卵巢低反應專家共識要點解讀主要內容

卵巢低反應專家共識要點解讀主要內容最新統(tǒng)計數據顯示，在輔助生殖促排卵過程中，大約有9%-24%的人發(fā)生卵巢低反應。這部分患者生長的卵泡數量少，獲得的卵子數目不足，可移植胚胎少，臨床妊娠率低，其診治標準是目前生殖領域關注的難點。既往國際上有多種關于卵巢低反應（POR）的不同診斷標準或定義，2011年歐洲人類胚胎與生殖學會（ESHRE）發(fā)表7POR博洛尼亞共識，是目前國際上絕大多數有關卵巢低反應研究普遍接受的標準。2015年中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會組織部分專家在《生殖與避孕》雜志發(fā)布了最新版《卵巢低反應專家共識》（以下簡稱《共識》），新版《共識》從診斷標準、病因、治療策略三個方面進行總結，力求體現(xiàn)近年來POR診治研究最新和最重要進展，通過規(guī)范診療標準，以有助于學術交流和總結。因此下面筆者按自己的個人見解就這份最新的POR《共識》所達成的核心推薦點作如下整理與解讀。1POR的診斷沿用博洛尼亞共識，至少滿足以下3條中的2條即可診斷POR:（1）高齡（》40歲）或存在卵巢反應不良的其它危險因素。前次IVF周期卵巢低反應，常規(guī)方案獲卵數＜3個。(3)卵巢儲備下降(竇卵泡數AFC＜5-7個或基礎抗繆勒管激素AMH＜0.5-1.1ng/ml)。如果年齡或卵巢儲備功能檢測正常，患者連續(xù)兩個周期應用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR也可診斷。新版《共識》同時進行補充說明，對于年齡＞40歲患者，卵巢貯備功能檢查異常，即AFC或/和AMH異常，在未行IVF周期之前，應診斷為預期的(疑似的)POR(expectedPORs)。2010年前國際上常用的診斷標準：在前次助孕中使用標準的卵巢刺激方案：HCG注射日成熟卵泡(直徑＞16mm)＜3-5個或取卵日獲卵數＜3-5個；或伴排卵前血雌二醇(E：)＜5pg/ml;卵巢刺激周期平均每日促性腺激素(Gn)用量＞3IU;或標準劑量的FSH使用時間＞12d;(3)標準的卵巢刺激方案失敗史或卵巢刺激周期取消史。出現(xiàn)上述情況者可以診斷卵巢低反應。既往診斷標準著重于IVF常規(guī)促排卵周期中的獲卵數或Gn用量，如果Gn用量多持續(xù)時間長而被診斷POR，但這部分患者仍能獲得理想的獲卵數、可利用胚胎數、能夠得到理想的妊娠率，單純Gn用量及用藥時間沒有影響其臨床妊娠結局，因此這部分患者不應再視為POR患者。新版《共識》采用2011年博洛尼亞標準，去除了Gn用量及用藥時間對診斷的影響，是有科學意義的。同時新版《共識》認為博洛尼亞標準最重要的評估是在刺激周期中卵巢反應低下，在未行IVF周期之前，對于年齡>40歲患者，卵巢貯備功能檢查異常，即AFC或/和AMH異常，應診斷為預期的(疑似的)POR(expectedPORs)。卵巢儲備功能(ORT)低下同樣是診斷及預測POR發(fā)生的重要指標，目前對于測ORT有意義的指標如下:基礎FSH、AFC、抑制素B(InhibinB)、AMH、卵巢體積、卵巢刺激實驗。新版《共識》建議將AMH(<0.5-1.1ng/ml)結合AFC(5-7個)作為評價卵巢儲備功能靈敏度和特異度兩個最好的指標，如果不能進行AMH的監(jiān)測，AFC的預測價值為最高，同時參考基礎FSH(>10U/L)的值。2卵巢低反應病因新版《共識》指出，目前POR病因有以下幾點：(1)年齡：是反應性最重要的影響因素，大于40歲的女性中行IVF助孕時POR發(fā)生率超過50%。(2)遺傳和免疫因素：①染色體畸變；②細胞促性腺激素(gonadotropin，Gn)受體缺陷，基因突變；③部分患者體內存在抗透明帶抗體；④易感基因多態(tài)性；⑤先天性酶缺失。獲得性因素：卵巢手術、自身免疫性疾病、盆腔感染、化療及盆腔放療。（4）體重質量指數（BMI）:推測隨著體重質量的增加生育能力降低。（5）既往促排卵用藥不當。（6）環(huán)境因素：①長期接觸有害物質；②輻射；③不良生活習慣。（7）原因不明。部分患者基礎FSH水平及E2等水平均正常，卵巢儲備功能正常患者，但在超促排卵過程中出現(xiàn)卵巢低反應，又稱為未預期的卵巢低反應（unexpectedpoorresponse）。3治療策略3.1IVF常規(guī)促排卵方案新版《共識》指出，IVF常規(guī)促排卵方案對POR的治療都沒有顯著效果，但針對每個個體的方案的調整還是有意義的。對于有過IVF促排卵史的POR患者，應回顧病史及上周期促排方案，注意排除假性POR，如慢反應或起始Gn少（高BMI）等。新版共識推薦嘗試在卵泡募集的早期添加LH能夠改善卵子成熟度和受精率，從而提高可利用胚胎率；在卵泡生長晚期添加外源性LH，有利于卵泡發(fā)育；同時可嘗試增加Gn劑量從標準的150-3IU/日提高到450-6IU/日，以此來提高卵巢的反應、增加獲卵數，但其臨床療效，尚需進一步分析。3.2非傳統(tǒng)促排卵方案新版《共識》推薦，對于有過IVF促排卵史的POR患者，可考慮采用非傳統(tǒng)的促排卵方案，如微刺激方案、自然周期、黃體期促排卵等。因為超促排卵對這些患者可能沒有效果，甚至導致卵巢功能顯著下降，增加非整倍體胚胎的幾率，最終結局更差，這些方案應用時應監(jiān)測卵泡發(fā)育情況，隨時關注性激素LH、E2、P（特別是E2）的變化，以決定是否注射及何時注射GnRHa或HCG扳機及取卵時機。對于微刺激方案引起內膜薄或其他原因導致內膜薄以及“移植窗”錯過時應盡量凍存胚胎（采取玻璃化冷凍），以后采取措施調整內膜后再解凍移植，效果更好。3.3POR患者常用的預治療方法新版《共識》認為目前生長激素和雄激素預處理或許能改善卵巢反應性和胚胎質量，提高妊娠率和出生率。（1）生長激素（GH）:Gn啟動前1-2月或12-14天隔日4-24IU，直至Gn日；Gn啟動后改為每日1-5IU，5-7天后停藥。在POR患者中添加GH協(xié)同Gn可增加顆粒細胞上的LH受體水平和刺激卵巢芳香化酶的活性，從而改善卵巢對Gn的反應性，促進POR患者卵泡的募集，并且增加POR子宮內膜容受性，有利于胚胎著床。（2）雄激素：雄激素在卵泡微環(huán)境的適量積聚，可促進顆粒細胞的增殖，增加竇前和竇卵泡的數量，刺激早期卵泡的生長。卵巢內雄激素濃度升高促進顆粒細胞FSH受體的表達。治療包括DHEA、經皮給藥睪酮、添加芳香化酶抑制劑、添加LH、添加hCG等。（3）雌激素：LH峰后10d或者前一周期第21日開始服補佳樂2mg,bid,直至月經第3日，或者直至hCG注射日。在前一周期黃體期雌激素服抑制過早升高的上升型FSH，抑制黃體期過早募集卵泡，促使卵泡同步生長，同時外源性雌激素治療抑制循環(huán)FSH，上調顆粒細胞FSH受體，增加顆粒細胞對FSH的敏感性。（4）服避孕藥（OC）:避孕藥能改善早卵泡期卵泡發(fā)育的同步性。同時研究表明，采用抑制劑方案使用OC預處理POR患者，卵巢反應性優(yōu)于未使用OC。但OC預處理不能提高妊娠率。4POR中醫(yī)治療方法“卵巢低反應”是現(xiàn)代醫(yī)學的病名，在中醫(yī)古籍中并無記載。根據其臨床癥狀歸屬于中醫(yī)“不孕”、“月經不調”、“經斷前后諸證”、“閉經”、“血枯”等病證。4.1中藥治療原則是補腎養(yǎng)血、活血化瘀以及疏肝理氣，以補腎為主。補腎中藥配合超排卵方案可明顯減少Gn用量，提高卵巢反應性，增加卵細胞數量，改善卵子質量，提高妊娠率。補腎活血法對卵巢儲備功能低下干預的效應機制為調節(jié)生殖激素，抑制卵巢顆粒細胞凋亡，促進卵巢血管生成。4.2針灸選取的穴位主要有三組。第1組，雙側子宮穴、三陰交穴；第2組，雙側天樞穴、關元穴、中極穴；第3組，雙側腎腧穴、命門穴、腰陽關穴。除月經期外，每日將三組穴位分早、中、晚三次做完，頻率選擇2HZ，電刺激強度為20-30mA，治療周期為1-3個月經周期。臨床數據證明，周期前給予經皮穴位電刺激可提高竇卵泡的數目，可顯著提高胚胎的質量、受精率以及優(yōu)質胚胎率等。中藥配合針灸能夠相得益彰，發(fā)揮更好的治療效果。4.3中醫(yī)外治主要有臍灸、督灸及刺絡放血療法。5總結近年來大量的多中心對POR的研究表明，POR的臨床診治取得了較大進展，特別是遵循高級別詢證醫(yī)學證據的共識的發(fā)布，對于規(guī)范POR的臨