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膠質(zhì)瘤化療耐藥機(jī)制第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院腦外科

王麒1、DNA修復(fù)酶MGMT

DNA修復(fù)酶MGMT在替莫唑胺及其他烷化劑化療耐藥中起到重要作用。在MGMT敲除小鼠與野生型MGMT小鼠相比，其對TMZ化療敏感性更高；在過表達(dá)MGMT之后，細(xì)胞株對替莫唑胺等藥物化療敏感性降低2、錯配修復(fù)-MMR通路

MMR通路在調(diào)節(jié)O6-甲基鳥嘌呤細(xì)胞毒性中起重要作用。MMR通路由hMLH1,hPMS2,hMSH2,hMSH3,和hMSH6蛋白組成，其主要功能是在DNA復(fù)制過程中修復(fù)DNA配對錯誤。主要是由于細(xì)胞對O6-甲基鳥嘌呤與胸腺嘧啶錯配變得更加耐受，在正常細(xì)胞中當(dāng)甲基鳥嘌呤與胸腺嘧啶錯配時，會啟動MMR通路清除錯配的胸腺嘧啶，但是甲基鳥嘌呤仍然保留，若仍是錯配胸腺嘧啶會重復(fù)激發(fā)MMR通路予以清除，這種復(fù)發(fā)對MMR通路的激發(fā)會導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，引起P53誘發(fā)凋亡。許多腫瘤存在MMR通路缺陷，例如直腸癌、乳腺癌等3、BER通路BER被認(rèn)為是修復(fù)烷化劑斷裂DNA片段后的通路，大約90%以上的烷化劑會產(chǎn)生DNA斷裂片段。在BER通路中PARP-1蛋白酶尤為重要，它是由DNA斷裂片段誘導(dǎo)激發(fā)，并在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá)。因此PARP-1蛋白酶抑制劑在增強(qiáng)膠質(zhì)瘤化療耐藥中有明顯效果4、凋亡基因除了上述DNA修復(fù)原理造成膠質(zhì)瘤耐藥之外，還有P53介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的基因也參與膠質(zhì)瘤化療耐藥。例如正常p53功能的缺失、Bcl-2或者Bcl-XL表達(dá)的下調(diào)，EGFR表達(dá)上調(diào)等膠質(zhì)瘤腫瘤標(biāo)本顯示，超過50%的病例標(biāo)本中p53是缺失并伴有bcl-2的上調(diào)5、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MDR-1和MRP-1耐藥蛋白在

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