卵巢發(fā)育過程及其影響因子和調(diào)控機制

最新：卵巢發(fā)育過程及其影響因子和調(diào)控機制所有的女性生殖細胞（卵細胞）在胚胎期就已經(jīng)形成，胎兒孕育第20周時始基卵泡數(shù)量達到約7萬個。新生兒到出生后4周內(nèi)，約有2萬個卵泡。青春期（12-18歲）的時候，剩下30萬到50萬個卵泡。河南生殖年會期間，張翠蓮教授對于組成卵巢的卵子和卵泡的生長發(fā)育過程及其生理調(diào)控機制和各種影響因子之間的相互作用進行了講解。從18歲開始直至絕經(jīng)前，約有4-5個卵泡發(fā)育成熟并排卵。從出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢到最優(yōu)一次月經(jīng)的絕經(jīng)過渡期，卵巢功能逐漸衰退，卵泡數(shù)目明顯減少。絕經(jīng)后卵巢功能完全衰退，已經(jīng)喪失排卵功能，此時女性體內(nèi)雌激素水平低落，生殖器官進一步萎縮老化。女性一生當(dāng)中不同年齡段卵巢數(shù)量是有變化的。卵泡的發(fā)育過程包括原始卵泡一竇前卵泡生長階段一卵泡快速生長階段一促性腺激素依賴性生長階段一排卵。卵原細胞經(jīng)過有絲分裂發(fā)育為多個卵原細胞，后經(jīng)過染色體復(fù)制過程發(fā)育為初級卵母細胞，被卵泡細胞包圍形成卵泡，后經(jīng)過受精過程，卵子發(fā)育成為合子。以下是對各個發(fā)育階段的詳細介紹：卵泡募集階段該階段生理生化過程包括卵原細胞的分化和始基卵泡的形成：始基卵泡的激活、竇前卵泡的發(fā)育。竇卵泡之前的卵泡發(fā)育是非促性腺激素依賴性的，原始生殖細胞發(fā)育為卵原細胞和初級卵母細胞。始基卵泡：卵泡池=初級卵母細胞+單層扁平的前顆粒細胞。其中卵泡激活是不可逆的過程，卵泡儲備是通過其激活實現(xiàn)的。這一過程是連續(xù)進行的，與促性腺激素的周期性釋放無關(guān)。初級卵泡的形成：初級卵泡（竇前卵泡）=初級卵母細胞+立方型前顆粒細胞。Kit配體表達于顆粒細胞，誘導(dǎo)始基卵泡想初級卵泡轉(zhuǎn)變，刺激卵母細胞增大和發(fā)育。次級卵泡的發(fā)生是非促性腺激素依賴性的。次級卵泡的形成過程中顆粒細胞產(chǎn)生FSH，以及雌激素、雄激素受體都是必備條件；卵母細胞和顆粒細胞來源的信號共同調(diào)控卵泡生長和分化，影響其類固醇激素合成能力。整個卵泡募集階段是不依賴促性腺激素作用的。卵泡的募集是卵泡從靜止池分離出來開始生長的，獲得一組可進一步生長的竇狀卵泡的過程。在卵泡募集期，卵巢內(nèi)一些卵泡生長因子刺激始基卵泡生長，其余的卵泡在數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)保持靜止?fàn)顟B(tài)。卵泡募集后，卵母細胞仍然停留在減數(shù)分裂中期。卵泡發(fā)育調(diào)控因子卵泡發(fā)育調(diào)控因子包括內(nèi)分泌因子，卵母細胞來源因子和顆粒細胞來源因子°FSH作用于早卵泡期，是起決定性作用的，促進雌激素分泌，刺激卵泡細胞增殖。雌激素早期由FSH（卵泡雌激素，由垂體釋放）調(diào)控。FSH在優(yōu)勢卵泡顆粒細胞中的信號傳導(dǎo)通路。LH作用于中、晚卵泡期，與FSH協(xié)同作用，產(chǎn)生雌激素，維持卵泡發(fā)育，為月經(jīng)周期LH峰做準(zhǔn)備。LH是促下級卵泡閉鎖的主要因素。排卵前LH峰誘導(dǎo)卵母細胞第一次減數(shù)分裂，誘導(dǎo)卵泡破裂、排卵及顆粒細胞黃體化。類固醇激素包括雌激素、孕激素和雄激素。雌激素的作用是維持卵子的有絲分裂原（卵泡對FSH反應(yīng)的必須物質(zhì)）;防止雌激素誘導(dǎo)卵泡閉鎖；降低血漿FSH水平，選擇優(yōu)勢卵泡。而孕激素的作用是調(diào)節(jié)顆粒細胞功能。雄激素的作用包括作為雌激素合成底物調(diào)節(jié)顆粒細胞功能，高雄激素是卵泡閉鎖的指示劑?？刂菩猿怕训纳韺W(xué)基礎(chǔ)是使用外源性FSH雌激素對FSH的負反饋使FSH高于閾值水平的超排卵機制，F(xiàn)SH升高前竇前卵泡數(shù)量增加，出現(xiàn)適當(dāng)數(shù)量的卵泡后補充FSH和LH。卵母細胞通過下游基因Figla在卵泡的破裂和始基卵泡的募集中發(fā)揮作用。卵母細胞源性生長因子包括GDF9,BMP4，BMP15，BMP7，可激發(fā)始基卵泡的活化，促使初級卵泡發(fā)育為次級卵泡。顆粒細胞來源因子多種因子影響竇前卵泡的發(fā)育、控制始基細胞的激活，包括TGF-（轉(zhuǎn)化生長因子）、ALK3、ALK4、ALK6、IGF-1（胰島素樣生長因子1）、IGF-2（胰島素樣生長因子2）、AMH（抗苗勒氏管激素）。卵母細胞排出卵泡的重塑依賴于顆粒細胞源性因子的級聯(lián)反應(yīng)。AMH由竇前泡（初級和次級卵泡）的顆粒細胞和少量竇卵泡的顆粒細胞產(chǎn)生，發(fā)揮抑制效果：抑制靜止的始基卵泡池中初級卵泡的募集；抑制竇卵泡對FSH的敏感性；抑制竇卵泡發(fā)育為排卵前卵泡的能力°AMH不隨月經(jīng)周期變化，是判斷卵巢儲備能力的有效指標(biāo)，也是預(yù)測卵泡活動性的標(biāo)記物。目前已經(jīng)觀察到獲卵數(shù)與bAMH明顯相關(guān)，成熟卵、受精率與顆粒細胞AMHmRNA率與顆粒細胞AMHmRNA的表達高度相關(guān)°bAMH更好地提示卵子數(shù)，AMH、mRNA反映卵子的質(zhì)量。主要的細胞因子包括：TNF-a,是顆粒細胞芳香化酶抑制劑，抑制LH誘導(dǎo)產(chǎn)生雌激素；IL-1直接調(diào)節(jié)顆粒細胞，參與類固醇激素合成。IFN-1（干擾素）與IL-1（白細胞介素）協(xié)同，抑制黃體酮產(chǎn)生，調(diào)節(jié)黃體功能。生長因子IGF促進卵泡生長，刺激雌激素產(chǎn)生，調(diào)控顆粒細胞的分化凋亡；生理濃度EGF促卵泡發(fā)育，過高濃度使卵泡閉鎖；TGF-。表達于始基卵泡中，參與卵泡的激活；BMP4是維持原始卵泡和卵母細胞存活的必須因子；BMP7促進卵泡生長，刺激雌激素產(chǎn)生，調(diào)控顆粒細胞的分化凋亡；激活素和抑制素也是由顆粒細胞合成，以旁分泌途徑作用于卵泡膜細胞，而進行調(diào)節(jié)。隨著卵泡發(fā)育成熟，激活素作用減弱，抑制素作用增強。卵泡發(fā)育調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的組成結(jié)構(gòu)包括4部分：刺激因子包括FSH、低水平LH、雌二醇、孕酮、LIF、KL、抑制素、IGF1、Fox12基因、AMH基因、EGF（上皮生長因子）、KGF、GDF9、基因等。抑制因子包括LH峰、睪酮GFBP、GnRH（促性腺激素釋放激素）、IL-6、TNF-a（腫瘤壞死因子）、EGF、AMH、Fas、FasL、雄激素、激活素IGFBP等。卵泡生長成熟，抑制卵泡閉鎖：原始卵泡到優(yōu)勢卵泡成熟需要大約1年的時間。大部分時間以促性腺激素非依賴的方式生長，旁分泌及自分泌細胞因子對卵泡生長起重要作用。卵泡募集后，卵泡細胞受體對激素反應(yīng)能力增強，內(nèi)分泌信號起重要作用。減數(shù)分裂之后成熟卵子形成第一次減數(shù)分裂：減數(shù)分裂與卵泡發(fā)育同步，始于始基卵泡發(fā)育到次級卵泡的過程；該過程一共分為五個步驟：細線期、偶線期、粗線期、雙線期、終變期。第二次減數(shù)分裂：始于排卵期促性腺激素峰。發(fā)生胚泡破裂：持續(xù)時間短，無遺傳物質(zhì)的交換。排卵時卵子停留在第二次減數(shù)分裂中期，此時已具有受精能力。顆粒細胞的抑制作用：OMI是卵母細胞成熟抑制因子°cAMP在卵泡成熟過程中發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用，持續(xù)性基礎(chǔ)水平使減數(shù)分裂停止。LH刺激下升高的cAMP促進減數(shù)分裂。卵丘和卵子通過卵丘細胞縫隙連接和交流遺傳物質(zhì)。促性腺激素依賴的卵泡期這一生理時期又包括卵泡腔的形成、排卵前卵泡的發(fā)育和排卵過程中卵母細胞與卵泡的相互作用幾個階段，同時形成卵泡腔。卵泡液的成分包括:蛋白質(zhì)一參數(shù)與卵泡破裂;蛋白多糖和氨基多糖;促性腺激素和催乳素；甾體激素：P、E、A。卵泡腔的形成伴隨著FSH敏感性的出現(xiàn)；由于卵泡和卵泡膜脈管系統(tǒng)的血漿之間滲透梯度，來自血漿的液體在卵泡內(nèi)聚集形成可見的竇腔。排卵前的卵泡發(fā)育抑制素特異作用垂體細胞，抑制FSH分泌，不影響LH。INHA（抑制素a亞基基因）能反映卵泡成熟度;INHB反饋抑制垂體合成FSH,并抑制GnRH對其受體的升調(diào)節(jié)作用。激活素生理特性與抑制素相反，刺激FSH的合成，抑制LH、IGF-1誘發(fā)卵泡膜細胞雄激素的分泌。還可增加顆粒細胞上FSH受體的表達。黃體形成階段排卵后，卵泡壁塌陷與伸入其內(nèi)的卵泡膜，在黃體生成素的作用下共同構(gòu)成黃體。如果受精，妊娠黃體維持5-6個月；如果未受精，月經(jīng)黃體維持14天左右。黃體退化，血內(nèi)E2、P水平下降，F(xiàn)SH水平增高，開始新的卵巢周期。白體：由結(jié)締組織代替，形成疤痕。在整個月經(jīng)周期當(dāng)中黃體期激素水平是不斷變化的，月經(jīng)周期晚期黃體功能退化。月經(jīng)周期和卵巢周期并不同步，是有時間差的。其中月經(jīng)周期是指陰道出血第1天到下周期陰道出血的第1天，反映周期性卵泡發(fā)育、排卵及黃體形成的過程，該過程受下丘腦-垂體-卵巢（HPO）軸的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)。總結(jié)：卵泡發(fā)育從始基卵泡開始，經(jīng)過初級卵泡、刺激卵泡、竇卵泡等一系列發(fā)育和篩選過程，最終發(fā)育為成熟卵泡，排卵。卵泡發(fā)育是由多因子共同參與的，高度協(xié)調(diào)的調(diào)控系統(tǒng)調(diào)節(jié)控制（包括下丘腦-垂體-卵巢軸調(diào)節(jié)、卵巢自身內(nèi)分