醫(yī)藥行業(yè)美股biotech投資展望：創(chuàng)新和商業(yè)化兩條主線凸顯

海外研究期貨事務監(jiān)察委員會的注冊持牌人，不可在香港從事監(jiān)管活tit 投資要點biotech公司具性價比的估值；3）M&A內(nèi)部的技術(shù)創(chuàng)新和商業(yè)兌現(xiàn)不斷。但另一方面我們建議關(guān)注：1）定價壓力：通脹削減法案的推進對于制藥公司收入端和利潤端的影響。2）融資壓力：部分bi的在手現(xiàn)金較短缺，若財務狀況惡化有可能態(tài)勢。除此之外，很多新技術(shù)領(lǐng)域和新疾病賽道也正處于體包括兩類創(chuàng)新藥：1）憑借突出的臨床數(shù)據(jù)有望改寫現(xiàn)有有興趣。另一方面，從這些潛在重磅產(chǎn)品本身來看（THR-beta）有望成為首個獲批上市的NASH創(chuàng)新藥。NASH市場潛力巨大，且Akero的EFX在NASHF2/3和F4上的數(shù)據(jù)肥厚型心肌病的3期數(shù)據(jù)近期讀出，相較于Camzyos顯示更優(yōu)的潛力。Camzyos是請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告1、2024年行業(yè)總體觀點：看好強勁的行業(yè)基本面 1.1、利率：有望進入降息周期 1.2、估值：biotech公司估值具性價比 -5-1.3、M&A：大藥企溢價收購biotech公司 1.4、板塊內(nèi)部：創(chuàng)新和商業(yè)化兌現(xiàn) 1.5、定價壓力：通脹削減法案推進 1.6、融資壓力：在手現(xiàn)金短缺情況 2、新技術(shù)領(lǐng)域 2.1、ADC（抗體偶聯(lián)藥物關(guān)注IO+ADC以及明星ADC之后的第二波創(chuàng)新浪潮 2.2、RLT（放射性配體療法大藥企積極布局，研發(fā)及生產(chǎn)均漸入佳境-14-2.3、細胞治療（腫瘤同種異體CAR-T、實體瘤、前線治療三大研發(fā)趨勢.-2.4、細胞治療（自免疾病一次用藥，長期緩解的可能性 2.5、雙抗：多重研發(fā)方向凸顯雙抗價值 2.6、小核酸藥物：從罕見病擴展至常見疾病 -22-3、新疾病賽道 -26-3.1、減重：從數(shù)量到質(zhì)量，關(guān)注共患病及下一代減肥藥研發(fā)方向 -26-3.2、阿爾茲海默癥：關(guān)注首款創(chuàng)新藥的商業(yè)化進展 -29-3.3、NASH：首款創(chuàng)新藥有望近期獲批上市 -31-3.4、IgA腎?。涸谘携煼ò倩R放 -33-3.5、神經(jīng)科學：大藥企布局興趣濃厚，精分和抑郁是兩大核心賽道 -35-3.6、心血管：解決依從性低、無藥可醫(yī)的尷尬局面，重磅大藥源源不斷.-39-4、商業(yè)化兌現(xiàn)：關(guān)注多款重磅產(chǎn)品上市 -42-5、公司推薦 -44-5.1、重磅產(chǎn)品/新適應癥上市型：Madrigal -44-5.2、重磅產(chǎn)品/新適應癥上市型：Legend -46-5.3、事件驅(qū)動型：Akero -47-5.4、事件驅(qū)動型：Amgen -49-5.5、困境反轉(zhuǎn)型：Biogen 5.6、M&A標的型：Terns 5.7、M&A標的型：Cytokinetics 6、重大催化事件 7、風險提示 -53-億美金）......................................................................................................................-5-圖2、預計2023-2029年專利到期的大藥企主要創(chuàng)新藥產(chǎn)品及對應的2022年銷售額..................................................................................................................................-7-圖3、截至2023年6月30日大藥企可以用來M&A的現(xiàn)金水平（十億美金）-7-圖4、2018-2023年創(chuàng)新藥M&A交易金額（百萬美金） 圖5、藥價談判的時間線 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明圖6、PartD藥品成本“重新分攤”（PartDredesign） 圖7、1986~2023年全球生物制藥IPO數(shù)目 圖8、2000~2023年全球生物制藥二級市場再融資金額（十億美金） 圖9、2011~2023年ADC產(chǎn)品全球銷售情況 圖10、Keytruda聯(lián)合Nectin-4ADC治療一線尿路上皮癌的OS數(shù)據(jù) 圖11、放射性配體療法有望成為下一代腫瘤療法 圖12、核藥生產(chǎn)和供應鏈示意圖 圖13、同種異體CAR-T對比自體CAR-T療法的患者治療流程 圖14、Crisper第一代和第二代同種異體CAR-T療效對比 圖15、CD3/CD20雙抗與CAR-T療法的有效性及安全性對比 圖16、2017-2023年前9個月全球小核酸藥物銷售額合計 圖17、小核酸藥物適應癥拓展的機會 圖18、2022年Q1至2023年Q4GLP-1類產(chǎn)品的銷售額（百萬美金） 圖19、司美格魯肽治療阿爾茲海默癥的3期試驗設(shè)計 圖20、約20%~30%的患者在使用替爾泊肽72周后減重少于10% 圖21、阿爾茲海默癥出現(xiàn)癥狀多久后就診 圖22、阿爾茲海默癥藥物治療效果評價 圖23、阿爾茲海默癥發(fā)病進展與Aβ和Tau蛋白的關(guān)系 圖24、在研NASH藥物的機制示意圖 圖25、IgA腎病的四重打擊學說 圖26、現(xiàn)有抗精神分裂藥物的局限性 圖27、KarXT治療精分的療效情況（包括陽性和陰性癥狀） 圖28、KarXT治療精分的安全性情況 圖29、現(xiàn)有重度抑郁藥物治療模式 圖30、Auvelity治療重度抑郁的療效情況 圖31、Auvelity治療重度抑郁的安全性情況 圖32、降血脂藥的依從性情況及與心血管風險降低的關(guān)系 圖33、Leqvio的療效和給藥方式 圖35、未來NASH治療范式中Resmetirom的潛在定位 圖36、Resmetirom治療NASHF2/3的有效性數(shù)據(jù) 圖37、Resmetirom治療NASHF2/3的安全性數(shù)據(jù) 圖38、CAR-T產(chǎn)品獲批上市后的季度銷售額爬坡情況對比 圖39、Carvykti治療2-4LMM的PFS數(shù)據(jù) 圖40、Akero的Efruxifermin治療NASHF2/3的療效數(shù)據(jù)對比（纖維化降期且NASH不惡化） 圖41、Akero的Efruxifermin治療NASHF4（肝硬化）的療效數(shù)據(jù)對比（纖維化降期且NASH不惡化） 圖42、2013-2023年Biogen的營收情況 圖43、TERN-601的1期減重試驗設(shè)計 圖44、Cytokinetics的在研管線 表1、2015-2021年大藥企的創(chuàng)新藥產(chǎn)品來源情況 表2、首批參與藥價談判的10個藥品 表3、FDA批準上市的ADC產(chǎn)品 表4、2024年值得關(guān)注的ADC產(chǎn)品管線 表5、值得關(guān)注的技術(shù)平臺型ADC公司 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明表6、目前FDA批準上市的放射性配體療法 表7、大藥企在放射性配體療法賽道的產(chǎn)品權(quán)益合作 表8、大藥企在放射性配體療法賽道的收購 表9、α核素和β核素的對比 表10、2024年值得關(guān)注的放射性配體產(chǎn)品管線 表11、2024年值得關(guān)注的細胞治療（腫瘤）管線 表12、2024年值得關(guān)注的細胞治療（自免疾?。┕芫€ 表13、FDA批準上市的雙抗產(chǎn)品 表14、CD3雙抗拓展實體瘤 表15、CD28雙抗和CD137雙抗研發(fā)布局情況 表16、PD-(L)1雙抗研發(fā)布局情況 表17、PD-1/VEGF雙抗（AK112）與Keytruda的療效對比 表18、FDA批準上市的小核酸藥物 表19、2024年值得關(guān)注的小核酸藥物管線里程碑 表20、2024年減肥賽道值得關(guān)注的在研管線（包含新機制） 表21、值得關(guān)注的阿爾茲海默癥管線 表22、2024年-2025年NASH賽道值得關(guān)注的催化劑事件 表23、2024年IgA腎病值得關(guān)注的催化劑事件 表24、2024年神經(jīng)科學賽道值得關(guān)注的催化劑 表25、值得關(guān)注的心血管管線 表26、2024年需要關(guān)注的新上市產(chǎn)品 表27、Carvykti前線適應癥拓展進度 表28、Akero未來12個月催化劑 表29、Amgen未來12個月催化劑 表30、Amgen估值對比（美股大藥企和大型biotech） 表31、Biogen新上市的重磅產(chǎn)品情況 表32、小分子GLP-1相關(guān)biotech公司對比 表33、Aficamten對比Camzyos治療oHCM的試驗數(shù)據(jù) 表34、2024年值得關(guān)注的Top15催化劑事件 請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告報告正文2024年，我們有4大方面的理由看好美股創(chuàng)新藥板塊1）宏觀環(huán)境轉(zhuǎn)好2）具性價比的biotech公司估值3）大藥企不斷收購biotech公司4）板塊內(nèi)部的技術(shù)創(chuàng)新和商業(yè)兌現(xiàn)不斷。2023年12月的美聯(lián)儲會議預計2024年將降息3次，預計降息75個基點。受此影響，XBI次日大漲約5%。在過去2年高利率的宏觀環(huán)境下，Biotech企業(yè)的估值受到壓制，融資受阻，裁員和壓縮管線情況屢見不鮮。而2024年這一局面有望迎來改善。按照企業(yè)價值口徑，截至2024年2月2日，全球biotech公司的估值相較于2021年2月8日的高點下跌約59%。Biotech企業(yè)的估值在當下具性價比。圖1、2021年2月8日~2024年2月2日全球上市的Biotech公司企業(yè)價值合計（十億美金）請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告從歷史數(shù)據(jù)來看，大藥企的創(chuàng)新藥產(chǎn)品大多數(shù)是來源于BD。根據(jù)Nature文獻的統(tǒng)計口徑，2015-2021年期間大藥企共有138個創(chuàng)新藥產(chǎn)品獲批上市，其中65%是來源于BD。表1、2015-2021年大藥企的創(chuàng)新藥產(chǎn)品來源情況Cotellic、Xofluza、艾伯維RinvoqVizimpro、Lorbrena、Nexviazyme、安斯泰來勃林格殷格翰資料來源：，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告目前有3大因素促進大藥企進行收并購，包括巨大的專利懸崖壓力、充沛的現(xiàn)金流、以及具性價比的biotech估值。經(jīng)統(tǒng)計，大藥企的創(chuàng)新藥收入中平均約有3成將在2030年前面臨專利懸崖，即仿制藥的沖擊。所以大藥企急需通過M&A來填補這一巨大窟窿。圖2、預計2023-2029年專利到期的大藥企主要創(chuàng)新藥產(chǎn)品及對應的2022年銷售額資料來源：各公司財報，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究根據(jù)Stifel的統(tǒng)計，截至2023年6月30日，大藥企可以用來進行M&A的“火力”高達6650億美金，而這一數(shù)字在2020年10月是4110億美金（假設(shè)達到舒適的債務水平，即凈債務/EDITDA=3x）。圖3、截至2023年6月30日大藥企可以用來M&A的現(xiàn)金水平（十億美金）實際上，2023年是大藥企做M&A的一個大年。若刨除2019年的兩起超過500億美金的收購案（艾伯維/艾爾建630億美金、BMS/新基740億美金2023年是近6年M&A交易規(guī)模最大的一年，總金額超過1400億美金。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明圖4、2018-2023年創(chuàng)新藥M&A交易金額（百萬美金）關(guān)于創(chuàng)新和商業(yè)化兌現(xiàn)最好的例子莫過于GLP-1。憑借出色的減重數(shù)據(jù)和肥胖以外的適應癥拓展，GLP-1類藥物的商業(yè)化銷售非常成功。市場共識角度，GLP-1類藥物的全球市場空間超過千億美金。2024年，除了GLP-1之外，ADC、放射性配體療法、阿爾茲海默癥、NASH等技術(shù)賽道和疾病賽道的創(chuàng)新變革和商業(yè)化兌現(xiàn)同樣非常值得期待。該部分即是本報告的重點內(nèi)容。2023年8月29日，首批參與藥價談判的創(chuàng)新藥名單發(fā)布，包括Eliquis等10個藥品。談判價格（MFP）預計在2024年9月1日前發(fā)布。談判價格的結(jié)果能夠幫助定量測算潛在的收入端影響。除了藥價談判之外，PartD藥品“成本重新分攤”（PartDredesign）也非常值得關(guān)注。2025年開始，藥廠需要在“巨災階段”（catastrophiccoverage）承擔20%的成本，這一塊可能會給藥企的利潤端帶來壓力。表2、首批參與藥價談判的10個藥品海外行業(yè)深度研究報告Januvia西格列汀Farxiga達格列凈糖尿病、心衰等EntrestoImbruvica伊布替尼NovoLog/Fiasp門冬胰島素圖5、藥價談判的時間線PartDredesign即Medicare保險D部分處方藥的成本分攤機制重新設(shè)計。其中最值得關(guān)注的是，從2025年開始，藥廠需要在巨災階段承擔20%，而此前為0。圖6、PartD藥品成本“重新分攤”（PartDredesign）請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告根據(jù)livewiremarkets統(tǒng)計，截至2023年3月底，納斯達克的488個biotech公司中，12%的公司在手現(xiàn)金不足以支撐公司運營1年，23%在1-2年。2024年，這些公司若是在研發(fā)上沒有取得比較好的進展，其財務狀況惡化，有可能成為板塊的結(jié)構(gòu)性風險。圖7、1986~2023年全球生物制藥IPO數(shù)目（個）圖8、2000~2023年全球生物制藥二級市場再融資金額（十億美金）請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告）：ADC無疑是2023最閃亮的技術(shù)領(lǐng)域之一。截至目前FDA已經(jīng)批準13款ADC產(chǎn)品上市。從銷售額角度來看，過去幾年增速迅猛，2023年全球ADC銷售總額預計接近甚至突破百億美金大關(guān)。表3、FDA批準上市的ADC產(chǎn)品moxetumomabpasudotox尿路上皮癌Belantamabmafodotin-blmfmirvetuximabsoravt請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告圖9、2011~2023年ADC產(chǎn)品全球銷售情況毫無疑問IO+ADC是ADC領(lǐng)域最大的迭代創(chuàng)新方向之一，即從PD-1+化療迭代至PD-1+ADC。例如近期Keytruda聯(lián)合Nectin-4ADC一線治療尿路上皮癌實現(xiàn)了OS近乎翻倍的驚艷療效（31.5個月vs16.1個月，HR=0.47凸顯了IO+ADC的巨大潛力。圖10、Keytruda聯(lián)合Nectin-4ADC治療一線尿路上皮癌的OS數(shù)據(jù)資料來源：公司官網(wǎng)，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理另一方面，2024年我們建議具體關(guān)注1）明星ADC的銷售放量和前線適應癥的拓展情況，例如Enhertu、Trodelvy等。（2）HER2和Trop-2領(lǐng)域的后來者的研發(fā)推進情況，包括BioNTech、Ambrx、阿斯利康、默沙東。（3）Firstinclass靶點物（BT8009）和雙抗ADC（BL-B01D1）的研發(fā)進展。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告表4、2024年值得關(guān)注的ADC產(chǎn)品管線第一三共/阿斯跨試驗對比Enhertu數(shù)據(jù)2024年：1期試驗數(shù)據(jù)更新（ACE-Breas第一三共/阿斯2024年：2LNSCLC適應癥獲批（TL科倫博泰/默沙東第一三共/默沙東目前，圍繞linker、payload及偶聯(lián)方式的技術(shù)創(chuàng)新也是不斷涌現(xiàn)。我們建議關(guān)注全球領(lǐng)先的ADC技術(shù)平臺型公司，例如Synaffix、LegoChem、Mersana、Byondis和Zymeworks等。其中一些公司的技術(shù)平臺或產(chǎn)品管線已經(jīng)和一眾大藥企和Biotech公司達成廣泛的合作。表5、值得關(guān)注的技術(shù)平臺型ADC公司公司名核心產(chǎn)品主要合作伙伴（ADC相否Mersana、美雅珂、信達是是強生、德國默克、GSK等否ByonZine（基于duocarmazine的ByonNative（還原二硫鍵偶聯(lián)技ByonShieLD（半胱氨酸殘基定點ByondFoLD（雙linker-payload抗MacroGenics等是請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告2.2、RLT（放射性配體療法）：大藥企積極布局，研發(fā)及生產(chǎn)均漸入放射性配體療法得益于其在作用機制上的獨特優(yōu)勢，有望成為下一代腫瘤療法。例如與ADC相比，盡管具備類似的設(shè)計理念，但放射性配體療法具備多方位的潛在優(yōu)勢（或解決ADC的部分局限性1）核素比毒素的藥效更強；2）不需要內(nèi)吞即可殺傷細胞；3）避免ADC存在的耐藥問題；4）通過核成像可以更精確地篩選病人；5）可以使用更穩(wěn)定的linker，避免payload的提前釋放。圖11、放射性配體療法有望成為下一代腫瘤療法從重磅產(chǎn)品銷售放量、大藥企引進RLT管線權(quán)益、大藥企收購RLT公司等角度來看，2023年可謂是RLT賽道爆發(fā)的元年。諾華的Pluvicto（PSMA）在產(chǎn)能受限的情況下，2023年（即商業(yè)化的第二年）的銷售額高達9.8億美金。除了諾華、拜耳（較早布局RLT賽道羅氏、強生、禮來、BMS等大藥企紛紛在過去一段時間通過BD積極布局RLT賽道。尤其在2023年最后一個季度，禮來/Point、BMS/RayzeBio兩項重磅M&A交易接踵而至，賽道熱度高漲。表6、目前FDA批準上市的放射性配體療法公司核素額額Lu-177(β)Lu-177(β)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分NARa-233(α)usNAI-131(β)0.12億美金（2020請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告表7、大藥企在放射性配體療法賽道的產(chǎn)品權(quán)益合作NANanobiotixNBTXR3NANANANA表8、大藥企在放射性配體療法賽道的收購核心產(chǎn)品AdvancedAcceleratorApplicat除了前述的大藥企積極布局RLT療法，目前該賽道有兩大方面的發(fā)展趨勢值得關(guān)注1）圍繞核素（alphavsbeta）、靶點、適應癥等方面的創(chuàng)新2）供應鏈和生產(chǎn)方面的限制得到改善，包括同位素生產(chǎn)及核藥生產(chǎn)、物流及管理等。α核素RLT被認為是β核素RLT之后的重要研發(fā)方向，因為（1）效力更高：α核素能量高達β核素的400倍2）腫瘤耐藥風險低：α核素通過DNA雙鏈斷裂殺傷腫瘤細胞，而β核素通過DNA單鏈斷裂殺傷細胞，某些腫瘤可修復該機制，從而對β核素產(chǎn)生耐藥性3）安全性優(yōu)勢：α核素的組織穿透距離有限，能量更集中，可以減少脫靶效應。表9、α核素和β核素的對比請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告圖12、核藥生產(chǎn)和供應鏈示意圖表10、2024年值得關(guān)注的放射性配體產(chǎn)品管線公司核心管線核素研發(fā)階段適應癥（預計）里程碑關(guān)注點Lu-177(β)加拿大Ac-225(α)Ac-225(α)Ac-225(α)Lu-177(β)瘤據(jù)Lu-177(β)Lu-177(β)胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分I-131(β)I-131(β)MM和淋巴瘤等適請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告）：2024年，多款同種異體CAR-T在研管線有望讀出數(shù)據(jù)。目前，自體CAR-T療法治療流程復雜，從病人識別到最終輸注時長需4個星期以上。而同種異體CAR-T則是現(xiàn)貨供應，能極大地解決可及性問題，是目前重要的研發(fā)方向之一。此外，擴展至實體瘤適應癥、進軍前線治療也是細胞治療的兩個重要研發(fā)方向。圖13、同種異體CAR-T對比自體CAR-T療法的患者治療流程資料來源：Allogene公司官網(wǎng)，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理受限于免疫排斥等問題，同種異體CAR-T面臨療效有限的局面。例如Crisper的第一代同種異體CAR-TCTX110治療r/rLBCL的持久CR比例明顯低于CAR-T療法和雙抗。但經(jīng)過技術(shù)改進，即第二代產(chǎn)品CTX112在Regnase-1和TGFBR2兩個新的基因位點進行編輯，細胞擴增能力和持久性有望顯著提升。圖14、Crisper第一代和第二代同種異體CAR-T療效對比請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告表11、2024年值得關(guān)注的細胞治療（腫瘤）管線研發(fā)趨勢類型公司核心管線靶點/機制研發(fā)階段適應癥（預計）里程碑同種異體CAR-TPoseidaP-MUC1C-ALLO1MUC1C乳腺癌、卵巢癌及胰腺癌等2024年H1，數(shù)據(jù)更新Poseida/羅氏P-BCMA-ALLO1BCMA多發(fā)性骨髓瘤2024年，數(shù)據(jù)更新Poseida/羅氏P-CD19CD20-ALLO1CD19/CD20B細胞淋巴瘤2024年，數(shù)據(jù)更新Allogenecema-celCD19注冊性試驗（準備1LMRD+LBCL2024年中，啟動注冊性試驗r/rCLL2024年底，數(shù)據(jù)讀出CrisperCTX131CD70RCC2024年，數(shù)據(jù)讀出CrisperCTX112CD19B細胞淋巴瘤2024年，數(shù)據(jù)更新CaribouCB-010CD192LLBCL2024年Q2，數(shù)據(jù)讀出2024年底，啟動注冊性試驗CaribouCB-011BCMA多發(fā)性骨髓瘤2024年底，數(shù)據(jù)讀出實體瘤MiNKagenT-797iNKT細胞2期2024年，數(shù)據(jù)讀出CarismaCT-0508HER2HER2+實體瘤2024年H1，聯(lián)合PD-1的數(shù)據(jù)讀出ImmaticsIMA203PRAME實體瘤2024年Q1，更新試驗計劃LyellLYL797ROR1ROR1+TNBC，NSCLC2024年H1，數(shù)據(jù)讀出前線治療BMS/2seventyAbecmaBCMAsBLA3-5L多發(fā)性骨髓瘤2024年，獲批上市Legend/JNJCarvyktiBCMAsBLA2-4L多發(fā)性骨髓瘤2024年4月5日，PDUFA）：在血液腫瘤中，靶向CD19的CAR-T細胞治療可以帶來深度的B細胞清除，這種能力意味著CAR-T細胞治療可能對于B細胞介導的自免相關(guān)疾病也有效果。若是被證明治療自免疾病是有效且安全的，CAR-T細胞療法將有望改變自免病人需要長期用藥的局面，取而代之的有可能是：一次性用藥，長期疾病緩解（比如5目前全球范圍內(nèi)，包括BMS和諾華兩大藥企在內(nèi)，很多企業(yè)正在積極探索細胞療法治療自身免疫疾病。2024年，我們有望見證多項早期概念驗證的數(shù)據(jù)讀出，非常值得期待。表12、2024年值得關(guān)注的細胞治療（自免疾病）管線核心管線研發(fā)階段請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告NkartaNKX019細胞療法拓展至自免疾病的研發(fā)過程中，有幾個方面的問題或挑戰(zhàn)值得關(guān)注：（1）療效的持久性；（2）安全性：相較于腫瘤，治療自免疾病對于安全性的要求更高，例如2級以上的CRS在自免疾病中可能是無法接受的；（3）化療清淋：是否有必要？副作用對于不是特別嚴重的自免疾病可能是無法接（4）注冊性臨床試驗中對照組的選擇：對照組若同樣采取化療清淋可能是不符合倫理要求的。目前FDA共批準10款雙抗產(chǎn)品上市，其中7款是針對血液腫瘤的CD3雙抗。未來有3大研發(fā)方向值得密切關(guān)注1）CD3雙抗（BiTE）拓展治療實體瘤。其中最快的是安進的CD3/DLL3雙抗Tarlatamab，有望在今年獲批上市，成為首個獲和CD28。再生元在CD28雙抗上的廣泛布局值得密切關(guān)注。（3）基于PD-(L)1的雙抗，尤其是其在挑戰(zhàn)PD-1單抗現(xiàn)有標準治療地位上的研發(fā)進展。表13、FDA批準上市的雙抗產(chǎn)品EGFR20號外顯子插入請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告CD3雙抗是目前研發(fā)上最成功的雙抗類型之一。尤其CD3/CD20雙抗在初步療效上展現(xiàn)了媲美CAR-T療法的潛力，而且在安全性上明顯優(yōu)于CAR-T療法，例如細胞因子風暴（CRS）、神經(jīng)毒性（ICANS）等。圖15、CD3/CD20雙抗與CAR-T療法的有效性及安全性對比表14、CD3雙抗拓展實體瘤研發(fā)階段NDA表15、CD28雙抗和CD137雙抗研發(fā)布局情況2023年12月，數(shù)據(jù)讀出（首請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告NTech24表16、PD-(L)1雙抗研發(fā)布局情況研發(fā)階段（預計）里程碑NSCLCNSCLC等NSCLC表17、PD-1/VEGF雙抗（AK112）與Keytruda的療效對比9請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告的適應癥為常見疾病，其他產(chǎn)品的適應癥均為罕見病。小核酸藥物相比現(xiàn)有的小分子和抗體藥物具有靶點篩選快、研發(fā)成功率高、不易產(chǎn)生耐藥性、更廣治療領(lǐng)域和長效性等優(yōu)點，開發(fā)潛力巨大。根據(jù)PhIRDA文章，小核酸藥物的優(yōu)勢具體（1）研發(fā)周期短。小分子和抗體藥物需要識別某些蛋白質(zhì)復雜的空間構(gòu)象，因此需要大規(guī)模的藥物篩選。而小核酸藥物只需要鎖定致病基因序列，并針對該基因序列進行設(shè)計及相應RNA片段的合成。（2）不易產(chǎn)生耐藥性。由于抗體和小分子主要通過調(diào)節(jié)細胞信號通路和代謝等方式發(fā)揮治療作用，因此可能會由于補償通路上調(diào)或抗原表達下降等因素產(chǎn)生耐藥性，而小核酸藥物直接調(diào)節(jié)上游基因表達，因此相對不易產(chǎn)生耐（3）治療領(lǐng)域更廣。不受限于蛋白質(zhì)的可成藥性，理論上可以設(shè)計用于靶向任何感興趣的基因，僅需要目標mRNA的序列信息，有望攻克尚無藥物的遺傳疾病和其他難治疾病。（4）安全性好。小核酸藥物給藥劑量小、頻率低，是天然存在的生物過程，可被生物降解，細胞毒性和免疫原性低，在mRNA層面進行干預，對基因組無影響。（5）效果持久。通常來說，小分子藥物的體內(nèi)半衰期以小時計算，抗體藥物的體內(nèi)半衰期以天/周計算，而由于小核酸藥物可以在體內(nèi)被循環(huán)多次使用，因此能降低給藥頻次，在體內(nèi)的半衰期可以按照月來計算，對很多疾病尤其是慢病的治療具有巨大的臨床價值。（6）臨床開發(fā)成功率較高。由于小核酸藥物作用機制明確，通過與mRNA完成Watson–Crick堿基配對來實現(xiàn)其功能，無需契合蛋白質(zhì)復雜結(jié)構(gòu)，因此研發(fā)成功率相對較高。參考Alnylam公司的研發(fā)成功率，I期到III期成功率達到59.2%，相比靶向藥和整體醫(yī)藥的研發(fā)成功率高5倍。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告表18、FDA批準上市的小核酸藥物公司核酸類型間遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導的淀粉樣變遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導的淀粉樣變雜合子家族性高膽固醇血癥,動脈粥樣硬化pegol遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導的淀粉樣變遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素介導的淀粉樣變NusinersenExon7ofIonis/SonofiNipponNovoNordiskNedosiranExon45of請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告圖16、2017-2023年前9個月全球小核酸藥物銷售額合計2022年全球小核酸藥物銷售額合計約40億美金。未來受到大適應癥拓展的推動，市場有望得到明顯擴容。例如Alnylam正在獨立或合作積極探索siRNA療法在高血壓、糖尿病、阿爾茲海默癥等機會。2024年，這些概念驗證性數(shù)據(jù)有望讀出。圖17、小核酸藥物適應癥拓展的機會資料來源：Alnylam公司官網(wǎng)，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告表19、2024年值得關(guān)注的小核酸藥物管線里程碑公司核心管線作用機制研發(fā)階段適應癥（預計）里程碑AlnylamVutrisiranNASHArrowheadARO-MUC5ACMUC5ACsiRNA1/2a期請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告3.1、減重：從數(shù)量到質(zhì)量，關(guān)注共患病及按照司美格魯肽和替爾泊肽（Tirzepatide）的口徑統(tǒng)計GLP-1的銷售額情況，2023年全年的銷售額達到90.1億美金。根據(jù)較為中性的預測，2020年代末GLP-1的年銷售額有望達到1000億美金。圖18、2022年Q1至2023年Q4GLP-1類產(chǎn)品的銷售額（百萬美金）廣闊的商業(yè)化前景與GLP-1在肥胖共患病上不斷突破密切相關(guān)。相關(guān)共患病適應癥的不斷成功，有望不斷提升GLP-1的滲透率。2024年特別值得關(guān)注的共患病適應癥研發(fā)進展包括NASH和睡眠呼吸暫停。2025年需要特別關(guān)注司美格魯肽治療阿爾茲海默癥的3期試驗數(shù)據(jù)。圖19、司美格魯肽治療阿爾茲海默癥的3期試驗設(shè)計請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告除了商業(yè)化的持續(xù)兌現(xiàn)和超預期值得市場關(guān)注之外，我們認為在這個時點下一代減肥藥的研發(fā)也值得特別關(guān)注?；诂F(xiàn)有減肥藥的局限性和治療需求，我們認為下一代減肥藥研發(fā)方向包括但不限于：（1）新機制，即非腸促胰素機制（GLP-1、GIP例如amylin等。例如Tirzepatide的3期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示在72周時，仍有約20%的人群體重下降不足10%，約10%的人群體重下降不足5%。新機制或許能解決該部分人群的需求。（2）差異化聚焦肥胖合并共患病。絕大部分肥胖患者均存在相關(guān)共患病。例如，GLP-1/GCG可以選取肥胖合并NASH作為目標適應癥。因為一方面，市場足夠大（肥胖中約30%合并NASH另一方面，GCG具備降低肝臟脂肪的潛力。（3）改善現(xiàn)有腸促胰素類藥物（GLP-1、GIP）的胃腸道安全性。（4）更方便的給藥方案，例如口服小分子、更長間期的給藥。（5）聯(lián)合用藥以達到進一步的減重效果。圖20、約20%~30%的患者在使用替爾泊肽72周后減重少于10%資料來源：NEJM,興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理表20、2024年減肥賽道值得關(guān)注的在研管線（包含新機制）公司靶點/作用機制研發(fā)階段NASH物肥胖e肥胖NDA鴻運華寧/中國生肥胖請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告肥胖皮下注射，Q4W肥胖pre-NDA（中0肥胖驗肥胖肥胖糖尿病肥胖肥胖肥胖e肥胖肽肥胖肥胖肥胖b肥胖肥胖NNC0487-肥胖肥胖肥胖皮下注射或靜脈肥胖NPY2肥胖肥胖糖尿病肥胖肥胖驗b肥胖請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告阿爾茲海默癥（AD）患者人群大，但目前臨床實踐中存在多方面的未滿足需求，（1）醫(yī)患及公眾認知程度低2）患者就診率低3）現(xiàn)有藥物治療效果差等。根據(jù)《2020年中國阿爾茨海默病患者診療現(xiàn)狀調(diào)研報告》，超過50%的患者在出現(xiàn)癥狀半年以后才就診，僅約5%的患者認為使用現(xiàn)有藥物治療后病情發(fā)生明顯好轉(zhuǎn)。圖21、阿爾茲海默癥出現(xiàn)癥狀多久后就診圖22、阿爾茲海默癥藥物治療效果評價得益于對AD的發(fā)病機制的研究不斷加深，尤其是Aβ和tau蛋白在疾病發(fā)病進展中的作用，首款Aβ抗體Leqembi在2023年7月獲得FDA完全批準上市。Leqembi真正實現(xiàn)了從AD病理機制上進行根本性的干預。在注冊性3期臨床試驗中，與安慰劑組相比，使用Leqembi治療18個月后，患者的認知和功能下降的速度減慢了27%，并且在治療6個月時，試驗組和安慰劑組就出現(xiàn)了統(tǒng)計學顯著差異。衛(wèi)材曾透露，根據(jù)模型推算，與標準治療相比，Leqembi可以將早期AD患者進展為中度的時間推遲2-3年，當然這一結(jié)果還需長期臨床試驗驗證。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告圖23、阿爾茲海默癥發(fā)病進展與Aβ和Tau蛋白的關(guān)系未來幾個季度，衛(wèi)材/Biogen的Leqembi和禮來的Donanemab銷售爬坡情況值得關(guān)注。具體有幾個方面的進展需要密切關(guān)注：（1）Leqembi皮下劑型注冊上市進展：皮下劑型有望幫助提升滲透率。（2）真實世界中ARIA的發(fā)生率：通過更成熟的監(jiān)測，發(fā)生率是否降低。若安全性畫像得到改善，也能促進滲透率提升。（3）ApoE4基因檢測情況和報銷情況：攜帶ApoE4基因的患者可能有更高的ARIA發(fā)生率。與此同時，其他一些在研的阿爾茲海默癥產(chǎn)品管線的研發(fā)進展也值得關(guān)注。表21、值得關(guān)注的阿爾茲海默癥管線公司核心管線靶點/作用機制給藥方案段（預計）里程碑AlzheonALZ-801Aβ口服，BID2024年Q3，數(shù)據(jù)讀出禮來RemtrnetugAβ靜脈注射，Q4W皮下注射2025年10月，試驗完成AcumenACU193Aβ（寡聚物）靜脈注射，Q4W2期2024年H1，啟動2/3期試驗2024年中，啟動1期皮下注射試驗ProthenaPRX012高親和力Aβ皮下注射，Q4WTrontinemab穿腦Aβ靜脈注射，Q4W2027年9月，試驗完成羅氏/UCBBepranemabTau靜脈注射2期2024年5月，試驗完成衛(wèi)材E2814Tau靜脈注射，Q4W2025年7月，試驗完成Biogen/IonisBIIB080TauASO鞘內(nèi)注射，半年一次2期2027年11月，試驗完成諾和諾德司美格魯肽GLP-1口服，QD2025年9月，試驗完成AlectorAL101顆粒蛋白前體靜脈注射2期2026年12月，試驗完成TruebindingTB006Galectin-3靜脈注射，Q4W2期2024年10月，試驗完成請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告NASH疾病的進展歷程包括脂肪沉積、氧化應激、炎癥、細胞壞死、纖維化、肝硬化。目前治療NASH在研藥物的品種中，THR-beta、FGF21、GLP-1、PPAR等靶點最有潛力，且主要機制均圍繞脂肪代謝（肝內(nèi)脂肪合成、脂肪組織脂解作用同時兼顧炎癥和纖維化。而此前直接靶向纖維化的藥物基本以失敗告終，典型的例子包括吉利德的Simtuzumab（LOXL2）、Selonertinib（ASK1）。就目前的臨床試驗數(shù)據(jù)來看，F(xiàn)GF21靶點具備bestinclass的療效潛力。在口服劑型中，PPAR靶點具備bestinclass的療效潛力。圖24、在研NASH藥物的機制示意圖2024年3月14日，美國FDA有望批準首個NASH藥物Resmetirom上市。同時，2024年也有非常多的催化劑事件值得關(guān)注，包括（1）GLP-1治療NASH的數(shù)據(jù)披露2）FGF21靶點（Akero和89bio）在NASH肝硬化適應癥（F4）上的研發(fā)推進情況3）聯(lián)合用藥的數(shù)據(jù)。尤其值得注意的是，近期89bio與FDA溝通達成一致，可以使用組織學終點（即纖維化降期）支持F4適應癥的注冊上市。而此前普遍認為F4適應癥只能通過臨床結(jié)局（如肝硬化、失代償、肝移植、肝癌、死亡等）作為主要終點來注冊上市。此次監(jiān)管態(tài)度的明確改變極大地鼓勵了F4適應癥的開發(fā)，NASH治療市場有望得到顯著擴容。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告表22、2024年-2025年NASH賽道值得關(guān)注的催化劑事件上市公司產(chǎn)品MoA纖維化分期試驗階段（目前）2023年底-2024年初2024年H12024年H22025年H12025年H2AkeroEfruxiferminFGF21F42期啟動3期臨床96周活檢數(shù)據(jù)讀出F2/32期啟動3期臨床96周活檢數(shù)據(jù)讀出89BioPGZFGF21F42期啟動3期臨床F2/32期啟動3期臨床諾和諾德NNC01940499+SemaglutideFGF21+GLP-1F2-42期52周活檢數(shù)據(jù)讀出BostonpharmaBOS-580FGF21presumedNASH2a期啟動3期臨床MadrigalResmetiromTHR-betaF2/33期獲批上市VikingVK-2809THR-betaF1-32期52周活檢數(shù)據(jù)讀出歌禮ASC41THR-betaF1-32期Inventiva/正大天晴LanifibranorPPARF2/33期Lanifibranor+恩格列凈PPARSGLT-2NASH/T2DM2期24周數(shù)據(jù)讀出微芯生物西格列他鈉PPARpresumedNASH2期諾和諾德semaglutideGLP-1F2/33期72周活檢數(shù)據(jù)讀出禮來TirzepatideGLP-1/GIPF2/32期52周活檢數(shù)據(jù)讀出AltimmunePemvidutideGLP-1/GCGF2/32期24周活檢數(shù)據(jù)讀出吉利德/諾和諾德Cilofexor/firsocostatFDC+semaglutideFXR+ACC+GLP-1F42期72周活檢數(shù)據(jù)讀出Sagimet/歌禮DenifanstatFASNF2/32b期GalectinBelapectinGalectin3F42b期期中數(shù)據(jù)讀出請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告2023年6月，諾華以35億美金溢價67%收購Chinook公司，IgA腎病賽道成為市場關(guān)注的焦點。目前全球僅兩款創(chuàng)新藥獲批上市，賽道處于爆發(fā)的前夕，眾多圍繞不同機制（內(nèi)皮素、B細胞調(diào)節(jié)、補體通路）的分子正處于臨床開發(fā)階段。根據(jù)Vera預測，美國、歐洲及日本的IgA腎病的市場空間接近百億美金。圖25、IgA腎病的四重打擊學說資料來源：Sciencedirect，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研究院整理結(jié)合作用機制（上游vs下游）和現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)來看，B細胞調(diào)節(jié)機制展現(xiàn)了bestinclass的潛力，尤其是在穩(wěn)定eGFR方面。此外，我們建議關(guān)注Budesonide和Sparsentan的商業(yè)化銷售情況，兩個產(chǎn)品均有望在2024年迎來銷售拐點。因為兩者均在2023年拿到了2年期的eGFR數(shù)據(jù)，前者已在2023年底獲得完全批準，后者有望在2024年內(nèi)獲得完全批準。完全批準能顯著促進產(chǎn)品在指南推薦、醫(yī)生Ravulizumab、ALXN2050等firstinclass產(chǎn)品的數(shù)據(jù)讀出情況。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告目前的共識是盡管接受治療，腎病仍然會慢慢進展。所以中長期來看，兩大研發(fā)方向值得關(guān)注，同時也是賽道擴容的催化劑：1）推進至一線治療，更早地介入疾病。2）聯(lián)合用藥以進一步穩(wěn)定甚至改善eGFR。表23、2024年IgA腎病值得關(guān)注的催化劑事件機制分類產(chǎn)品靶點公司研發(fā)進度（美國）研發(fā)進度（中國）24年Q124年Q224年Q324年Q4糖皮質(zhì)激素Budesonide糖皮質(zhì)激素Calliditas/云頂新耀上市上市據(jù)讀出中國OLE研究數(shù)HR19042布地奈德恒瑞醫(yī)藥無3期2月，完成（CT官網(wǎng)預計）內(nèi)皮素SparsentanETA/AT1雙重受體拮抗劑Travere上市無獲批）AtrasentanERA諾華3期3期H1，遞交NDA數(shù)據(jù)披露（未明確）SC0062ERA智康弘義無2期SAL0120ERA信立泰B細胞調(diào)節(jié)AtaciceptBlys/APRILVera3期不確定泰它西普Blys/APRIL榮昌生物2期3期美國2期數(shù)據(jù)（未明確）PovetaciceptBlys/APRILAlpineH2，啟動3期臨床試驗SibeprenlimabAPRILOtsuka3期3期BION-1301APRIL諾華3期felzartamabCD38MorphoSys/HiBio/天境2a期數(shù)據(jù)讀出（未明確）mezagitamabCD38武田數(shù)據(jù)讀出（未明確）補體通路Iptacopan諾華3期3期H1，遞交NDA數(shù)據(jù)披露（未明確）HRS-5965恒瑞醫(yī)藥無2期IONIS-FB-LRxASOIONIS/羅氏3期3期RavulizumabC5阿斯利康2期無ALXN2050阿斯利康2期無BCX10013BioCryst無POC數(shù)據(jù)（PNH）NarsoplimabMASP-2Omeros3期無CM338MASP-2康諾亞無2期SHR-2010MASP-2恒瑞醫(yī)藥無2期資料來源：各公司官網(wǎng)，clinicaltrials.請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告3.5、神經(jīng)科學：大藥企布局興趣濃厚，精分和抑從M&A的角度來看，2023年是神經(jīng)科學賽道的大年，一共有3起重大交易產(chǎn)生：BMS收購Karuna（140億美金AbbVie收購Cerevel（87億美金）以及Biogen收購Reata（73億美金）。同時，2024年也有非常多相關(guān)的催化劑事件值得關(guān)注。在神經(jīng)科學領(lǐng)域，精神分裂癥和抑郁是兩大核心賽道，患者群體大，存在顯著的未滿足臨床需求，對應的藥物治療市場潛力巨大。在精神分裂治療領(lǐng)域，現(xiàn)有的藥物療效有限（尤其陰性癥狀）且復發(fā)率高，高達30%的病人對藥物治療無反應，約77%的病人在用藥1年之后復發(fā)。同時安全性問題明顯，包括困倦、肌肉僵硬、震顫、不自主運動（例如遲發(fā)性運動障礙）、體重增加和坐立不安等，約75%的病人在用藥后的18個月內(nèi)中止藥物治療。注：精分陽性癥狀包括妄想、幻覺等。陰性癥狀包括圖26、現(xiàn)有抗精神分裂藥物的局限性Karuna公司的M1/M4受體KarXT在第一項3期臨床試驗EMERGENT-2研究中展現(xiàn)了優(yōu)異的療效：治療5周后，試驗組相較于安慰劑組的PANSS評分（精分嚴重程度量表）顯著減少9.6分。同時在陽性和陰性癥狀上都取得優(yōu)異的療效結(jié)果。而且在治療2周時就顯示出與安慰劑的統(tǒng)計學差異，起效非?？臁０踩粤己?，在體重增加、錐體外系副反應（Simpson-Angus量表）、坐立不安（BarnesAkathisia量表）、不自主運動（AbnormalInvoluntaryMovement量表）等副反應上，KarXT的發(fā)生率基本與安慰劑一致。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告圖27、KarXT治療精分的療效情況（包括陽性和陰性癥狀）圖28、KarXT治療精分的安全性情況請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告抑郁治療領(lǐng)域目前同樣面臨療效有限、起效慢、安全性等多方面的挑戰(zhàn)。（1）約65%的患者對一線治療無反應2）最長需要8周才能起效3）遲發(fā)性運動障礙、代謝綜合征、認知障礙、中風等副反應明顯。體現(xiàn)在治療模式上，患者換藥等現(xiàn)象十分明顯，例如（1）一線治療后患者的中位換藥時間僅47天2）在12個月的隨訪期間內(nèi)發(fā)生過治療方案改變（換藥、聯(lián)合用藥或加強藥物劑量）的患者中，50%的患者在隨后的30天內(nèi)再次改變治療方案。圖29、現(xiàn)有重度抑郁藥物治療模式Auvelity是一款口服NMDA受體拮抗劑，在2022年8月獲FDA批準上市，成為60多年以來首款口服抗抑郁創(chuàng)新藥。Auvelity起效非常快，治療1周后，MADRS（蒙哥馬利抑郁評定量表）評分就出現(xiàn)明顯的改善。安全性方面，Auvelity帶有與自殺念頭和行為風險相關(guān)的黑框警告，常見的不良反應（>5%）包括頭暈、惡在美國的年銷售額峰值達到10-30億美金。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告圖30、Auvelity治療重度抑郁的療效情況圖31、Auvelity治療重度抑郁的安全性情況表24、2024年神經(jīng)科學賽道值得關(guān)注的催化劑核心管線研發(fā)階段NDANeurocrine請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告鉀離子通道開放劑右美沙芬+安非他3.6、心血管：解決依從性低、無藥可醫(yī)的尷尬局面，重磅大藥源源不斷心血管領(lǐng)域近些年來不斷涌現(xiàn)創(chuàng)新藥大單品。例如高血脂領(lǐng)域的PCSK9：從皮下注射，到口服和長效siRNA，由于極大地滿足了治療的便利性需求，商業(yè)化前景非常值得期待。例如Camzyos解決了肥厚性心肌病領(lǐng)域長年無創(chuàng)新藥可用的尷尬局面。另外，在ATTR-CM、高血壓、肺動脈高壓等領(lǐng)域也有非常多的潛在重磅大單品值得關(guān)注。心血管疾病藥物治療面臨的最大挑戰(zhàn)之一是患者依從性。就降血脂領(lǐng)域來看，據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計1）他汀類藥物使用的依從性僅43%2）皮下注射劑型的PCSK9抗體使用的依從性在12個月時僅46%，到24個月時進一步降低至24%。然而循證醫(yī)學證據(jù)表明，依從性越好，對應的心血管風險降低越多。請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告圖32、降血脂藥的依從性情況及與心血管風險降低的關(guān)系資料來源：公司公告，興業(yè)證券經(jīng)濟與金融研口服和長效劑型有望解決心血管疾病藥物的依從性問題。例如，Leqvio是一款靶向PCSK9的siRNA藥物，可以做到半年給藥一次，有望無縫銜接至患者的日常保健流程中（如體檢大大提高了患者的依從性。圖33、Leqvio的療效和給藥方式表25、值得關(guān)注的心血管管線公司核心管線靶點/作用機制研發(fā)階段請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告次肥厚型心肌病肥厚型心肌病出一次ATTR-CM（轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白NDAATTR-CM（轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉NDA醛固酮合成酶抑制未受控制高血壓成次諾和諾德/e腎病高血壓藥物NDA成急性冠狀動脈請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告2024年多款重磅產(chǎn)品的上市銷售情況值得關(guān)注，主要分為4類1）2023年獲批Roctavian等2）預計2024年獲批上市，例如KarXT、Resmetirom等3）預計2024年有新的重要適應癥獲批，例如Vyvgart的CIDP、Carvykti的2L+MM；4）其他。在這些重磅產(chǎn)品中，很多是Firstinclass的品種。它們的上市銷售情況一方面會顯著影響公司的基本面，另一方面同時也可能幫助打開相關(guān)疾病賽道和技術(shù)領(lǐng)域的想象空間。例如Leqembi（阿爾茲海默、Aβ靶點）、Sparsentan（IgA腎病、ETA（AKT）等。表26、2024年需要關(guān)注的新上市產(chǎn)品公司商品名通用名作用機制/靶點適應癥售峰值信息來源凝血因子VIII基22億美金Nrf2弗里德希氏共濟金鐮狀細胞貧血癥FactorBbloomberg內(nèi)皮素/血管緊張素受體雙重拮抗劑糖皮質(zhì)激素28億美金biospaceAKTmM1/M4型毒蕈堿NASH25億美金金pharmaceutical-請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白44億美金慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)2L+多發(fā)性骨髓瘤請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告Madrigal的Resmetirom（THR-β)有望在2024年3月14日之前得到FDA的批準上市，成為首個治療NASH的創(chuàng)新藥。目前美國約有150萬被診斷出來的NASH患者，其中約32萬人在顯著纖維化階段，即公司商業(yè)化初期的目標人群。盡管目前公司還沒公布定價情況，但根據(jù)ICER（美國最具影響力的藥物定價監(jiān)督機構(gòu)）的測算，3.96~5.01萬美金/年是具備成本效益的。短期，需要密切關(guān)注Resmetirom在獲得批準上市時的說明書中NASH患者的診斷是否需要穿刺活檢。若不需要，則對于短期放量有積極影響。長期來看，Resmetirom的領(lǐng)先優(yōu)勢明顯，憑借優(yōu)異的數(shù)據(jù)有望在廣闊的NASH治療市場中成為重磅炸彈級別的產(chǎn)品。圖34、目前美國的NASH患者池（患者數(shù)）圖35、未來NASH治療范式中Resmetirom的潛在定位請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告圖36、Resmetirom治療NASHF2/3的有效性數(shù)據(jù)圖37、Resmetirom治療NASHF2/3的安全性數(shù)據(jù)請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告2023年ASCO大會上，公司披露了Carvykti治療2-4線MM的試驗數(shù)據(jù)，Carvykti相較于標準治療將疾病進展風險降低約74%，療效驚艷。FDA有望在2024年4月5日前批準該適應癥的申請。2-4線適應癥的獲批上市將有望顯著推動Carvykti的銷售爬坡。近期，F(xiàn)DA給所有上市的CAR-T產(chǎn)品（包括BCMA和CD19）的說明書中均加上了“繼發(fā)T細胞淋巴瘤”的黑框警告。但我們認為這并不會對商業(yè)化產(chǎn)生實質(zhì)性影響，因為CAR-T治療的受益仍然是遠遠超過其帶來的風險。根據(jù)Nature文章，使用CAR-T治療后的T細胞淋巴瘤發(fā)生率低至0.03%（3/8060）。而其他腫瘤治療方案，例如使用PD-1單抗之后的T細胞淋巴瘤發(fā)生率約0.02%。圖38、CAR-T產(chǎn)品獲批上市后的季度銷售額爬坡情況對比圖39、Carvykti治療2-4LMM的PFS數(shù)據(jù)請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告 表27、Carvykti前線適應癥拓展進度目前Akero的Efruxifermin（FGF21靶點）在治療NASHF2/3和F4（肝硬化）兩個適應癥上均展現(xiàn)了潛在最佳的療效。2023年底，Efruxifermin正式進入3期臨床試驗階段。未來12個月，3個重要事件值得關(guān)注1）2024年3月，F(xiàn)2/3適應癥隨訪96周后的數(shù)據(jù)（此前披露的為24周數(shù)據(jù)2）2024年H1，Tirzepatide治療F2/3的2期試驗數(shù)據(jù)讀出，重點關(guān)注纖維化終點3）2025年Q1，F(xiàn)4適應癥隨訪96周后的數(shù)據(jù)。關(guān)于Akero的股價在F4適應癥2b期的數(shù)據(jù)讀出后大跌，首先需要明確并不是試驗失敗，其次大跌的主要原因之一是市場預期過高。一方面，F(xiàn)4適應癥對應的是肝硬化人群，相較于F2/3難度明顯加大。另一方面，這次期中分析時的治療時長僅36周（3期臨床試驗可能是96周）。盡管如此，期中分析的結(jié)果仍然展示了bestinclass的潛力。此外，我們大膽做跨臨床試驗對比，將Efruxifermin的這次期中分析的數(shù)據(jù)對比MadrigalF2/3的3期臨床試驗。在纖維化降期且NASH不惡化（調(diào)整安慰劑效應后）上，Efruxifermin36周8-10%vsResmetirom52周10-12%。也就是說，Efruxifermin在更嚴重的F4適應證上，在更短的治療時長里，取得了與Resmetirom可比的療效。表28、Akero未來12個月催化劑NASH/NALFD（非侵入診斷）請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告圖40、Akero的Efruxifermin治療NASHF2/3的療效數(shù)據(jù)對比（纖維化降期且NASH不惡化）圖41、Akero的Efruxifermin治療NASHF4（肝硬化）的療效數(shù)據(jù)對比（纖維化降期且NASH不惡化）請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告Amgen是一家聚焦Generalmedicine（全科醫(yī)學）、腫瘤、炎癥及罕見病等領(lǐng)域的大型biotech公司。Amgen在肥胖領(lǐng)域的差異化布局，有望讓其在廣闊的減肥市場中占有一席之地。2024年，MariTide和AMG786的數(shù)據(jù)讀出值得密切關(guān)注。從估值層面，根據(jù)彭博一致預期，Amgen2024PE約14.6X，股價中基本未包含對于減肥藥潛在價值的預期。表29、Amgen未來12個月催化劑表30、Amgen估值對比（美股大藥企和大型biotech）&請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告受到Tecfidera（富馬酸二甲酯，多發(fā)性硬化癥）仿制藥上市的沖擊，Biogen的營收從2020年開始下滑。目前，存量業(yè)務影響已基本消化。同時，2023年新上市的兩款重磅產(chǎn)品Leqembi和Skyclarys有望使公司重回強勁的增長軌道。圖42、2013-2023年Biogen的營收情況表31、Biogen新上市的重磅產(chǎn)品情況Nrf2小分子GLP-1因其給藥便利、產(chǎn)能拓展迅速以及定價優(yōu)勢等，是目前大藥企M&A或者in-license非常關(guān)注的賽道。例如羅氏斥資31億美金收購Carmot，阿斯利康以首付款1.85億美金引進誠益生物的ECC5004。Terns的分子TERN-601目前處于1期劑量爬坡階段，2024年H2有望讀出數(shù)據(jù)。若數(shù)據(jù)積極，Terns有望成為下一個被M&A或in-license的小分子GLP-1公司。而且從目前的市值對比來看，Terns的估值具備性價比。表32、小分子GLP-1相關(guān)biotech公司對比研發(fā)階段請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告1.85億美金首付款+高達18.25億美金里程碑+圖43、TERN-601的1期減重試驗設(shè)計Cytokinetics在2023年12月底公布其核心產(chǎn)品下一代心肌肌球蛋白抑制劑Aficamten治療梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的3期試驗數(shù)據(jù)，試驗結(jié)果優(yōu)異。此前，Myokardia研發(fā)的Camzyos是首個獲得美國FDA批準的心肌肌球蛋白抑制劑。2020年，BMS以131億美金收購Myokardia獲得Camzyos。目前BMS預計Camzyos的銷售峰值超過40億美金。盡管是通過跨臨床試驗的對比，Aficamten在有效性及安全性上均展現(xiàn)了比Camzyos更優(yōu)的潛力。根據(jù)Reuters報道，諾華、AZ和強生等大藥企均在與Cytokinetics就M&A進行談判。表33、Aficamten對比Camzyos治療oHCM的試驗數(shù)據(jù)N因公司估值情況00其他的在研管線除了OmecamtivMecarbil都處于非常早期的階段。而Omecamtiv請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告Mecarbil的上市申請在2023年3月受到了FDA的拒絕。圖44、Cytokinetics的在研管線表34、2024年值得關(guān)注的重大催化事件公司產(chǎn)品管線作用機制研發(fā)階段適應癥催化劑（按時間順序）關(guān)注點試驗名稱試驗編號AlnylamVutrisiranRNAi（TTRmRNA）3期ATTR-CM（轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變心肌病）2024年H2，數(shù)據(jù)讀出HELIOS-BNCT04153149VRTXVX-548NaV1.8抑制劑3期急性疼痛2024年初，數(shù)據(jù)讀出NCT05661734IovanceLifileucelTIL療法NDAPD-1/PD-L1經(jīng)治的黑色素瘤2024年2月16日，獲批上市全球首款TIL療法NCT02360579AkeroEFXFGF212b期NASHF2/32024年3月，96周數(shù)據(jù)讀出FGF21降纖維化能力HARMONYNCT04767529羅氏TiragolumabTIGIT3期1LPD-L1highNSCLC2024年H2，OS數(shù)據(jù)讀出新IO靶點TIGIT的潛力SKYSCRAPER-01NCT04294810Legend/強生CarvyktiBCMACAR-TsBLA2L+MM2024年4月5日，PDUFACar-t療法進入前線CARTITUDE-4NCT04181827IntracellularLumateperone5-HT2A受體3期重度抑郁（輔助治療）2024年Q1-Q2，數(shù)據(jù)讀出ITI-007-501/502NCT04985942/NCT05061706禮來替爾泊肽GLP-12b期NASHF2/32024年H1，52周數(shù)據(jù)讀出GLP-1降纖維化能力SYNERGY-NASHNCT04166773AmgenTezspireTSLP2期COPD2024年H1，數(shù)據(jù)讀出vsIL-4R治療COPDCOURSENCT04039113AmgenAMG786未披露減重2024年H1，數(shù)據(jù)讀出新機制減肥藥NCT05406115ApellisEMPAVELI3期C3G、IC-MPGN2024年中，數(shù)據(jù)讀出VALIANTNCT05067127RaptRPT-193CCR4拮抗劑2b期特應性皮炎2024年中，數(shù)據(jù)讀出NCT05399368ArvinasARV-471ERPROTAC3期ER+乳腺癌2024年H2，數(shù)據(jù)讀出Protac首個3期試驗數(shù)據(jù)讀出VERITAC-2NCT05654623TernsTERN-601小分子GLP-1減重2024年H2，數(shù)據(jù)讀出AmgenAMG133GIP抗體/GLP-1多肽2期減重2024年底，數(shù)據(jù)讀出大分子長效減重產(chǎn)品NCT05669599請務必閱讀正文之后的信息披露和重要聲明海外行業(yè)深度研究報告截至2023年3月底，納斯達克的488個biotech公司中，12%的公司在手現(xiàn)金不足以支撐公司運營1年，23%在1-2年。2024年，這些公司若是在研發(fā)上沒有取得比較好的進展，其財務狀況惡化，有可能成為板塊的結(jié)構(gòu)性風險。2023年8月29日，首批參與藥價談判的創(chuàng)新藥名單發(fā)布，包括Eliquis等10個藥品。談判價格（MFP）預計在2024年9月1日前發(fā)布。談判價格的結(jié)果能夠幫助定量測算潛在的收入端影響。除了藥價談判之外，PartD藥品“成本重新分攤”（PartDredesign）也非常值得關(guān)注。2025年開始，藥廠需要在“巨災階段”（catastrophiccoverage）承擔20%的成本，這一塊可能會給藥企的利潤端帶來壓力。但是我們認為對于Biotech公司來說，大部分并不直接參與商業(yè)化，定價壓力對其更多是間接影響。Biotech是一個高投入及高風險的行業(yè)。許多Biotech公司僅有1-2個核心在研管線，若研發(fā)失敗，會成為公司致命性的打擊。Biotech公司做商業(yè)化同樣面臨多重挑戰(zhàn)，包括商業(yè)化經(jīng)驗缺乏、來自大藥企的競爭、大型中間商的回扣壓力等。例如PD-1、BTK、TL1A、CD20/CD3等靶點，布局的企業(yè)非常多，未來市場競爭會逐漸加劇。此外，競爭也體現(xiàn)在開發(fā)階段，例如臨床試驗中心數(shù)量短缺、患者招募的成本不斷增加，這些都會對企業(yè)