陰莖勃起及勃起功能障礙的研究進展

陰莖勃起及勃起功能障礙

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研究進展暨南大學臨床學院泌尿外科梁蔚波1/29/20241陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展概要勃起功能障礙的基礎研究在近十年來取得了較大的進展，一氧化氮-cGMP(NO-cGMP)通路的發(fā)現(xiàn)使得陰莖平滑肌松弛的機制得到進一步闡明。一氧化氮合酶（NOS）、磷酸二酯酶（PDE5）的研究為勃起功能障礙的臨床治療提供了堅實的基礎，促使了治療勃起功能障礙的有效藥物——Virgra的問世。目前，勃起功能障礙的基因治療尚停留在實驗室階段，但隨著分子生物學的深入研究，轉基因療法可能成為臨床上治療勃起功能障礙的有效方法之一。1/29/20242陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路NO供體：

NO的供體很多，內源性供體為L-精氨酸。L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的催化下轉化成NO。外源性供體包括硝酸甘油、硝普鈉等，給予外源性供體可提高NO的水平，誘發(fā)陰莖勃起。1/29/20243陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路2.NO及其在陰莖勃起過程中的作用：NO是一種脂溶性氣體，使陰莖勃起的關鍵性神經遞質。它半衰期短，在神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中合成，參與多種生理功能的調節(jié)。NO還作為信號轉導過程中的一個關鍵性神經遞質，具有血管擴張、抗血小板聚集和細胞毒性作用。除了其多種生物學作用外，NO還作為一種神經遞質參與下尿道，尤其是陰莖海綿體平滑肌松弛的控制。在陰莖海綿體中，NO是介導海綿體平滑肌松弛功能的主要神經遞質。1/29/20244陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路2.NO及其在陰莖勃起過程中的作用：勃起過程中NO的樞紐作用已在動物和人的離體組織以及動物模型上得到證實；①電刺激乙酰膽堿毒蕈堿（M）受體，可誘發(fā)人海綿體平滑肌快速的松弛反應；②抑制NOS的活性可完全阻斷人海綿體平滑肌對電刺激的反應；③增加NO前體L-精氨酸可逆轉NOS抑制肌對電刺激引起松弛翻印的抑制效應。1/29/20245陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路3.NOS對NO的調控及其在陰莖勃起中的作用：目前已克隆了三種NOS亞型，分別為神經原性一氧化氮合酶（nNOS）、內皮性一氧化氮合酶（e

NOS）、及誘導性一氧化氮合酶（iNOS）。nNOS定位于神經元，e

NOS定位于血管內皮細胞和平滑肌細胞。NOS在陰莖海綿體的神經、內皮和平滑肌上的分布表明，它在介導陰莖動脈血管平滑肌和海綿體竇平滑肌松弛過程中起關鍵性作用。1/29/20246陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路

性刺激時，陰莖海綿體內副交感神經、NANC能神經末梢和血管內皮細胞在NOS的催化下合成并釋放NO。NO活化胞質內可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，后者把5-鳥嘌呤三磷酸（GTP）轉化為cGMP,cGMP作為細胞內第三信使分子，降低平滑肌細胞胞質內鈣離子濃度，從而引起平滑肌松弛。此效應可通過抑制NOS的活性而阻斷，又可被外源性NO供體（L-精氨酸）所逆轉。1/29/20247陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路

NOS活性降低被認為是勃起功能障礙的主要病理機制。糖尿病、衰老、心血管危險因子增高和低雄激素的動物模型中都發(fā)現(xiàn)其缺少NOS。NO合成障礙是糖尿病病人陰莖勃起功能障礙的發(fā)生機理，但是NO合成障礙的機制目前還不清楚。1/29/20248陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路4.磷酸二酯酶（PDE）及其在陰莖勃起中的作用：PDE可以降解cGMP、使cGMP濃度降低，作用降低。抑制PDE活性則可提高cGMP濃度和作用。PDE有11個亞型，分布在不同的組織中。人陰莖海綿體組織中已證實存在PDE2、PDE3、PDE4、PDE5型。研究結果表明：NO-cGMP-PDE5通路在陰莖勃起及其維持中發(fā)揮重要作用。1/29/20249陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路5.cGMP：cGMP是重要的細胞內第二信使。陰莖海綿體中NO可活化鳥苷酸環(huán)化酶而增強cGMP的合成；磷酸二酯酶（PDE）可降解cGMP，從而降低或終止cGMP的作用。在陰莖勃起過程中，cGMP細胞內濃度提高，可是茨堡鈣離子濃度下調，平滑肌松弛，導致陰莖勃起；當cGMP被PDE降解后，細胞鈣離子濃度上調，導致陰莖疲軟。陰莖海綿體中的cGMP主要由cGMP特異性PDE5型所降解。1/29/202410陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展

如果用藥物抑制PDE5型的活性，就可減少cGMP的降解。通過增加陰莖海綿體cGMP的含量而增強陰莖的勃起功能。西地那非（Sildenafil，商品名；Virgra）是一種強力的PDE5型選擇性抑制劑，可增強由EFS誘發(fā)的人的海綿體勃起反應。陰莖勃起動物模型證明了PDE5型抑制劑對NO介導的陰莖勃起功能有促進作用。臨床實踐中也證明了Sildenafil通過對PDE5型的抑制而起到治療勃起功能障礙的作用。1/29/202411陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（二）其他因素1.轉化生長因子（TGF-β1，transformgrowthfactor）及其在陰莖勃起中的作用：勃起功能障礙與血管疾病密切相關。勃起功能障礙與海綿體平滑肌細胞數目減少、結締組織增多有一定關系。在結締組織蛋白合成的調控過程中，細胞因子和生長因子有重要作用。TGF-β1可以誘導細胞外基質的表達，抑制血管平滑肌細胞的生長。1/29/202412陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（二）其他因素1.轉化生長因子（TGF-β1，transformgrowthfactor）及其在陰莖勃起中的作用：陰莖海綿體的組織病理學研究顯示，結締組織的增生和平滑肌細胞的萎縮和凋亡時勃起功能障礙發(fā)生的兩種主要病理變化，都可能與TGF-β1的作用有關。膠原的增加對平滑肌細胞的生長起負向影響，最終導致了平哈肌細胞的萎縮和凋亡。1/29/202413陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（二）其他因素2.睪酮：睪酮在人類政治與性功能方面具有重要作用，許多盆腔神經反射弧的構成成分受睪酮的調控，在這個過程中睪酮起到了重要的維持作用。1/29/202414陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（二）其他因素3.氧及其在陰莖勃起中的作用：陰莖勃起是一個依賴于心理、神經、內分泌和血管等多個因素的綜合性生理過程，其中平滑肌的功能直接與此相關。平滑肌的活動受激素和血管因素影響，而勃起功能與局部的氧分壓密切相關。前列腺素E（PGE）和NO的合成均依賴于氧分壓的大小。1/29/202415陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（二）其他因素3.氧及其在陰莖勃起中的作用：陰莖海綿體是一種特殊的血管床，氧分壓隨陰莖疲軟或勃起的狀態(tài)而變化。在清醒無性生活的狀態(tài)下，陰莖海綿體處于低氧狀態(tài)。正常男性每夜夜間快速動眼睡眠（rapideyemovementsleep）期約有3~5次陰莖自發(fā)勃起，每次維持20~40分鐘，每夜總共1~3.5小時的陰莖勃起使得陰莖海綿體處于氧飽和狀態(tài)。在陰莖血流灌注不全的病人，常常表現(xiàn)為無或不完全的睡眠相關的陰莖自發(fā)勃起。1/29/202416陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（二）其他因素4.前列腺素及其在陰莖勃起中的作用：不同的前列腺素在陰莖勃起中的作用各不相同，前列腺素E1（PGE1）可以使海綿體平滑肌松弛，而PGE2a、血栓素A2可以抑制膠原的合成。低氧狀態(tài)可抑制PGE的產生，而PGE1可通過增加cGMP的水平抑制TGF-β1誘導的膠原合成。因此決定以陰莖海綿體、結締組織和平滑肌平衡狀態(tài)的一個關鍵因素可能是PGE和TGF-β1間的相互作用。1/29/202417陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展一、陰莖勃起相關生物活性因子——

（二）其他因素5.其他遞質在陰莖勃起中的作用：如神經肽Y（NPY）、血管活性腸肽、血管緊張素、內皮素、乙酰膽堿和降鈣素基因相關肽等等。NPY與腎上腺素一樣，存在于交感神經末梢內，是去甲腎上腺素的增強劑，抑制陰莖勃起，在陰莖疲軟期起重要作用。1/29/202418陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展二、陰莖勃起的分子生物學機制（一）陰莖平滑肌收縮的分子生物學機制：陰莖平滑肌收縮的信號來自于神經元和內皮細胞。神經元的末梢釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素與陰莖平滑肌細胞膜上的a1和a2受體結合，啟動不同的級聯(lián)反應：a1受體激活腺苷酸環(huán)化酶使cAMP降解；a2受體增加磷酸肌醇的濃度，其直接作用于細胞膜的鈣離子通道或作用于細胞內質網，提高細胞內鈣離子的濃度，進而導致平滑肌收縮，使陰莖血液灌注量減少，抑制陰莖勃起或維持陰莖疲軟狀態(tài)。1/29/202419陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展二、陰莖勃起的分子生物學機制（二）陰莖平滑肌松弛——陰莖勃起的分子生物學機制：當性刺激時，副交感神經、非腎上腺非膽堿能神經末稍和血管內皮細胞，在NOS的作用下釋放NO，NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP轉化成cGMP，cGMP使細胞之內鈣離子濃度降低，使平滑肌松弛，陰莖血流量增加而誘發(fā)勃起。nNOS定位在支配海綿體肌相關血管平滑肌系統(tǒng)的神經元，表明NO是介導海綿體平滑肌松弛的節(jié)后神經遞質。1/29/202420陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展三、陰莖勃起功能障礙的基因治療（一）基因治療的目的靶基因：最有治療價值的基因是那些在陰莖勃起中發(fā)揮主要作用的基因。勃起功能障礙通常被認為是陰莖神經末梢或內皮細胞NO合成下降所致，或受NO誘導發(fā)生松弛反應的海綿體平滑肌順應性受損的結果。如果能夠通過基因治療使NOS的作用加強，增加體內的NO，即可達到治療目的。1/29/202421陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展三、陰莖勃起功能障礙的基因治療（一）基因治療的目的靶基因：因此：NOS基因可作為勃起功能障礙治療的目的基因；nNOS活性與幾種類型的勃起功能障礙有關，也可作為一個十分有用的目的基因；血管性勃起功能障礙與血管內皮生長因子及TGF等密切相關，因此以他們?yōu)榘谢虻霓D基因治療也取得了效果；PDE5抑制劑可有效治療勃起功能障礙，有關PDE5的轉基因治療的研究尚未見報道。1/29/202422陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展三、陰莖勃起功能障礙的基因治療（二）勃起功能障礙基因治療的實驗研究：勃起功能障礙的動物實驗研究已經開始進行。Champion等為探討eNOS是否能夠提高陰莖的勃起能力，構建了eNOS的腺病毒載體AdCMVeNOS，并直接注射到老年鼠陰莖海綿體中。轉基因后1天，經Western印跡檢測發(fā)現(xiàn)eNOS蛋白表達增加，而且cGMP的濃度提高。對陰莖海綿體神經刺激時，轉基因鼠陰莖海綿體內壓增高，勃起反應敏感度提高。1/29/202423陰莖勃起及勃起功能障礙研究進展三、陰莖勃起功能障礙的基因治療（三）基因治療的問題及展望：勃起功能障礙基因治療的有利因素：陰莖為體表器官，目的基因及其產物很容易轉運到海綿體內。轉基因中可用止血帶壓迫陰莖根部來阻止基因及其產物進入全身血液循環(huán)，直至這些基因及其產物被靶細胞吸收。靜止狀態(tài)時，陰莖內血流很慢，這可進一步增加基因及其產物的吸收。陰莖血管平滑肌的更新很慢，因此，一個新轉染的基因可起效數周至數月。一個勃起功能障礙患者每年接受3~4次基因注射，無須其他治療便可保持其勃起功能。海綿體平滑肌存在縫隙連接，使其成為一個功能性合胞體，因此，即使少數細胞轉染目的基因，也足夠產生有效的生理反應。1/29/202424陰