陰莖勃起及勃起功能障礙的研究進(jìn)展

陰莖勃起及勃起功能障礙

的

研究進(jìn)展暨南大學(xué)臨床學(xué)院泌尿外科梁蔚波1/29/20241陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展概要勃起功能障礙的基礎(chǔ)研究在近十年來取得了較大的進(jìn)展，一氧化氮-cGMP(NO-cGMP)通路的發(fā)現(xiàn)使得陰莖平滑肌松弛的機(jī)制得到進(jìn)一步闡明。一氧化氮合酶（NOS）、磷酸二酯酶（PDE5）的研究為勃起功能障礙的臨床治療提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，促使了治療勃起功能障礙的有效藥物——Virgra的問世。目前，勃起功能障礙的基因治療尚停留在實(shí)驗(yàn)室階段，但隨著分子生物學(xué)的深入研究，轉(zhuǎn)基因療法可能成為臨床上治療勃起功能障礙的有效方法之一。1/29/20242陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路NO供體：

NO的供體很多，內(nèi)源性供體為L-精氨酸。L-精氨酸在一氧化氮合酶（NOS）的催化下轉(zhuǎn)化成NO。外源性供體包括硝酸甘油、硝普鈉等，給予外源性供體可提高NO的水平，誘發(fā)陰莖勃起。1/29/20243陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路2.NO及其在陰莖勃起過程中的作用：NO是一種脂溶性氣體，使陰莖勃起的關(guān)鍵性神經(jīng)遞質(zhì)。它半衰期短，在神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中合成，參與多種生理功能的調(diào)節(jié)。NO還作為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的一個(gè)關(guān)鍵性神經(jīng)遞質(zhì)，具有血管擴(kuò)張、抗血小板聚集和細(xì)胞毒性作用。除了其多種生物學(xué)作用外，NO還作為一種神經(jīng)遞質(zhì)參與下尿道，尤其是陰莖海綿體平滑肌松弛的控制。在陰莖海綿體中，NO是介導(dǎo)海綿體平滑肌松弛功能的主要神經(jīng)遞質(zhì)。1/29/20244陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路2.NO及其在陰莖勃起過程中的作用：勃起過程中NO的樞紐作用已在動(dòng)物和人的離體組織以及動(dòng)物模型上得到證實(shí)；①電刺激乙酰膽堿毒蕈堿（M）受體，可誘發(fā)人海綿體平滑肌快速的松弛反應(yīng)；②抑制NOS的活性可完全阻斷人海綿體平滑肌對(duì)電刺激的反應(yīng)；③增加NO前體L-精氨酸可逆轉(zhuǎn)NOS抑制肌對(duì)電刺激引起松弛翻印的抑制效應(yīng)。1/29/20245陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路3.NOS對(duì)NO的調(diào)控及其在陰莖勃起中的作用：目前已克隆了三種NOS亞型，分別為神經(jīng)原性一氧化氮合酶（nNOS）、內(nèi)皮性一氧化氮合酶（e

NOS）、及誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）。nNOS定位于神經(jīng)元，e

NOS定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞。NOS在陰莖海綿體的神經(jīng)、內(nèi)皮和平滑肌上的分布表明，它在介導(dǎo)陰莖動(dòng)脈血管平滑肌和海綿體竇平滑肌松弛過程中起關(guān)鍵性作用。1/29/20246陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路

性刺激時(shí)，陰莖海綿體內(nèi)副交感神經(jīng)、NANC能神經(jīng)末梢和血管內(nèi)皮細(xì)胞在NOS的催化下合成并釋放NO。NO活化胞質(zhì)內(nèi)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，后者把5-鳥嘌呤三磷酸（GTP）轉(zhuǎn)化為cGMP,cGMP作為細(xì)胞內(nèi)第三信使分子，降低平滑肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度，從而引起平滑肌松弛。此效應(yīng)可通過抑制NOS的活性而阻斷，又可被外源性NO供體（L-精氨酸）所逆轉(zhuǎn)。1/29/20247陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路

NOS活性降低被認(rèn)為是勃起功能障礙的主要病理機(jī)制。糖尿病、衰老、心血管危險(xiǎn)因子增高和低雄激素的動(dòng)物模型中都發(fā)現(xiàn)其缺少NOS。NO合成障礙是糖尿病病人陰莖勃起功能障礙的發(fā)生機(jī)理，但是NO合成障礙的機(jī)制目前還不清楚。1/29/20248陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路4.磷酸二酯酶（PDE）及其在陰莖勃起中的作用：PDE可以降解cGMP、使cGMP濃度降低，作用降低。抑制PDE活性則可提高cGMP濃度和作用。PDE有11個(gè)亞型，分布在不同的組織中。人陰莖海綿體組織中已證實(shí)存在PDE2、PDE3、PDE4、PDE5型。研究結(jié)果表明：NO-cGMP-PDE5通路在陰莖勃起及其維持中發(fā)揮重要作用。1/29/20249陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（一）NO-cGMP通路5.cGMP：cGMP是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使。陰莖海綿體中NO可活化鳥苷酸環(huán)化酶而增強(qiáng)cGMP的合成；磷酸二酯酶（PDE）可降解cGMP，從而降低或終止cGMP的作用。在陰莖勃起過程中，cGMP細(xì)胞內(nèi)濃度提高，可是茨堡鈣離子濃度下調(diào)，平滑肌松弛，導(dǎo)致陰莖勃起；當(dāng)cGMP被PDE降解后，細(xì)胞鈣離子濃度上調(diào)，導(dǎo)致陰莖疲軟。陰莖海綿體中的cGMP主要由cGMP特異性PDE5型所降解。1/29/202410陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展

如果用藥物抑制PDE5型的活性，就可減少cGMP的降解。通過增加陰莖海綿體cGMP的含量而增強(qiáng)陰莖的勃起功能。西地那非（Sildenafil，商品名；Virgra）是一種強(qiáng)力的PDE5型選擇性抑制劑，可增強(qiáng)由EFS誘發(fā)的人的海綿體勃起反應(yīng)。陰莖勃起動(dòng)物模型證明了PDE5型抑制劑對(duì)NO介導(dǎo)的陰莖勃起功能有促進(jìn)作用。臨床實(shí)踐中也證明了Sildenafil通過對(duì)PDE5型的抑制而起到治療勃起功能障礙的作用。1/29/202411陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（二）其他因素1.轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1，transformgrowthfactor）及其在陰莖勃起中的作用：勃起功能障礙與血管疾病密切相關(guān)。勃起功能障礙與海綿體平滑肌細(xì)胞數(shù)目減少、結(jié)締組織增多有一定關(guān)系。在結(jié)締組織蛋白合成的調(diào)控過程中，細(xì)胞因子和生長因子有重要作用。TGF-β1可以誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞的生長。1/29/202412陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（二）其他因素1.轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1，transformgrowthfactor）及其在陰莖勃起中的作用：陰莖海綿體的組織病理學(xué)研究顯示，結(jié)締組織的增生和平滑肌細(xì)胞的萎縮和凋亡時(shí)勃起功能障礙發(fā)生的兩種主要病理變化，都可能與TGF-β1的作用有關(guān)。膠原的增加對(duì)平滑肌細(xì)胞的生長起負(fù)向影響，最終導(dǎo)致了平哈肌細(xì)胞的萎縮和凋亡。1/29/202413陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（二）其他因素2.睪酮：睪酮在人類政治與性功能方面具有重要作用，許多盆腔神經(jīng)反射弧的構(gòu)成成分受睪酮的調(diào)控，在這個(gè)過程中睪酮起到了重要的維持作用。1/29/202414陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（二）其他因素3.氧及其在陰莖勃起中的作用：陰莖勃起是一個(gè)依賴于心理、神經(jīng)、內(nèi)分泌和血管等多個(gè)因素的綜合性生理過程，其中平滑肌的功能直接與此相關(guān)。平滑肌的活動(dòng)受激素和血管因素影響，而勃起功能與局部的氧分壓密切相關(guān)。前列腺素E（PGE）和NO的合成均依賴于氧分壓的大小。1/29/202415陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（二）其他因素3.氧及其在陰莖勃起中的作用：陰莖海綿體是一種特殊的血管床，氧分壓隨陰莖疲軟或勃起的狀態(tài)而變化。在清醒無性生活的狀態(tài)下，陰莖海綿體處于低氧狀態(tài)。正常男性每夜夜間快速動(dòng)眼睡眠（rapideyemovementsleep）期約有3~5次陰莖自發(fā)勃起，每次維持20~40分鐘，每夜總共1~3.5小時(shí)的陰莖勃起使得陰莖海綿體處于氧飽和狀態(tài)。在陰莖血流灌注不全的病人，常常表現(xiàn)為無或不完全的睡眠相關(guān)的陰莖自發(fā)勃起。1/29/202416陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（二）其他因素4.前列腺素及其在陰莖勃起中的作用：不同的前列腺素在陰莖勃起中的作用各不相同，前列腺素E1（PGE1）可以使海綿體平滑肌松弛，而PGE2a、血栓素A2可以抑制膠原的合成。低氧狀態(tài)可抑制PGE的產(chǎn)生，而PGE1可通過增加cGMP的水平抑制TGF-β1誘導(dǎo)的膠原合成。因此決定以陰莖海綿體、結(jié)締組織和平滑肌平衡狀態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵因素可能是PGE和TGF-β1間的相互作用。1/29/202417陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展一、陰莖勃起相關(guān)生物活性因子——

（二）其他因素5.其他遞質(zhì)在陰莖勃起中的作用：如神經(jīng)肽Y（NPY）、血管活性腸肽、血管緊張素、內(nèi)皮素、乙酰膽堿和降鈣素基因相關(guān)肽等等。NPY與腎上腺素一樣，存在于交感神經(jīng)末梢內(nèi)，是去甲腎上腺素的增強(qiáng)劑，抑制陰莖勃起，在陰莖疲軟期起重要作用。1/29/202418陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展二、陰莖勃起的分子生物學(xué)機(jī)制（一）陰莖平滑肌收縮的分子生物學(xué)機(jī)制：陰莖平滑肌收縮的信號(hào)來自于神經(jīng)元和內(nèi)皮細(xì)胞。神經(jīng)元的末梢釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素與陰莖平滑肌細(xì)胞膜上的a1和a2受體結(jié)合，啟動(dòng)不同的級(jí)聯(lián)反應(yīng)：a1受體激活腺苷酸環(huán)化酶使cAMP降解；a2受體增加磷酸肌醇的濃度，其直接作用于細(xì)胞膜的鈣離子通道或作用于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，提高細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，進(jìn)而導(dǎo)致平滑肌收縮，使陰莖血液灌注量減少，抑制陰莖勃起或維持陰莖疲軟狀態(tài)。1/29/202419陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展二、陰莖勃起的分子生物學(xué)機(jī)制（二）陰莖平滑肌松弛——陰莖勃起的分子生物學(xué)機(jī)制：當(dāng)性刺激時(shí)，副交感神經(jīng)、非腎上腺非膽堿能神經(jīng)末稍和血管內(nèi)皮細(xì)胞，在NOS的作用下釋放NO，NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，使GTP轉(zhuǎn)化成cGMP，cGMP使細(xì)胞之內(nèi)鈣離子濃度降低，使平滑肌松弛，陰莖血流量增加而誘發(fā)勃起。nNOS定位在支配海綿體肌相關(guān)血管平滑肌系統(tǒng)的神經(jīng)元，表明NO是介導(dǎo)海綿體平滑肌松弛的節(jié)后神經(jīng)遞質(zhì)。1/29/202420陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展三、陰莖勃起功能障礙的基因治療（一）基因治療的目的靶基因：最有治療價(jià)值的基因是那些在陰莖勃起中發(fā)揮主要作用的基因。勃起功能障礙通常被認(rèn)為是陰莖神經(jīng)末梢或內(nèi)皮細(xì)胞NO合成下降所致，或受NO誘導(dǎo)發(fā)生松弛反應(yīng)的海綿體平滑肌順應(yīng)性受損的結(jié)果。如果能夠通過基因治療使NOS的作用加強(qiáng)，增加體內(nèi)的NO，即可達(dá)到治療目的。1/29/202421陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展三、陰莖勃起功能障礙的基因治療（一）基因治療的目的靶基因：因此：NOS基因可作為勃起功能障礙治療的目的基因；nNOS活性與幾種類型的勃起功能障礙有關(guān)，也可作為一個(gè)十分有用的目的基因；血管性勃起功能障礙與血管內(nèi)皮生長因子及TGF等密切相關(guān)，因此以他們?yōu)榘谢虻霓D(zhuǎn)基因治療也取得了效果；PDE5抑制劑可有效治療勃起功能障礙，有關(guān)PDE5的轉(zhuǎn)基因治療的研究尚未見報(bào)道。1/29/202422陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展三、陰莖勃起功能障礙的基因治療（二）勃起功能障礙基因治療的實(shí)驗(yàn)研究：勃起功能障礙的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)開始進(jìn)行。Champion等為探討eNOS是否能夠提高陰莖的勃起能力，構(gòu)建了eNOS的腺病毒載體AdCMVeNOS，并直接注射到老年鼠陰莖海綿體中。轉(zhuǎn)基因后1天，經(jīng)Western印跡檢測(cè)發(fā)現(xiàn)eNOS蛋白表達(dá)增加，而且cGMP的濃度提高。對(duì)陰莖海綿體神經(jīng)刺激時(shí)，轉(zhuǎn)基因鼠陰莖海綿體內(nèi)壓增高，勃起反應(yīng)敏感度提高。1/29/202423陰莖勃起及勃起功能障礙研究進(jìn)展三、陰莖勃起功能障礙的基因治療（三）基因治療的問題及展望：勃起功能障礙基因治療的有利因素：陰莖為體表器官，目的基因及其產(chǎn)物很容易轉(zhuǎn)運(yùn)到海綿體內(nèi)。轉(zhuǎn)基因中可用止血帶壓迫陰莖根部來阻止基因及其產(chǎn)物進(jìn)入全身血液循環(huán)，直至這些基因及其產(chǎn)物被靶細(xì)胞吸收。靜止?fàn)顟B(tài)時(shí)，陰莖內(nèi)血流很慢，這可進(jìn)一步增加基因及其產(chǎn)物的吸收。陰莖血管平滑肌的更新很慢，因此，一個(gè)新轉(zhuǎn)染的基因可起效數(shù)周至數(shù)月。一個(gè)勃起功能障礙患者每年接受3~4次基因注射，無須其他治療便可保持其勃起功能。海綿體平滑肌存在縫隙連接，使其成為一個(gè)功能性合胞體，因此，即使少數(shù)細(xì)胞轉(zhuǎn)染目的基因，也足夠產(chǎn)生有效的生理反應(yīng)。1/29/202424陰