麻醉藥理學總論課件

1總論（Ⅱ）

第三節(jié)藥物代謝動力學

第四節(jié)計算機輔助輸注.2PurposeandRequirementsTobemaster：消除半衰期、血漿半衰期、靜脈輸注即時半衰期的概念及臨床意義。Tobefamilialwith：藥物的體內過程；血藥濃度-時間關系；房室、首關消除、生物利用度、表觀分布容積、器官清除率、攝取率、消除速率及一級、零級動力學的概念。Tobeknown：藥物的跨膜運轉；血藥濃度-時間函數(shù)方程；效應室藥物濃度；計算機輔助輸注的基本知識。3第三節(jié)藥物代謝動力學

pharmacokinetics

★藥物的跨膜轉運★藥物的體內過程★血藥濃度-時間關系★靜注及靜輸藥動學分析4藥動學2

研究方法：根據(jù)生物樣本藥量與時間的函數(shù)關系，建立數(shù)學模型，并確定有關參數(shù)，導出算式。即使用數(shù)學語言描述藥物體內過程的動態(tài)規(guī)律。研究目的：根據(jù)藥動學的數(shù)學模型，探討并預報生物體內藥量（或血藥濃度）變化規(guī)律；指導臨床設計和優(yōu)化給藥方案。一、藥物的跨膜轉運

藥物的體內過程包括：轉運、轉化（一）生物膜結構（液態(tài)相嵌模型）Fig.5藥動學3（二）藥物的跨膜轉運方式1、被動轉運簡單擴散(simplediffusion)

易化擴散(facilitateddiffusion)

濾過(filtration)2、主動轉運(activetransport)3、膜動轉運(sytosis)（三）影響藥物轉運的因素1、影響簡單擴散的因素(Passivetransport)6藥動學41）脂溶性2）極性（解離）：包括藥物pKa與體液pH

弱酸性藥物：弱堿性藥物：3）其它：膜面積、膜厚度、膜兩側藥物濃度差7藥動學52、影響易化擴散的因素：飽和、競爭抑制3、影響主動轉運的因素：細胞能量代謝、飽和、競爭抑制4、影響濾過的因素：分子量二、藥物的體內過程（一）吸收(absorption)1、概念：藥物從給藥部位進入血循環(huán)的過程。2、影響因素：1）藥物的理化性質：分子量、脂溶性、極性等8藥動學62）劑型：①液體>固體；水溶液>混懸液>油溶液②生物利用度(bioavailability,F)：藥物制劑被機體吸收利用的程度（及速度）。3）給藥途徑：血管內>血管外（吸入>肌注>皮下>口服>黏膜、皮膚）9藥動學7

口服給藥吸收較差的原因：①易受胃腸功能影響；②存在首關消除(firstpasselimination)——口服藥物在吸收過程中受腸壁及肝內藥酶的代謝，使進入體循環(huán)的藥量減少現(xiàn)象。首關消除強的藥物不宜口服。4）吸收環(huán)境：面積、局部血流量、局部pH5）其它：固體藥物的崩解及溶解速度等（二）分布(distribution)1、概念：已吸收藥物隨血液循環(huán)進入各組織器官的過程。10藥動學82、影響因素1）藥物與血漿蛋白的結合

D+PPD（不轉運，不代謝，不排泄，暫失活性）規(guī)律：①不同藥物具有不同的結合率和結合力。②有飽和及競爭現(xiàn)象2）藥物與組織器官的結合：可致藥物的貯積。11藥動學93）特殊屏障：包括血-腦脊液屏障、胎盤屏障、血-眼屏障等。

血-腦脊液屏障：由緊密連接的血管內皮細胞與外周的星形膠質細胞組成。只有脂溶性非解離型藥物易通過。但延髓催吐化學感受區(qū)及下丘腦處此屏障作用弱，易受某些藥物影響。4）體液pH：引起藥物不均勻分布。5）器官血流量：可引起藥物分布不勻及再分布(redistribution)。（三）代謝(metabolism)12藥動學101、概念：藥物在體內發(fā)生化學結構變化的過程。2、參與藥物代謝的酶：1）微粒體酶系：特點：專一性低；活性有限，且可因生理、病理、化學物質而改變；有明顯個體差異及種屬差異。2）非微粒體酶系：專一性高3）腸道菌叢的酶系。3、代謝的方式：Ⅰ相（氧化、還原、水解）

Ⅱ相（結合）13藥動學114、代謝結果：水溶性與藥理活性改變。（四）排泄(excretion)1、概念：藥物經(jīng)排泄或分泌器官離開機體的過程。2、排泄器官：腎、膽道、肺、乳腺、汗腺等3、經(jīng)腎的排泄：腎小球濾過、腎小管分泌影響因素：腎功(肌酐清除率)、尿液pH、聯(lián)合用藥(腎小管分泌競爭)。4、經(jīng)肺排泄：氣體或揮發(fā)性液體（吸入麻醉藥）14藥動學125、經(jīng)膽汁排泄：肝腸循環(huán)

肝對藥物的處理：結合、代謝、排入膽汁三、血藥濃度隨時間的變化（一）藥動學的速率過程體內藥量變化的微分方程：X：藥量；t：時間；k：速率常數(shù)；

n：動力學級數(shù)（n=0或1）體內藥物的速率過程包括：一級動力學過程及零級動力學過程。15藥動學131、一級動力學過程（n=1，恒比變化）經(jīng)積分，整理后得：

(負指數(shù)方程)取對數(shù)得：(線性方程)

★

即體內藥物在單位時間內變化的量與體內原有藥量呈固定比值。16藥動學142、零級動力學（n=0，恒量變化）經(jīng)積分，整理后得：

(線性方程)

即體內藥物在單位時間內變化的量是恒量。3、0級與一級動力學的比較Tab.17藥動學15（二）房室概念及模型1、概念：房室(compartment)：是為簡化復雜的生物系統(tǒng)而假設的機體空間；對藥物轉運速率相似的組織或器官，可視為同一房室。2、房室模型：根據(jù)房室概念建立的藥動學數(shù)學模型。3、常見房室模型：一室模型(singlecompartmentmodel)：藥物進入機體后，能迅速在全身各組織器官分布達平衡。Fig.18藥動學16

二室模型(twocompartmentmodel)：藥物進入機體后，能很快進入機體血流豐富的組織器官(中央室)，然后經(jīng)一定時間后才分布到血流較差的其它組織器官(外周室)。多室模型：超過二室以上的藥動學模型。（三）藥物的消除（elimination）1、概念：指體內藥物經(jīng)代謝和排泄，其量及藥理活性逐漸下降的過程。

★消除=代謝+排泄Fig.Fig.19藥動學172、評價藥物總體消除速度的參數(shù)1）清除率(systemicclearance,Cls)：是機體在單位時間內清除藥物的血漿容積數(shù)。即單位時間內能將多少體積血漿中所含藥物全部清除(ml/h)。

Cls=Cl肝+Cl腎+Cl其它（Cls=Vd×ke）2）消除速率(rateofelimination，ke)：單位時間內機體消除的藥物量（mg/min）。3）半衰期（half-life，t1/2）：20藥動學18（1）消除半衰期(eliminationhalf-life)：機體消除體內一半藥物所需的時間。(只與消除有關，t1/2=0.693/ke)（2）血漿半衰期(plasmahalf-life)：血藥濃度下降一半所需的時間。(與消除及分布均有關)

一室模型：消除半衰期=血漿半衰期；多室模型：消除半衰期≠血漿半衰期（3）靜輸即時半衰期(contextsensitivehalf-life)：靜脈輸注中，任一時間停止輸注，血漿藥物濃度下降50%所需的時間。(與靜輸持續(xù)時間及藥物消除半衰期有關)Fig.21藥動學19

★同一藥物輸注時間不同其靜輸即時半衰期不同。一般是輸注時間越長其靜輸即時半衰期也越長。

★具有不同消除半衰期的藥物在同一輸注時間其靜輸即時半衰期不同。3、評價器官對藥物消除速度的參數(shù)1）器官消除速率：指器官血流恒定時，該器官在單位時間內能消除的藥物量(mg/min)。器官消除速率=Q·(CA-CV)22藥動學20Q：通過該器官的血流速度(ml.min-1)；CA：進入該器官的動脈血藥濃度(mg.ml-1)；CV：離開該器官的靜脈血藥濃度(mg.ml-1)。2）器官攝取率(extractionrate,E)：指器官血流灌注恒定時，該器官對某藥消除(攝取)的效率(E=0～1)。

3）器官清除率(Cl)：指某器官在單位時間內能將多少體積血漿中的藥物全部清除(ml.min-1)。

23藥動學21

★器官清除率、器官攝取率、器官消除速率三者含義不同，但又有密切關系。4、評價肝對藥物消除速度的參數(shù)1）肝攝取率(EH)：示肝對藥物的消除效率，包括代謝、與藥物的結合、將藥物分泌入膽汁。2）肝清除率(ClH)：示肝對藥物的消除能力。

ClH=QH·EH24藥動學223）肝內在清除率（Clint）：示藥物在肝藥酶的參與下的代謝率。與肝藥酶活性正相關?！锔嗡幟富钚詫Ω蝺仍谇宄?、肝攝取率與肝清除率的影響

★肝血流對具有不同肝攝取率的藥物的肝清除率的影響★肝藥酶活性、肝血流量對肝清除率的影響Fig.Fig.Tab.25藥動學23（四）血藥濃度與時間的關系（時-效性）

血藥濃度隨時間的變化規(guī)律取決于給藥途徑及藥物的藥動學特點。其一般規(guī)律已在藥效學中述及。（五）靜脈推注的藥動學分析靜注的特點是給藥量能全部快速進入體內。即給藥完畢時，體內藥量=給藥量。1、一室模型：中央室（X）kX026藥動學241）主要特點：體內藥物能瞬間分布達平衡；僅因消除而使血藥濃度下降。2）體內藥量-時間方程：即：★k為一級消除速率常數(shù)3）血藥濃度-時間方程：Ct=C0e-kt取對數(shù)得：（lge=1/2.3026）27藥動學254）求藥動學參數(shù)：（1）通過：求k（2）通過：求C0（3）通過：t1/2=0.693/k求t1/2（4）通過：求Vd4）在半對數(shù)座標上的圖：Fig.28藥動學262、二室模型：1）主要特點：藥物在體內有兩種分布速率；各房室所含藥量(或藥物濃度)可不等；可因消除及分布使血藥濃度下降。2）體內藥量-時間方程：中央室（Xc）k12周邊室（Xp）k21k10X029藥動學27經(jīng)拉氏轉換得：3）血藥濃度-時間方程：令：；則：4）在半對數(shù)座標上的圖：Fig.305）各項參數(shù)的關系：

+=k10+k12+k21；=k10×k21；C0=A+B；Vc=X0/C0；k21=(B+A)/(A+B)；

;分布相半衰期(t1/2)=0.693/；消除相半衰期(t1/2)=0.693/；總分布容積(Vd)=X0/AUC=(Vck10)/藥動學2831藥動學29（六）靜脈輸注的藥動學分析靜輸?shù)闹饕攸c是藥物以零級動力學(恒速)進入體內。1、一室模型：R0：靜輸速度1）體內藥量-時間方程：2）血藥濃度-時間方程：

★當t→∞時，e-kt→0，則：，即此時血藥濃度為常數(shù)(坪值)。XR0k32藥動學30將代入即得：2、二室模型：1）體內藥量-時間方程：中央室：中央室XcR0k10外周室Xpk21k1233藥動學31周邊室：經(jīng)拉氏轉換得：2）血藥濃度-時間方程：當t→∞時，34藥動學323）靜輸停止后的血藥濃度-時間方程：T：靜脈輸注時間；t1：停輸后時間；t=T+t14）靜輸?shù)腃-T曲線：（七）效應室藥物濃度

效應室：指藥物作用的效應部位(如細胞膜、受體等)。Fig.Fig.35藥動學33

★效應室藥物濃度變化速度總是滯后于血藥濃度。

★效應室的藥物濃度目前尚難直接測定，但可通過藥物的效應間接了解效應室的藥物濃度變化。

★ke0是效應室藥物消除速率常數(shù)。

★t1/2ke0是效應室藥物濃度達到50%血藥物濃度所需的時間。

★

ke0與

t1/2ke0

的關系為：t1/2ke0=0.693/ke0即ke0越小，其t1/2ke0就越大。36藥動學34

★靜注給藥后，效應室藥物濃度達峰的時間受ke0和藥物藥動學影響。對藥動學相同的不同藥物來說，ke0大者，其t1/2ke0較小，效應室藥物濃度達峰所需時間較短，其藥物濃度峰值也較高。

★如果效應室達到相同的濃度，則ke0小，t1/2ke0大的藥物所需的劑量>ke0大，t1/2ke0小的藥物。Fig.37第四節(jié)計算機輔助輸注

computerassistedcontinuousinfusion,CACI一、概述（一）概念計算機輔助輸注(computerassistedcontinuousinfusion,CACI)：是藥代動力學理論與計算機技術相結合而形成的一種給藥方法。（二）CACI的類型1、閉環(huán)式：較理想，但目前技術不成熟。38計算機輔助輸注22、開環(huán)式：無反饋，但目前常用。目標控制輸注(targetcontrolledinfusion,TCI)：也稱靶控輸注，是根據(jù)臨床需要而實施的，以藥物效應為目標的一種開環(huán)式計算機輔助輸注方法。該方法要求醫(yī)生向靶控輸注系統(tǒng)輸入目標藥物濃度(血藥濃度或靶藥物濃度)及病人相關信息(年齡、體重等)，由計算機根據(jù)群體藥動學參數(shù)結合輸入數(shù)據(jù)來制定輸注方案，并控制輸注泵實施輸注方案。

靶控輸注系統(tǒng)的組成：Fig.39計算機輔助輸注3

TCI的良好工作前提條件：1）微機使用的群體藥動學參數(shù)與病人的藥動學參數(shù)匹配良好，以保證預期藥物濃度與實測藥物濃度相似。2）醫(yī)生要了解藥物的藥效學，以確定目標藥物濃度。

TCI目前存在的問題：1）藥動學模型存在固有缺陷：①假想藥物在房室內迅速均勻，而實際上是不可能的；②個體差異可導致預期藥物濃度與實測藥物濃40計算機輔助輸注4

度出現(xiàn)差異；③機體機能狀態(tài)可能改變藥動學參數(shù)，降低模型的預測價值；④不同學者對同一藥物的研究得出的藥動學參數(shù)可有較大差異。2）缺乏反饋系統(tǒng)：不能有效調節(jié)輸注速度，達到預期效果。3）輸注泵對的計算機指令的響應速度不夠：不能在瞬間發(fā)生響應。4）藥效學與藥動學的精度不夠：樣本不能代表整體；個體與整體有差異；藥物相互作用等。41計算機輔助輸注3

TCI的評價指標：預期藥物濃度與實測藥物濃度的差值。二、常用的指數(shù)衰減輸注方法1、BET方案（以三室模型為例）：先靜注負荷量（B），再輸注維持量［I(t)］。B=Cpss·Vc·W

Cpss為預期目標穩(wěn)態(tài)濃度

Vc為中央室表觀分布容積

W為病人體重42計算機輔助輸注42、單純指數(shù)衰減輸注（以二室模型為例）不需先給負荷量，而直接按：

進行輸注。Cpss：預期目標穩(wěn)態(tài)濃度

：消除半衰期此法同樣可較快(5個分布半衰期)達到并維持一定的目標濃度，且尤其適用于不宜快速靜注的藥物?！锼幬锏姆植及胨テ?lt;<消除半衰期43Summary第三節(jié)藥動學

藥物的跨膜轉運；藥物的體內過程；血藥濃度隨時間的變化（速率過程、房室、藥物的消除）；血藥濃度與時間的關系；靜注的藥動學分析；靜輸?shù)乃巹訉W分析；效應室藥物濃度。第四節(jié)計算機輔助輸注概述（概念；CACI的類型）；常用的指數(shù)衰減輸注方法（BET法、單純指數(shù)衰減輸注法）。44Questions1、下列概念的含義是什么：房室、0級動力學、一級動力學、器官攝取率、器官清除率、器官消除速率、肝內在清除率、效應室、CACI、TCI、ke0、t1/2ke02、計算機輔助輸注的優(yōu)點和不足各是什么？3、消除半衰期、血漿半衰期、靜輸即時半衰期各自的含義是什么？有何區(qū)別？45Topreparelessons

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Chapter2

鎮(zhèn)靜催眠藥與安定藥46生物膜結構（液態(tài)相嵌模型）Return47藥物的跨膜轉運方式480級與一級動力學比較特點動力學零級(恒量)一級(恒比)1.體內藥量2.單位時間內體內藥量變化與體內原有藥量的關系3.在半對數(shù)座標中的圖形4.半衰期(t1/2)5.其它>機體最大處置能力（過量用藥時）無關非線性不恒定當體內藥量減少到一定程度時可自行轉為一級動力學<機體最大處置能力（治療量用藥時）正相關線性恒定Return49常見房室模型一室模型：二室模型：三室模型：中央室吸收消除中央室（1室）外周室（2室）吸收消除k10=ke+kmk12k21中央室（1室）外周室1（2室）消除k10=ke+kmk12k21外周室2（3室）k13k31★k12≠

k13吸收50器官清除率（Cl）計算公式：注：E：器官攝取率（0～1）；Q：器官血流速度（ml/min）；CA：流經(jīng)該器官的動脈血藥濃度（mg/ml）；CV：流經(jīng)該器官的靜脈血藥濃