抗菌藥概論課件

第三十三章抗菌藥物概述【基本要求】1.掌握抗菌藥物的基本概念、作用機(jī)制及合理應(yīng)用原則。2.熟悉細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制。3.了解機(jī)體、藥物和病原體三者之間的關(guān)系?；熕幬锟共≡⑸锼幬锟辜纳x(chóng)藥抗惡性腫瘤藥抗菌藥抗病毒藥抗真菌藥化療藥物的分類病原微生物藥物抗菌作用耐藥性抗病能力

致病作用

不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程機(jī)體化療藥物的藥理：抗菌藥：對(duì)細(xì)菌具有抑制或殺滅作用的藥物，包括抗生素和人工合成的抗菌藥?？股兀耗承┪⑸铮?xì)菌、放線菌和真菌）產(chǎn)生的、具有抑制或殺滅其他微生物作用的物質(zhì)。有天然、人工半合成。第一節(jié)抗菌藥物概念與術(shù)語(yǔ)

抗菌譜：藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥：僅對(duì)一種細(xì)菌或少數(shù)幾種細(xì)菌有抗菌作用的抗菌藥，如異煙肼（isoniazid）僅對(duì)結(jié)核桿菌有作用。廣譜抗菌藥:對(duì)多種病原微生物有效的抗菌藥，如四環(huán)素、氯霉素對(duì)G+、G-,衣原體、支原體都有效。

抗菌活性：藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低藥物濃度。抑菌藥：有抑制微生物生長(zhǎng)、繁殖能力的藥物。如四環(huán)素、紅霉素等。殺菌藥：不僅抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)，并能將其殺滅的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類及氨基甙類等。最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低藥物濃度。

化療指數(shù)(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95臨床價(jià)值↑CI↑藥物治療效果↑對(duì)機(jī)體的毒性↓抗生素后效應(yīng):（postantibioticeffect,PAE)是指細(xì)菌短暫接觸抗生素后，雖然抗生素血清濃度降至最低抑菌濃度以下或已消失后，對(duì)微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時(shí)間。這對(duì)PAE在臨床給藥方案設(shè)計(jì)和合理用藥方面具有重要意義。青霉素半衰期為0.5h,藥效可持續(xù)8-10h微生物的種類一、原核生物

細(xì)菌、放線菌、

衣原體、支原體、立克次體、螺旋體二、真核生物

真菌（霉菌、酵母菌）、原生動(dòng)物、藻類；三、非細(xì)胞生物

病毒、類病毒,朊病毒等；光學(xué)顯微鏡下觀察到的放線菌

放線菌：肺內(nèi)，顱內(nèi)感染放線菌因菌落呈放線狀而的得名。它是一個(gè)原核生物類群，在自然界中分布很廣，主要以孢子繁殖。

電鏡下的衣原體衣原體屬分為沙眼衣原體、鸚鵡熱衣原體肺炎衣原體

沙眼衣原體肺炎泌尿生殖系統(tǒng)感染性病淋巴肉芽腫肺炎支原體附著在內(nèi)皮細(xì)胞表面的立克次氏體和細(xì)胞內(nèi)包含立克次氏體的內(nèi)吞體立克次氏體也是專性細(xì)胞內(nèi)寄生的，主要寄生于節(jié)肢動(dòng)物，有的會(huì)通過(guò)蚤、虱、蜱、螨傳入人體、如斑疹傷寒、戰(zhàn)壕熱。螺旋體：鉤端螺旋體病，梅毒。鉤端螺旋體病（leptospirosis）簡(jiǎn)稱鉤體病。是由致病性鉤端螺旋體引起的自然疫源性急性傳染病。其臨床特點(diǎn)為高熱、全身酸痛、乏力、球結(jié)合膜充血、淋巴結(jié)腫大和明顯的腓腸肌疼痛。重者可并發(fā)肺出血、黃疸、腦膜腦炎和腎功能衰竭等。細(xì)菌G+菌球菌：桿菌：G-菌球菌：桿菌：破傷風(fēng)桿菌、白喉?xiàng)U菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、炭疽桿菌葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌大腸桿菌、痢疾桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、流感桿菌、銅綠假單胞菌腦膜炎球菌、淋球菌白喉棒狀桿菌產(chǎn)氣莢膜桿菌氣性壞疽(Gasgangrene)是一種嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染,以水腫、產(chǎn)氣及全身中毒為特征,常由幾種病原菌混合感染,主要為產(chǎn)氣莢膜桿菌,還有水腫桿菌,敗毒桿菌及溶組織桿菌等。炭疽桿菌大腸桿菌銅綠假單胞菌即通稱的綠膿桿菌，除在自然界廣泛存在外，也存在于正常人腸道、呼吸道及皮膚，是一種常見(jiàn)的條件致病菌。淋病球菌第二節(jié)抗菌藥物的作用機(jī)制細(xì)菌的形態(tài)和結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)：細(xì)胞壁、細(xì)胞膜、細(xì)胞質(zhì)、核質(zhì)1.抑制細(xì)胞壁的合成青霉素、頭孢類、萬(wàn)古霉素2.影響胞漿膜通透性多粘菌素、兩性霉素3．影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成

——影響葉酸代謝

——抑制核酸合成

——抑制蛋白質(zhì)合成抗菌藥物的作用機(jī)制蛋白質(zhì)合成原核細(xì)胞70S核糖體真核細(xì)胞80S核糖體30S亞基50S亞基40S亞基60S亞基細(xì)菌為原核細(xì)胞，其核糖體為70S，由30S和50S亞基組成哺乳動(dòng)物是真核細(xì)胞，其核糖體為80S，由40S與60S亞基構(gòu)成因而它們的生理、生化與功能不同，抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的核糖體有高度的選擇性毒性，而不影響哺乳動(dòng)物的核糖體和蛋白質(zhì)合成。多種抗生素能抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成，但它們的作用點(diǎn)有所不同。①能與細(xì)菌核蛋白體50S亞基結(jié)合，使蛋白質(zhì)合成呈可逆性抑制的有氯霉素、林可霉素和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素等）。②能與核蛋白體30S亞基結(jié)合而抑菌的抗生素如四環(huán)素能阻止氨基酰tRNA向30S亞基的A位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)合成。③能與30S亞基結(jié)合的殺菌藥有氨基甙類抗生素（鏈霉素等）。氨基甙類的作用是多環(huán)節(jié)的。影響蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，因而具有殺菌作用。喹諾酮類：抑制DNA回旋酶及拓樸異構(gòu)酶Ⅳ，阻礙敏感細(xì)菌DNA復(fù)制利福平：抑制DNA依賴的RNA聚合酶阻礙mRNA的合成抑制二氫蝶酸合成酶：磺胺類抑制二氫葉酸還原酶：甲氧芐啶干擾葉酸代謝，阻礙核酸前體物質(zhì)嘌呤、嘧啶的合成而發(fā)揮抗菌作用。細(xì)菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用部位示意圖胞漿膜細(xì)胞漿細(xì)胞壁

抑制細(xì)胞壁合成：青霉素、頭孢類、桿菌肽、萬(wàn)古霉素蛋白質(zhì)DNAmRNA轉(zhuǎn)錄酶多聚核糖體影響蛋白質(zhì)合成氨基苷類（30s）四環(huán)素（30s）氯霉素（50s）紅霉素（50s）影響RNA合成：利福平影響葉酸合成：磺胺類抑制DNA合成：喹諾酮類影響胞漿膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、二性霉素B第三節(jié)細(xì)菌耐藥性及其產(chǎn)生機(jī)制

細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因天然抗生素是細(xì)菌產(chǎn)生的次級(jí)代謝物，用以抵御其它微生物，保護(hù)自身安全的化學(xué)物質(zhì)人類將細(xì)菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會(huì)通過(guò)改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，形成耐藥性。耐藥性（抗藥性）：細(xì)菌與藥物多次接觸后，對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失。分固有耐藥和獲得耐藥交叉耐藥性(crossresistence):指致病微生物對(duì)某一種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥后,對(duì)其他作用機(jī)制相似的抗菌藥物也產(chǎn)生耐藥性。

細(xì)菌耐藥性耐藥的機(jī)制

產(chǎn)生滅活酶

抗菌藥物作用靶位改變

改變細(xì)菌外膜通透性改變代謝途徑滅活酶

細(xì)菌產(chǎn)生的抗菌藥物滅活酶是耐藥性產(chǎn)生的最重要機(jī)制之一，使抗菌藥物在作用于細(xì)菌之前即被酶破壞而失去抗菌作用。這些滅活酶可由質(zhì)粒和染色體基因表達(dá)，包括：

水解酶（β-內(nèi)酰胺酶）

鈍化酶水解酶：

破壞β-內(nèi)酰胺類藥物。把β-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)，目前發(fā)現(xiàn)至少200種以上。根據(jù)BJM分類法分為：頭孢菌素酶、青霉素酶、金屬酶、超廣譜的β-內(nèi)酰胺酶等11小類

鈍化酶

主要破壞氨基苷類抗生素。細(xì)菌在接觸氨基糖苷類抗生素后，產(chǎn)生鈍化酶修飾抗菌素分子中活性基團(tuán)，使后者失去抗菌作用。常見(jiàn)的氨基苷類鈍化酶有乙?；?、腺苷化酶和磷酸化酶。產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素，產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素。

細(xì)菌耐藥性

抗菌藥物作用靶位改變：1、改變了細(xì)胞內(nèi)膜上與抗生素結(jié)合部位的靶蛋白2、細(xì)菌產(chǎn)生一種新的、原來(lái)敏感菌沒(méi)有的靶蛋白3、靶蛋白數(shù)量的增加細(xì)菌耐藥性

改變細(xì)菌外膜通透性：天然耐藥:很多廣譜抗菌藥都對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進(jìn)入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量：細(xì)菌接觸抗生素后，可以通過(guò)改變通道蛋白（porin）的性質(zhì)和數(shù)量來(lái)降低細(xì)菌的膜通透性而產(chǎn)生獲得性耐藥。特異的OprD蛋白通道：在銅綠假單胞菌還存在特異的OprD蛋白通道，該通道允許亞胺培南通過(guò)進(jìn)入菌體，而當(dāng)該蛋白通道丟失時(shí)，同樣產(chǎn)生特異性耐藥。細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)

：第四節(jié)抗菌藥物應(yīng)用的基本原則一、嚴(yán)格按照適應(yīng)癥選藥1、按經(jīng)驗(yàn)選：上半身主要呼吸道多為G+感染。下半身如消化道、泌尿道多為G-感染2、按藥敏實(shí)驗(yàn)選：青霉素對(duì)G＋敏感（鏈球菌、葡球菌）若無(wú)效或過(guò)敏可用紅霉素和頭孢菌素代替。二、病毒性感染和發(fā)熱原因不明者感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，發(fā)病原因不明者（除病情嚴(yán)重并懷疑為細(xì)菌感染外）不宜用抗菌藥，否則可使臨床癥狀不典型和病原菌不易被檢出，以致延誤正確診斷與治療。三、抗菌藥劑量劑量要適當(dāng)，療程應(yīng)足夠。劑量過(guò)小，不但無(wú)治療作用，反易使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性；劑量過(guò)大，不僅造成浪費(fèi)，還會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的毒副作用。療程過(guò)短易使疾病復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)為慢性。四、皮膚粘膜等局部感染應(yīng)盡量避免局部應(yīng)用抗菌藥，因其易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和耐藥菌的產(chǎn)生。五、預(yù)防應(yīng)用及聯(lián)合應(yīng)用

對(duì)此均應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用僅限于少數(shù)情況，如經(jīng)臨床實(shí)踐證明確有效果者；聯(lián)合用藥，也必須謹(jǐn)慎掌握指征、權(quán)衡利弊。聯(lián)合用藥目的1.協(xié)同抗菌、提高療效2.延緩、減少耐藥性的產(chǎn)生3.擴(kuò)大抗菌范圍

聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：

①不明病原體的嚴(yán)重細(xì)菌性感染，為擴(kuò)大抗菌范圍可選聯(lián)合用藥，待細(xì)菌診斷明確后即調(diào)整用藥。

②單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。

③結(jié)核病、慢性骨髓炎需長(zhǎng)期用藥治療。④兩性霉素在治療隱球菌腦炎時(shí)可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。

⑤大劑量青霉素治療細(xì)菌性腦膜炎時(shí)