遵守程序/SOP

程序/SOP不清楚或缺失

其他為方便跟蹤和趨勢(shì)分析，應(yīng)給每個(gè)類別一個(gè)特定的編碼，例如：R1，R2，R3，等等。目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時(shí)限和趨勢(shì)分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動(dòng)和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用偏差的處理流程偏差發(fā)生：可能出現(xiàn)在人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)的各個(gè)環(huán)節(jié)之中。偏差識(shí)別：可能在現(xiàn)場(chǎng)被發(fā)現(xiàn)/識(shí)別，也可能到后續(xù)的過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)。偏差報(bào)告給質(zhì)量部門：任何偏差都必須立即報(bào)告質(zhì)量管理部門，這是偏差管理的關(guān)鍵一步。偏差記錄和報(bào)告：相關(guān)人員應(yīng)及時(shí)記錄/描述偏差及其觀察到的現(xiàn)象，并立即報(bào)告給主管。偏差分類和調(diào)查：根據(jù)對(duì)偏差的初步了解和SOP的定義，確定偏差的類別，并組織調(diào)查。偏差糾正和預(yù)防：根據(jù)調(diào)查和評(píng)估，提出糾正和/或預(yù)防措施，并應(yīng)得到質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)。完成偏差報(bào)告：需要的糾正行動(dòng)已完成，預(yù)防措施已進(jìn)入CAPA系統(tǒng)，相關(guān)文件齊備，方可關(guān)閉偏差。根據(jù)：已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)。職能部門和QA：執(zhí)行糾正和預(yù)防措施，跟蹤和核實(shí)完成情況。調(diào)查團(tuán)隊(duì)：由跨部門人員調(diào)查偏差的根本原因，并評(píng)估對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。主管/部門技術(shù)人員：向質(zhì)量管理人員提供詳盡、真實(shí)全面的偏差信息。主管/員工/部門技術(shù)人員：決定是否和如何采取緊急措施。識(shí)別能力：科學(xué)知識(shí)、技能、經(jīng)驗(yàn)、培訓(xùn)、認(rèn)真負(fù)責(zé)的態(tài)度。偏差調(diào)查：一些基本問(wèn)題文檔：是否有SOP或文檔描述這一活動(dòng)？當(dāng)前文檔是否已被實(shí)施？文檔是否更新并反映驗(yàn)證狀態(tài)？文檔中是否有錯(cuò)誤？人員：從事該活動(dòng)的人員是否得到了培訓(xùn)？是否嚴(yán)格遵守文檔要求？操作執(zhí)行是否有錯(cuò)誤？設(shè)備/設(shè)施：涉及哪些設(shè)備/設(shè)施？設(shè)備是否被正確操作、使用？設(shè)備/設(shè)施是否被正確的驗(yàn)證或校驗(yàn)？涉及的工作是否在規(guī)定的房間區(qū)域內(nèi)進(jìn)行？物料：是否使用了規(guī)定和批準(zhǔn)的物料？所使用的物料是否在有效期內(nèi)？物料的貯存條件是否正確？該偏差涉及/影響到哪些產(chǎn)品/物料？它們的物料號(hào)和批號(hào)是什么？過(guò)程/程序：操作步驟是否被嚴(yán)格遵循了？對(duì)操作步驟和職責(zé)的描述是否清楚準(zhǔn)確？文件是否充分齊全？環(huán)境：環(huán)境參數(shù)是否符合預(yù)定的接受標(biāo)準(zhǔn)？回顧相關(guān)區(qū)域/設(shè)備的歷史監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)是否有缺陷或不足？例子處理偏差的時(shí)限偏差處理的及時(shí)性是衡量偏差管理體系是否有效的關(guān)鍵一步。偏差報(bào)告時(shí)限 中國(guó)GMP(2010版)第二百五十條任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理 部門……企業(yè)應(yīng)在偏差管理的SOP中定義偏差報(bào)告時(shí)限。比如：

嚴(yán)重/主要偏差：1天

次要偏差：3天偏差調(diào)查和處理時(shí)限

國(guó)際通行的實(shí)踐原則是要及時(shí)完成對(duì)偏差的調(diào)查和處理，使糾正和/或預(yù)防措施更及時(shí)執(zhí)行，避免同類偏差的重現(xiàn)。企業(yè)應(yīng)在偏差管理的SOP中定義偏差報(bào)告時(shí)限。比如：30天在規(guī)定時(shí)間內(nèi)不能完成調(diào)查的偏差，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)寫出中期調(diào)查報(bào)告，并由質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。偏差系統(tǒng)的趨勢(shì)分析企業(yè)可在使用偏差編碼的基礎(chǔ)上，對(duì)偏差進(jìn)行各種簡(jiǎn)單的趨勢(shì)分析，也可使用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具進(jìn)行更為詳盡的分析，以促進(jìn)偏差系統(tǒng)管理的持續(xù)改進(jìn)！常見(jiàn)的分析包括，但不限于以下幾種：不同類型的偏差比例如何，是否存在變化趨勢(shì)？不同部門偏差的比例如何，是否存在變化趨勢(shì)？具體偏差的關(guān)閉時(shí)限是否存在變化趨勢(shì)？是否存在相同或類似偏差重復(fù)發(fā)生的趨勢(shì)？各部門偏差的根本原因是什么，變化趨勢(shì)如何？等等偏差系統(tǒng)的趨勢(shì)分析

-某工廠偏差數(shù)量例子偏差系統(tǒng)的趨勢(shì)分析

-某部門偏差數(shù)量和根本原因例子關(guān)注點(diǎn)目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時(shí)限和趨勢(shì)分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動(dòng)和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用中國(guó)GMP(2010年版)

第二百五十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。

第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實(shí)施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：

（一）對(duì)投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測(cè)趨勢(shì)以及其他來(lái)源的質(zhì)量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，確定已有和潛在的質(zhì)量問(wèn)題。必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法；

（二）調(diào)查與產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量保證系統(tǒng)有關(guān)的原因；

（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問(wèn)題的再次發(fā)生；

（四）評(píng)估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；

（五）對(duì)實(shí)施糾正和預(yù)防措施過(guò)程中所有發(fā)生的變更應(yīng)當(dāng)予以記錄；

（六）確保相關(guān)信息已傳遞到質(zhì)量受權(quán)人和預(yù)防問(wèn)題再次發(fā)生的直接負(fù)責(zé)人；

（七）確保相關(guān)信息及其糾正和預(yù)防措施已通過(guò)高層管理人員的評(píng)審。

第二百五十四條實(shí)施糾正和預(yù)防措施應(yīng)當(dāng)有文件記錄，并由質(zhì)量管理部門保存。ICHQ10制藥質(zhì)量體系藥品開(kāi)發(fā)技術(shù)轉(zhuǎn)移商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品停產(chǎn)在此期間，對(duì)產(chǎn)品和工藝的變化性進(jìn)行了探索。當(dāng)糾正措施和預(yù)防措施整合到反復(fù)設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)的流程中時(shí)，該方法論能有所作為。糾正措施和預(yù)防措施可被用作反饋、前饋和持續(xù)改進(jìn)的有效體系。應(yīng)運(yùn)用糾正措施和預(yù)防措施，并應(yīng)評(píng)估其效果。產(chǎn)品終止后，應(yīng)繼續(xù)使用糾正措施和預(yù)防措施。應(yīng)考慮到市場(chǎng)中仍存在對(duì)產(chǎn)品的影響因素，以及其他可能受到影響的產(chǎn)品。CAPA的意義為什么要建立糾正措施和預(yù)防措施(CAPA)系統(tǒng)？CAPA=CorrectiveActions(糾正措施)andPreventiveActions(預(yù)防措施)糾正措施=為防止當(dāng)前事件的進(jìn)一步發(fā)展而采取得行動(dòng)，以防止此類事件的再次發(fā)生預(yù)防措施=通過(guò)對(duì)根本原因調(diào)查之后，為防止此類事件的發(fā)生而采取的行動(dòng)缺陷=未滿足于預(yù)期或規(guī)定用途有關(guān)的要求。解決單個(gè)的偏差或缺陷不全面，一般不具有預(yù)防性導(dǎo)致偏差或缺陷的根本原因一般不會(huì)是單一的、孤立的其它產(chǎn)品線其它同類設(shè)備其它試驗(yàn)室其他分析師/操作員……CAPA是針對(duì)各種各樣的偏差和缺陷而建立的,有利于對(duì)問(wèn)題進(jìn)行有系統(tǒng)的綜合分析和全面理解有利于從系統(tǒng)上解決問(wèn)題，比如：程序、培訓(xùn)、資源，等等是持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的重要工具之一CAPA系統(tǒng)的建立CAPA系統(tǒng)的管理建立CAPA系統(tǒng)管理的SOP：定義錄入CAPA系統(tǒng)的項(xiàng)目和編號(hào)體系描述啟動(dòng)CAPA項(xiàng)目的程序確定CAPA項(xiàng)目的完成時(shí)限明確CAPA管理的職責(zé)分配要求評(píng)估CAPA的實(shí)施效果制訂CAPA項(xiàng)目超期的處理辦法規(guī)定CAPA過(guò)程中形成的文件的管理辦法等等CAPA項(xiàng)目的管理流程例子CAPA項(xiàng)目的跟蹤C(jī)APA系統(tǒng)的有效性：能否及時(shí)、按時(shí)實(shí)施所制定的改進(jìn)措施？企業(yè)應(yīng)有跟蹤所有CAPA項(xiàng)目執(zhí)行和完成情況的手段/工具紙質(zhì)的CAPA系統(tǒng)管理表電子的CAPA管理系統(tǒng)每一個(gè)CAPA項(xiàng)目都應(yīng)明確定義：行動(dòng)的具體內(nèi)容是什么？誰(shuí)要負(fù)責(zé)實(shí)施?什么時(shí)間完成？誰(shuí)負(fù)責(zé)跟蹤其完成情況？誰(shuí)負(fù)責(zé)評(píng)估其有效性？誰(shuí)最終關(guān)閉該CAPA項(xiàng)目？要點(diǎn)偏差管理是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)偏差管理是質(zhì)量受權(quán)人行使質(zhì)量管理決定權(quán)的關(guān)鍵職責(zé)之一所有偏差都應(yīng)有與其相適應(yīng)的評(píng)估和記錄CAPA系統(tǒng)是持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的重要工具之一CAPA系統(tǒng)的管理應(yīng)保證CAPA項(xiàng)目按預(yù)定期限完成所有CAPA項(xiàng)目都應(yīng)有記錄，并有系統(tǒng)追蹤性目錄偏差管理的法規(guī)要求和基本要義偏差的分類、適用范圍和根本原因偏差的處理流程、時(shí)限和趨勢(shì)分析偏差和其產(chǎn)生的可能原因糾正行動(dòng)和預(yù)防措施(CAPA)偏差調(diào)查的工具舉例和應(yīng)用用于偏差調(diào)查處理的簡(jiǎn)單而又實(shí)用的工具：魚骨圖5個(gè)為什么原因和作用圖解(Ishikawa/魚骨)其組成結(jié)構(gòu)用于鑒別和組織可能導(dǎo)致“一個(gè)特定問(wèn)題”的原因主干： 表示問(wèn)題主要分支：

主要原因(“哪些原因可能引起問(wèn)題？”)小分支： 更詳細(xì)的原因考慮將過(guò)度擁擠的“魚骨”分開(kāi)可應(yīng)用于整個(gè)過(guò)程、各個(gè)單位的操作或分析方法測(cè)量人員材料(主要分支)環(huán)境設(shè)備方法問(wèn)題陳述主干小分支5WHYs（５個(gè)為什么）Why?答案以及觀察到的現(xiàn)象為什么潔凈區(qū)Ａ被金色葡萄球菌污染了？因?yàn)槭遣僮鲉T帶來(lái)了該污染。為什么操作員會(huì)帶來(lái)污染？因?yàn)樵摬僮鲉T沒(méi)來(lái)參加工廠的衛(wèi)生培訓(xùn)。為什么操作員沒(méi)來(lái)參加工廠的衛(wèi)生培訓(xùn)？因?yàn)樵摬僮鲉T在休假。.為什么操作員休假回來(lái)后沒(méi)對(duì)工廠的衛(wèi)生培訓(xùn)進(jìn)行追蹤？因?yàn)闆](méi)有操作規(guī)程規(guī)定對(duì)缺失的培訓(xùn)進(jìn)行追蹤。為什么沒(méi)有操作規(guī)程規(guī)定對(duì)缺失的培訓(xùn)進(jìn)行追蹤？因?yàn)椴僮饕?guī)程沒(méi)有按照公司的質(zhì)量手冊(cè)模塊進(jìn)行更新。為什么操作規(guī)程沒(méi)有按照公司的質(zhì)量手冊(cè)模塊進(jìn)行更新？因?yàn)闆](méi)有建立對(duì)SOP進(jìn)行周期性回顧的程序?！埃祩€(gè)為什么”的應(yīng)用例子產(chǎn)品研發(fā)過(guò)程中使用的

魚骨圖實(shí)例

車間因素崩解問(wèn)題干燥制粒原輔料壓片操作人溫度/濕度預(yù)壓主壓加料速度壓片速度沖孔貫穿深度溫度濕度氣流速度沖擊周期原料藥P.S.工藝條件干燥失重稀釋劑P.S.干燥失重其它滑潤(rùn)劑崩解劑粘合劑水粘合劑溫度噴射速度霧化狀態(tài)P.S.刮去飛刀轉(zhuǎn)速攪拌速度終點(diǎn)功率時(shí)間老化工具安裝操作人培訓(xùn)檢驗(yàn)方法取樣加料框37藥品的每一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性都可以繪制出類似的因果進(jìn)程?？梢曰跒槊恳粋€(gè)單元操作/輸入材料性質(zhì)定義的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)(DOE)，以便為藥品的每一種關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定設(shè)計(jì)空間。藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性

(CQA)因果進(jìn)程:全面配方開(kāi)發(fā)魚骨圖:全面配方開(kāi)發(fā)車間因素藥品純度碾壓混合輔料壓片HPLC方法溫度梯度流速pH色譜條件搖動(dòng)時(shí)間混合器類型提取溶劑濾器類型提取液體積濾器丟棄體積樣品制備滑潤(rùn)劑崩解劑粘合劑填充劑過(guò)氧化物水平金屬含量老化原料藥混合均勻度干燥失重堆密度粒徑分布混合4.12裝填體積4.13轉(zhuǎn)速[rpm]4.14終點(diǎn)[轉(zhuǎn)數(shù)]干顆粒4.3噴霧干燥乳糖粒徑分布4.4微粉硅膠4.5交聚維酮干燥失重4.6交聚維酮粒徑分布4.7微晶纖維素干燥失重4.8微晶纖維素粒徑分布4.9顆粒1和2堆密度4.10顆粒1和2干燥失重4.11顆粒1和2粒徑分布車間因素4.1溫度4.2相對(duì)濕度魚骨圖：混合工藝CU崩解度溶出度脆碎度壓片5.9預(yù)壓力5.10主壓力5.11噴霧潤(rùn)滑率5.12加料速度（布粉器）5.13壓縮速度原輔料5.3硬脂酸鎂粒徑分布5.4總混粉干燥失重5.5總混粉粒徑分布5.6總混粉堆密度5.7總混粉流動(dòng)性5.8總混粉均一性車間因素5.1溫度5.2相對(duì)濕度魚骨圖:壓片工藝魚骨圖:色譜方法

分析方法參數(shù)任何構(gòu)成方法定義的因素，這些因素能連續(xù)不斷變化或可指定在某個(gè)可控水平。分析方法噪聲因素

任何不受控制的或允許在一特定總體內(nèi)隨機(jī)變化的因素。例如：操作人、地點(diǎn)、儀器型號(hào)（watersvs.HP）、試劑供應(yīng)商、柱批號(hào)（不同批號(hào)的硅膠基質(zhì)、同一批號(hào)硅膠基質(zhì)上的不同鍵合反應(yīng)）。關(guān)鍵分析方法因數(shù)(CAMF)指一種分析方法因素的可變性具有使分析方法達(dá)不到性能指標(biāo)的高風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)當(dāng)被監(jiān)控或控制。質(zhì)量特性：關(guān)鍵峰對(duì)分離度保留時(shí)間窗峰面積響應(yīng)API拖尾靈敏度進(jìn)樣精密度殘留量11.清洗溶劑11.1有機(jī)成分11.2pH11.3存放時(shí)間9.添加劑9.1類別9.2濃度7.進(jìn)樣7.1進(jìn)樣體積7.2樣液濃度5.pH3.強(qiáng)溶劑3.1溶劑類別(不同賣主)3.2過(guò)氧化物水平3.3溶劑純度1.緩沖液制備1.1酸類別1.2緩沖劑類別1.3緩沖液存放時(shí)間1.4過(guò)濾器類別12.柱平衡12.1時(shí)間10.流速10.1反壓力8.溫度6.柱6.1不同批號(hào)的硅膠基質(zhì)6.2同批號(hào)硅膠基質(zhì)上的不同鍵合反應(yīng)4.波長(zhǎng)4.1PDA/雙波長(zhǎng)2.梯度2.1滯留體積2.2起始有機(jī)相2.3梯度斜率藥品制劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的

魚骨圖實(shí)例魚骨圖：印字問(wèn)題分析例子測(cè)量物料人員環(huán)境方法設(shè)備油墨儲(chǔ)存濕度不符合要求刀片調(diào)節(jié)不能量化（標(biāo)準(zhǔn)化）印字ＵＶ燈光照強(qiáng)度不能測(cè)量皮帶張緊度測(cè)量不正確油墨可能失敗鋁箔表面不易印字印字模老化印字不清(缺失、重影)操作員沒(méi)有接受適當(dāng)維護(hù)培訓(xùn)對(duì)設(shè)備參數(shù)設(shè)置理解不準(zhǔn)確調(diào)節(jié)墨盒等不夠熟練、準(zhǔn)確(墨輥、刀片)調(diào)節(jié)墨盒刀片方法不正確(刀片壓板調(diào)節(jié))調(diào)節(jié)壓力與下墨量參數(shù)不正確維護(hù)方法不全面墨盒清潔方法不當(dāng)無(wú)備用墨盒規(guī)則(24小時(shí)放置、先訂先用)印字機(jī)械故障(支撐軸、皮帶軸磨損，鋁箔導(dǎo)輪不平行)墨盒故障(刀片壓板松動(dòng)，壓力不均，刀片磨損密封不好，墨軸磨損)UV燈故障(1200-1500小時(shí))提前更換魚骨圖：藥板下料不正問(wèn)題分析例子測(cè)量物料人員環(huán)境方法設(shè)備內(nèi)外包兩房間壓差氣流過(guò)大釋放藥板角度不優(yōu)化(沖切站傳送帶釋放角度)藥板彎曲藥板窄、輕藥板下料不正導(dǎo)致停機(jī)藥板撥打器與藥槽對(duì)正的調(diào)節(jié)技能真空度調(diào)節(jié)方法剔除模具的位置與裝料槽開(kāi)口位置不匹配傳送帶吸藥板位置不正剔藥氣缸、電磁閥老化藥槽料位傳感器高度不準(zhǔn)確藥板在傳送過(guò)程中被輕微碰撞驅(qū)動(dòng)輪、齒形帶及傳送帶位置錯(cuò)位、老化、不穩(wěn)定傳送帶的松緊度、老化度

簡(jiǎn)單的根本原因調(diào)查案例分析以及糾正和預(yù)防措施案例1

偏差:鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線偏差描述2010年03月30日，當(dāng)QC檢驗(yàn)員對(duì)乳膠劑鋁管（批號(hào)A0001）進(jìn)行清潔度檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)每個(gè)樣品的管身上均有黑色劃痕。初步調(diào)查運(yùn)輸、取樣未發(fā)現(xiàn)異常。自2007年開(kāi)始，這種情況是第一次發(fā)生。例子案例1

偏差:鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線通知供應(yīng)商并進(jìn)行根本原因調(diào)查調(diào)查方向Possiblereasonsleadtodeviation？是否為導(dǎo)致偏差的可能因素Rootcause?是否為根本原因Personnel人員不是，所有操作均符合相關(guān)SOP的要求不是，可以排除。Material物料可能是，可能是物料本身的原因（如色牢度、涂層厚度等）導(dǎo)致該偏差的產(chǎn)生。不是，因?yàn)閮H在樣品箱中發(fā)現(xiàn)該缺陷，在實(shí)物箱中和廠家留樣中均未發(fā)現(xiàn)類似問(wèn)題?？梢耘懦?。Machine機(jī)器不涉及不是，可以排除。Method方法可能是，樣品箱的裝填和運(yùn)輸方法可能導(dǎo)致缺陷的產(chǎn)生。是，詳見(jiàn)調(diào)查報(bào)告。Environment環(huán)境不涉及不是，可以排除。Measurement測(cè)量不是，因?yàn)椴僮鞣蟂OP要求。不是，可以排除。案例1

偏差:鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線Conclusion調(diào)查結(jié)論依據(jù)供應(yīng)商的調(diào)查報(bào)告，樣品上的黑色劃痕是由樣品箱中的紙隔檔（僅在樣品箱中使用）造成。這個(gè)原因通過(guò)在實(shí)物箱中進(jìn)行加取樣品后得到證實(shí)。同時(shí)，黑色劃痕的位置也和紙隔檔的高度相符。案例1

偏差:鋁管上發(fā)現(xiàn)黑線對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的評(píng)估：經(jīng)證實(shí)，該缺陷僅在樣