冠狀動(dòng)脈周?chē)居跋駥W(xué)的研究進(jìn)展

摘要

作為一種內(nèi)分泌器官，心包脂肪組織與冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的發(fā)生、發(fā)展緊密相關(guān)。冠狀動(dòng)脈周?chē)窘M織（PCAT）是一種特殊類(lèi)型的脂肪組織，與相鄰的血管壁相互作用，能以旁分泌方式調(diào)節(jié)心血管生物學(xué)功能，也可對(duì)來(lái)自血管壁的信號(hào)做出反應(yīng)改變其表型。PCAT無(wú)創(chuàng)影像分析有助于識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的心血管病患者，對(duì)CAD的臨床診療有重要意義。本文綜述冠狀動(dòng)脈周?chē)緹o(wú)創(chuàng)影像學(xué)的研究進(jìn)展及其臨床應(yīng)用價(jià)值。冠狀動(dòng)脈疾病（coronaryarterydisease，CAD）是全球居民死亡的主要原因，在預(yù)防和診療方面的研究一直在不斷深入。盡管目前大多數(shù)研究關(guān)注冠狀動(dòng)脈斑塊及其造成的管腔狹窄和功能的意義，但越來(lái)越多的證據(jù)表明冠狀動(dòng)脈周?chē)荆╬ericoronaryadiposetissue，PCAT）對(duì)CAD的發(fā)生、發(fā)展起著不容忽視的作用。PCAT被認(rèn)為是第4類(lèi)脂肪組織，其起源和發(fā)育與其他3種脂肪組織（棕色、白色、米色脂肪）不同，在很大程度上獨(dú)立于內(nèi)臟脂肪而參與CAD的發(fā)病。PCAT是心外膜脂肪組織的一部分，但具有與其不同的形態(tài)和功能特征。PCAT不僅是血管的結(jié)構(gòu)支持組織，也是代謝活躍的內(nèi)分泌器官，被認(rèn)為是維持心血管生理功能穩(wěn)態(tài)和導(dǎo)致心血管疾病的關(guān)鍵因素，對(duì)心血管系統(tǒng)具有重要的生物學(xué)意義。近些年P(guān)CAT在影像學(xué)領(lǐng)域也得到廣泛關(guān)注并取得了較大的進(jìn)展。筆者對(duì)PCAT在CAD中的生物學(xué)作用、PCAT影像學(xué)評(píng)估的技術(shù)發(fā)展及其臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。一、PCAT定義及生物學(xué)作用對(duì)PCAT的定義目前還沒(méi)有定論。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為PCAT是直接圍繞冠狀動(dòng)脈并與血管外膜緊密相鄰的脂肪組織，與心外膜脂肪沒(méi)有明確的解剖學(xué)界限。因此，大多數(shù)文獻(xiàn)將PCAT模糊地定義為圍繞血管的脂肪組織。最近有學(xué)者基于組織學(xué)和基因表達(dá)的一系列研究，將其圍繞冠狀動(dòng)脈管壁的距離定量地定義為與該血管直徑相等的周?chē)窘M織。PCAT有重要的生理功能，其與冠狀動(dòng)脈管壁的信號(hào)傳遞是雙向的。血管周?chē)窘M織能通過(guò)“從外向內(nèi)”的信號(hào)傳遞方式影響管壁的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。PCAT與相鄰動(dòng)脈之間缺乏結(jié)締組織屏障，因此可通過(guò)旁分泌途徑分泌炎性細(xì)胞因子等生物活性介質(zhì)直接作用于血管壁，調(diào)節(jié)健康和疾病狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈的生物學(xué)功能。近年來(lái)研究還顯示其存在“從內(nèi)向外”的信號(hào)傳遞機(jī)制，即PCAT充當(dāng)傳感器接受來(lái)自血管壁的信號(hào)從而改變自身的形態(tài)和分泌特征。血管炎癥是心血管疾病發(fā)病的早期特征，發(fā)炎的血管釋放炎癥信號(hào)直接擴(kuò)散到PCAT誘導(dǎo)局部脂肪分解并抑制脂肪形成，還可導(dǎo)致微血管通透性增高從而促進(jìn)血管周?chē)[。隨著PCAT脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)含量變少，形態(tài)變小，脂肪組織中脂質(zhì)相減少而水相增加，從而在冠狀動(dòng)脈周?chē)纬芍炯?xì)胞大小不同的梯度。這種梯度變化近年來(lái)被證明可通過(guò)影像學(xué)無(wú)創(chuàng)檢測(cè)。二、PCAT影像學(xué)技術(shù)進(jìn)展1.冠狀動(dòng)脈CTA（coronaryCTA，CCTA）：CCTA是診斷CAD敏感且廣泛使用的無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)。CCTA不僅可以評(píng)估冠狀動(dòng)脈的解剖及病變，還可同時(shí)對(duì)PCAT進(jìn)行三維評(píng)估。對(duì)心臟手術(shù)過(guò)程中采集的脂肪組織樣本進(jìn)行基因表達(dá)、組織學(xué)和CT成像的研究，認(rèn)為脂肪組織的CT密度（通常定義為-190~-30HU）反映了脂質(zhì)和水相的平衡，是脂肪細(xì)胞大小和脂質(zhì)含量的標(biāo)志，并提出了一種生物影像標(biāo)記物——血管周?chē)舅p指數(shù)（fat

attenuationindex，F(xiàn)AI）。血管周?chē)鶩AI通過(guò)CCTA評(píng)估周?chē)久芏鹊目臻g變化來(lái)觀察并量化PCAT的組成變化，是所測(cè)量目標(biāo)區(qū)域內(nèi)脂肪組織的平均密度。血管周?chē)鶩AI與脂肪細(xì)胞大小和成脂基因的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，隨著距血管壁距離的增大，F(xiàn)AI負(fù)值越大。與粗略測(cè)量的PCAT密度不同，F(xiàn)AI校正了影響PCAT密度的技術(shù)、生物學(xué)和解剖因素。雖然研究表明技術(shù)參數(shù)（管電壓、管腔密度等）和解剖學(xué)參數(shù)（血管直徑）與血管周?chē)久芏鹊南嚓P(guān)性較弱，但與未調(diào)整的PCAT密度相比，F(xiàn)AI的預(yù)測(cè)值提高了14%。FAI絕對(duì)值的測(cè)量還受到所使用的硬件、CT掃描設(shè)置、重建算法和許多其他技術(shù)參數(shù)的影響，在計(jì)算FAI時(shí)需考慮。最初FAI的測(cè)量局限于右冠狀動(dòng)脈（rightcoronary

artery，RCA）、左前降支和左回旋支近端4cm的周?chē)窘M織。在近端4cm節(jié)段中對(duì)血管周?chē)鶩AI進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量所產(chǎn)生的結(jié)果與心血管CT協(xié)會(huì)（SCCT）指南提出的解剖節(jié)段測(cè)量結(jié)果相當(dāng)，可敏感檢測(cè)整個(gè)冠狀動(dòng)脈樹(shù)的炎癥負(fù)擔(dān)。左前降支和左回旋支的測(cè)量范圍為從動(dòng)脈開(kāi)口處延伸4cm的范圍，為了避免主動(dòng)脈壁的影響，RCA通常對(duì)近端1~5cm區(qū)域的周?chē)具M(jìn)行分析。左主干長(zhǎng)度多變通常不納入分析。通常將RCA周?chē)鷾y(cè)量的FAI當(dāng)作整體冠狀動(dòng)脈炎癥的代表性生物標(biāo)志物，主要有以下考慮：（1）RCA近端測(cè)量的脂肪密度與左前降支和左回旋支近端測(cè)量的血管周?chē)久芏葟?qiáng)烈相關(guān)；（2）與其他冠狀動(dòng)脈相比，RCA分支少，周?chē)窘M織多，因而容易測(cè)量；（3）RCA近端測(cè)量的FAI與冠狀動(dòng)脈炎癥的相關(guān)性已經(jīng)得到分子生物學(xué)層面的驗(yàn)證。然而研究顯示PCAT平均CT密度在正常冠狀動(dòng)脈節(jié)段明顯低于動(dòng)脈粥樣硬化的冠狀動(dòng)脈節(jié)段，這提示上述固定在RCA近端的FAI分析并不一定能真正反映病變周?chē)木植垦装Y狀態(tài)，測(cè)量斑塊周?chē)腇AI似乎是評(píng)估局部炎癥變化更理想的方法，可能會(huì)提供對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化生物學(xué)更深入的見(jiàn)解。斑塊特異性分析時(shí)PCAT的縱向長(zhǎng)度主要由病變范圍所決定，需從鄰近病變部位的一段（通常是近端5mm）開(kāi)始一直延伸到病變部位的下游。但考慮到在冠狀動(dòng)脈樹(shù)的不同節(jié)段之間PCAT量和生物學(xué)特性存在的差異，不同部位病變周?chē)鶩AI測(cè)量的難易程度和可行性也各不相同，因此測(cè)量斑塊周?chē)腇AI也存在較大的難度，人工智能技術(shù)也許可以提供FAI準(zhǔn)確且可重復(fù)的測(cè)量。隨著對(duì)大型隊(duì)列更多數(shù)據(jù)的獲取，血管周?chē)鶩AI計(jì)算方式也將不斷進(jìn)行調(diào)整。2.影像組學(xué)：FAI雖然可以探測(cè)冠狀動(dòng)脈炎癥引起的PCAT組成的變化，但FAI測(cè)量的只是興趣區(qū)內(nèi)的平均密度，并不能完全反映興趣區(qū)內(nèi)的細(xì)微結(jié)構(gòu)特征。炎癥、纖維化和血管生成障礙是脂肪組織功能障礙的3個(gè)主要因素。通過(guò)先進(jìn)的影像組學(xué)分析可以補(bǔ)充FAI的不足，揭示PCAT肉眼無(wú)法識(shí)別的結(jié)構(gòu)變化，從而進(jìn)行更個(gè)性化的評(píng)估，最終為疾病機(jī)制提供新的生物學(xué)見(jiàn)解。影像組學(xué)是指從影像圖像中高通量地提取大量影像信息，實(shí)現(xiàn)分割、特征提取與模型建立，憑借對(duì)海量影像數(shù)據(jù)信息更深層次的挖掘、預(yù)測(cè)和分析輔助醫(yī)師做出診斷和決策。影像組學(xué)分析的主要過(guò)程包括圖像分割（即冠狀動(dòng)脈周?chē)镜亩x和分割）、影像組學(xué)特征的提取和計(jì)算（包括形狀、密度、紋理等統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）。最近有研究者驗(yàn)證了PCAT的影像轉(zhuǎn)錄組學(xué)的可行性，他們?cè)?67例接受CCTA檢查且進(jìn)行心臟手術(shù)患者的切口部位采集脂肪組織活檢標(biāo)本，使用影像轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法將代表炎癥、纖維化和微血管重塑的基因表達(dá)與從CT圖像上提取的影像組學(xué)特征相關(guān)聯(lián)，提出一種新的機(jī)器學(xué)習(xí)衍生的生物影像標(biāo)志物——脂肪影像組學(xué)特征（fatradiomicprofile，F(xiàn)RP）。隨后他們分析了101例接受CCTA檢查且5年內(nèi)有主要不良心臟事件的患者和101名健康對(duì)照者共1391個(gè)影像組學(xué)特征，對(duì)FRP進(jìn)行訓(xùn)練和驗(yàn)證，從而發(fā)現(xiàn)與心血管風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的涉及炎癥、纖維化和微血管重塑的PCAT影像組學(xué)特征。FRP也受到掃描條件等一系列因素的影響，且分析比較耗時(shí)。目前正在開(kāi)發(fā)新的應(yīng)用程序自動(dòng)檢測(cè)冠狀動(dòng)脈和心包，實(shí)現(xiàn)血管周?chē)臻g分割，進(jìn)行特征提取，從而計(jì)算FRP和FAI，且可同時(shí)對(duì)技術(shù)和解剖信息進(jìn)行校正，計(jì)算時(shí)間可縮短至5min。總之，PCAT影像組學(xué)分析是個(gè)有待研究的新領(lǐng)域。三、PCAT影像的臨床應(yīng)用價(jià)值1.PCAT與冠狀動(dòng)脈炎癥：血管炎癥是CAD的特征之一，是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和破裂的重要因素。Canakinumab抗炎血栓形成結(jié)局研究結(jié)果證實(shí)了動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥假說(shuō)。目前尚無(wú)可靠的生物標(biāo)記物識(shí)別冠狀動(dòng)脈炎癥，常用的血循環(huán)中的生物標(biāo)志物，如高敏C反應(yīng)蛋白對(duì)冠狀動(dòng)脈炎癥的特異度較差。PCAT密度是冠狀動(dòng)脈炎癥新的替代指標(biāo)，PCAT成像可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)冠狀動(dòng)脈炎癥程度并及時(shí)指導(dǎo)臨床干預(yù)措施。PET成像是活體炎癥成像的參考標(biāo)準(zhǔn)，可通過(guò)PET評(píng)估炎癥與PCAT密度的相關(guān)性。通過(guò)PET?CT對(duì)穩(wěn)定型CAD患者冠狀動(dòng)脈周?chē)鶳CAT的18F?氟代脫氧葡萄糖（18F?fluorodeoxyglucose，18F?FDG）的攝取情況進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示PCAT的炎癥活性大于皮下、內(nèi)臟和心外膜脂肪；穩(wěn)定型CAD患者的PCAT標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（standardized

uptakevalue，SUV）大于非CAD患者，并且與冠狀動(dòng)脈狹窄獨(dú)立相關(guān)。這提示PCAT較高的促炎活性可能極大地促進(jìn)了CAD的發(fā)生。但是18F?FDG缺乏細(xì)胞特異性，并且由于心肌FDG信號(hào)溢出，冠狀動(dòng)脈成像可靠性也有待進(jìn)一步提高。氟化鈉（sodiumfluoride，NaF）?PET是檢測(cè)和量化早期動(dòng)脈粥樣硬化微鈣化的新方法。18F?NaF的攝取反映了炎性冠狀動(dòng)脈斑塊形成的微鈣化，已被證明可用來(lái)識(shí)別鈣化活躍的高危動(dòng)脈粥樣硬化病變，其在急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acutecoronarysyndrome，ACS）破裂斑塊中的攝取量增加。通過(guò)18F?NaFPET?CT和CCTA研究顯示高危斑塊病灶周?chē)鶩AI與18F?NaF局部攝取量有關(guān)，兩者結(jié)合應(yīng)用可無(wú)創(chuàng)檢測(cè)與高危斑塊相關(guān)的局部冠狀動(dòng)脈炎癥，識(shí)別患有高度活躍疾病的患者，從而改善具有高危斑塊特征患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。然而上述PET研究的樣本量小，需要在大型多中心隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證。2.PCAT與高危斑塊及斑塊進(jìn)展：斑塊周?chē)镜难装Y會(huì)直接影響冠狀動(dòng)脈斑塊的形成和穩(wěn)定性，因而PCAT與CAD高危斑塊及冠狀動(dòng)脈斑塊進(jìn)展的相關(guān)性受到關(guān)注。通過(guò)CCTA測(cè)量的PCAT密度是識(shí)別高危斑塊有前景的指標(biāo)。納入19例ACS患者和16例穩(wěn)定性胸痛患者，發(fā)現(xiàn)與ACS患者的非罪犯病變和對(duì)照組最狹窄病變相比，罪犯病變與病變周?chē)鶩AI增加和中低密度非鈣化斑塊負(fù)擔(dān)相關(guān)。血管周?chē)鶩AI≥-68.2HU發(fā)生罪犯病變的概率更大，這一潛在的臨界值可區(qū)分罪犯與非罪犯病變。因此將高危斑塊特征與斑塊周?chē)鶩AI結(jié)合能更可靠地識(shí)別易損斑塊。最近他們還研究了不同種族穩(wěn)定性胸痛患者的血管周?chē)鶩AI與斑塊特征之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與冠狀動(dòng)脈其他部位的斑塊相比，RCA內(nèi)非鈣化斑塊和正性重塑與RCA周?chē)鶩AI的相關(guān)性更強(qiáng)，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了斑塊特異性分析的必要性以及PCAT作為冠狀動(dòng)脈炎癥替代指標(biāo)的作用。還進(jìn)一步研究了血管周?chē)鶩AI與冠狀動(dòng)脈斑塊進(jìn)展的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)非鈣化斑塊負(fù)擔(dān)的增加與FAI增加有關(guān)，反之，非鈣化斑塊負(fù)擔(dān)的減少與FAI減少有關(guān)。RCA近端周?chē)鶩AI≥-75HU是非鈣化斑塊和總斑塊負(fù)荷增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因而PCAT有助于識(shí)別斑塊進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。3.PCAT與治療療效：以前的研究顯示在心肌梗死5周后，罪犯病變周?chē)腇AI明顯降低，表明血管周?chē)鶩AI具有動(dòng)態(tài)性質(zhì)，會(huì)隨著血管炎癥的改變而改變。這提示血管周?chē)鶩AI可用來(lái)指導(dǎo)臨床治療，監(jiān)測(cè)對(duì)CAD干預(yù)措施（如抗炎治療）的反應(yīng)。對(duì)134例接受了CCTA檢查的銀屑病患者進(jìn)行了前瞻性研究，通過(guò)測(cè)量RCA近端周?chē)鶩AI觀察全身性抗炎治療對(duì)冠狀動(dòng)脈炎癥的影響，他們的研究發(fā)現(xiàn)抗炎療效與FAI顯著降低有關(guān)，而未接受生物療法的患者中PCAT密度無(wú)明顯變化。血管周?chē)鶩AI是否可以指導(dǎo)未來(lái)的臨床試驗(yàn)并評(píng)估現(xiàn)代抗炎藥的靶向治療效果還需要在未來(lái)大型臨床試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。4.PCAT與CAD預(yù)后：測(cè)量冠狀動(dòng)脈周?chē)鶩AI還可預(yù)測(cè)心血管不良事件，其對(duì)CAD的預(yù)后價(jià)值在CCTA心血管危險(xiǎn)預(yù)測(cè)（cardiovascularriskpredictionusingCT，CRISP?CT）研究中得到證實(shí)。該研究探討了冠狀動(dòng)脈近端周?chē)鶩AI對(duì)心血管不良事件的預(yù)測(cè)能力，顯示FAI可預(yù)測(cè)全因死亡和心源性死亡，且超過(guò)當(dāng)前現(xiàn)有的技術(shù)水平。將血管周?chē)鶩AI整合到當(dāng)前CCTA分析中有助于在冠狀動(dòng)脈管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生肉眼改變之前識(shí)別有未來(lái)心臟死亡風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。除了用于心血管風(fēng)險(xiǎn)分層，血管周?chē)鶩AI還可能是提示冠狀動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)變化的新參數(shù)，從而提高其預(yù)后分析的能力。有研究顯示血流受限病變的血管周?chē)鶩AI明顯高于非血流受限病變。然而僅血管周?chē)鶩AI單一參數(shù)只是缺血性冠狀動(dòng)脈狹窄較弱的預(yù)測(cè)指標(biāo)，識(shí)別血流受限病變的特異度較低；但將其與總斑塊體積和管腔狹窄程度聯(lián)合應(yīng)用可提高缺血性冠狀動(dòng)脈狹窄診斷的準(zhǔn)確度，且這種診斷性能與基于CCTA的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractionalflow

reserve，F(xiàn)FR）即CT?FFR相當(dāng)。因此該綜合參數(shù)可能有助于區(qū)分血流受限和非受限病變，從而改善預(yù)后。當(dāng)CT?FFR的測(cè)量在臨床實(shí)踐中無(wú)法獲得技術(shù)支持時(shí)，血管周?chē)鶩AI結(jié)合斑塊體積和管腔狹窄程度可能是CT?FFR的潛在替代參數(shù)。對(duì)于脂肪影像組學(xué)特征，SCOT?HEART試驗(yàn)驗(yàn)證了F