第16章 固體分散體、包合物和微粒

固體分散體、包合物和微粒第一節(jié)固體分散體分子、膠態(tài)、微晶無定形狀態(tài)難溶性藥物固體分散體固體分散技術(shù)：載體材料水溶性、難溶性、腸溶性固體分散體的用途1、提高難溶性藥物的溶解度和溶解速率，增加藥物的生物利用度。2、阻止藥物釋放，達(dá)到緩釋或控釋目的。3、提高藥物的選擇性，減少藥物的副作用，制成新劑型。固體分散體進(jìn)一步加工膠囊劑片劑軟膏劑滴丸栓劑………固體分散體是制藥中間體，可根據(jù)各種用藥目的，進(jìn)一步制成各種制劑目前，已上市的產(chǎn)品有:諾華(Novartis)公司的抗真菌藥灰黃霉素griseofulvin,Gris-PEG)；禮萊(Lilly)公司的抗焦慮藥大麻隆羅氏(Roche)公司的抗病毒藥沙奎那韋(日本藤澤藥業(yè))的免疫抑制藥他克莫司西安楊森制藥公司的抗真菌藥伊曲康唑(itraconazole,。阻礙SD廣泛商業(yè)化的因素,主要包括貯存期穩(wěn)定性、釋藥機(jī)制、擴(kuò)大生產(chǎn)問題。2.固體分散體的優(yōu)勢：

固體分散體是利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)下，可達(dá)到不同要求的用藥目的：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物生物利用度；延緩或控制藥物釋放；控制藥物在小腸特定部位釋放；利用載體的包蔽作用，增加藥物穩(wěn)定性；掩蓋藥物的不良臭味和刺激性；使液體藥物固體化。速釋型＝藥物＋水溶性載體

緩釋型＝藥物＋水不溶性（脂溶性）載體

例如：磺胺嘧啶＋EC乙醇藥液蒸發(fā)乙醇固體分散體布洛芬＋EudragitL丙酮固體分散體

(T50=5hr,8hr釋藥近于完全）腸溶性＝藥物＋腸溶載體

例如：硝苯地平＋HP－55腸溶性固體分散體3、固體分散體的類型（1）按釋藥性能分為：（2）按分散狀態(tài)分類

簡單低共熔混合物

固態(tài)溶液

共沉淀物藥物在載體中或載體在藥物中以分子狀態(tài)分散藥物以非晶形無定形分散藥物以微晶形式分散于載體成物理混合物二、載體材料組成:藥物+載體材料常用載體材料水溶性難溶性腸溶性聚乙二醇類(PEG)

聚維酮類(PVP)表面活性劑類有機(jī)酸類纖維素(EC)聚丙烯酸樹脂類纖維素類(CAP)聚丙烯酸樹脂類(Ⅱ、Ⅲ號)(1)安全：無毒、無致癌。(2)有效：使藥物達(dá)到最佳的分散效果。(3)穩(wěn)定：不與藥物反應(yīng)，不影響藥物的穩(wěn)定性、測定。(4)經(jīng)濟(jì):價(jià)廉。載體材料具備的條件：載體材料的作用：（1）對藥物的促進(jìn)作用：－－速效原理

A.提高藥物的可潤濕性

B.保證藥物的高分散性

C.對藥物有抑晶作用（2）對藥物的抑制作用：－－緩釋原理藥物分散在疏水、脂質(zhì)載體材料形成的網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu),（一）水溶性載體材料

1．聚乙二醇類（PEG）2．聚維酮類（PVP）3．表面活性劑類4．尿素5．有機(jī)酸類6．糖類、醇類與其他聚乙二醇類復(fù)合載體1.熔融法2.溶劑法3.溶劑-熔融法4.溶劑-噴霧5.研磨法6.其它方法三、固體分散體的制備熔融法第二部分中藥制劑成型的新技術(shù)、新工藝、新輔料藥物載體共同熔融分散載體熔融藥物冷卻成型熔融法藥物與載體材料混勻加熱至熔融在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體關(guān)鍵：由高溫迅速冷卻，大量晶核迅速形成，藥物高度分散，而非粗晶。藥物與載體材料共同溶于有機(jī)溶劑蒸去有機(jī)溶劑，使藥物與載體材料同時(shí)析出藥物+載體材料的共沉淀固體分散體溶劑法（有機(jī)溶劑）（一）熔融法優(yōu)點(diǎn)：1、簡單經(jīng)濟(jì)，

2、適用于熱穩(wěn)定藥物。

3、適用于熔點(diǎn)低，不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，PEC類、枸櫞酸、糖類等。缺點(diǎn)：藥物可能發(fā)生分解和蒸發(fā)。固體分散體的制備方法：(二).溶劑法（共沉淀法）：優(yōu)點(diǎn)：適用于對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，缺點(diǎn)：有機(jī)溶劑的用量較大，成本高。固體分散體的制備方法：(三).溶劑--熔融法：優(yōu)點(diǎn)：藥物受熱時(shí)間短、穩(wěn)定，產(chǎn)品質(zhì)量好，適用于液態(tài)藥物，如魚肝油等，缺點(diǎn)：只適用于劑量小于50mg的藥物。固體分散體的制備方法：(四).溶劑--噴霧（冷凍）干燥法：適用對熱不穩(wěn)定的藥物。(五).研磨法：優(yōu)點(diǎn)：不需要加溶劑，借助機(jī)械力降低藥物的粒度。1、固體分散技術(shù)適用于劑量小的藥物，固體藥物：5%--20%，液態(tài)藥物：〈10%。2、載體材料的選擇

A.決定固體分散體的溶出速率

B.決定制備方法

C.與老化有關(guān)注意：舉例：隱丹參酮－PEG固體分散體PEG4000熔融隱丹參酮冷卻固體分散體干燥、粉碎隱丹參酮不同劑型的比較溶出度（％）隱丹參酮不同劑型的比較生物利用度五.固體分散體的驗(yàn)證熱分析法

X射線衍射法紅外光譜法溶解度及溶出速率核磁共振譜法顆粒片劑粉末加工第二節(jié)包合物

一、概述包合物系指一種藥物分子被全部或部分包嵌于另一種物質(zhì)分子的空穴結(jié)構(gòu)中，形成一類獨(dú)特形式的絡(luò)合物。由主分子和客分子兩種組分加合而成。主分子一般具有較大的空穴結(jié)構(gòu)。是物理過程。具有包合作用的外層分子稱為主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。包合物的類型:

①管狀包合物：是由一種分子構(gòu)成管狀或筒形空洞骨架，另一種分子填充其中而成。尿素、環(huán)糊精、硫脲、去氧膽酸等均能與客分子形成管狀包合物。②層狀包合物某些表面活性劑能形成層狀的膠團(tuán)，當(dāng)藥物進(jìn)入膠團(tuán)時(shí)就構(gòu)成了層狀包合物。例如月桂酸鉀使乙苯增溶時(shí)，乙苯可存在于表面活性劑親油基的層間，形成層狀包合物。非離子型表面活性劑使維生素Ａ棕櫚酸酯增溶，其結(jié)構(gòu)也可認(rèn)為是層狀包合物。

③籠狀包合物是客分子進(jìn)入由幾個(gè)主分子構(gòu)成的籠狀晶格中而成的包合物。其空間完全閉合且包接過程為非化學(xué)結(jié)合，包合物的形成主要取決于主分子和客分子的大小。

優(yōu)勢：溶解度增大穩(wěn)定性提高液體藥物粉末化，防止揮發(fā)掩蓋不良?xì)馕痘蛭兜勒{(diào)節(jié)釋放速率提高生物利用度降低藥物的刺激性與毒副作用二、包合材料（一）

環(huán)糊精環(huán)糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由6~10個(gè)D葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。常見的環(huán)糊精是有6（或7、8）個(gè)葡萄糖分子通過α-1，4苷鍵連接而成，分別稱為α-CD、β-CD、γ-CD。β環(huán)糊精最為常用結(jié)構(gòu)：環(huán)狀中空立體筒狀,來源：將淀粉用由土壤中分離的嗜堿性芽孢桿菌，培養(yǎng)得到的堿性淀粉酶水解而得。特點(diǎn)：其孔隙徑為0.6-1nm，與藥物以適當(dāng)處理后，可將藥物包含于其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中形成超微囊狀包含物，供口服或注射，在體內(nèi)以酶水解釋放出藥物，因其超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀故分散效果較好，易于吸收，且因其劑型類似微型膠囊，釋藥緩慢，副反應(yīng)低。圖1β－環(huán)糊精中葡萄糖連接方式表11-1三種環(huán)糊精的基本性質(zhì)項(xiàng)目α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖單體數(shù)678分子量97311351297分子空穴內(nèi)徑0.45~0.6nm0.7~0.8nm0.85~1.0nm空穴深度0.7~0.8nm0.7~0.8nm0.7~0.8nm[α]D25(H2O)+150.5o+162.5o+177.4o溶解度(g/L,20℃)14518.5232結(jié)晶形狀針狀棱柱狀梭柱狀環(huán)糊精包合物的結(jié)構(gòu)環(huán)糊精包合物可能主要有如下兩種形式，即1:1分子比包合和1：2分子比包合，見下圖。環(huán)糊精包封藥物的立體結(jié)構(gòu)

伯羥基仲羥基（二）環(huán)糊精衍生物由于在β-CD的圓筒兩端有7個(gè)伯羥基和14個(gè)仲羥基，其分子內(nèi)（或分子間）的氫鍵阻止水分子的水化，使β-CD水溶性較小。如果將甲基、乙基、羥丙基、羥乙基等基團(tuán)引入到β-CD分子中與羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)（例如形成羥丙基-β-CD），可以破壞分子內(nèi)氫鍵的形成，使β-CD的理化性質(zhì)特別是水溶性發(fā)生顯著改變。

β-環(huán)糊精的衍生物

常用的包合方法:

1.飽和水溶液法2.研磨法3.冷凍干燥法4.噴霧干燥法5.超聲波法包合材料飽和水溶液加藥攪拌洗滌干燥冷凍干燥噴霧干燥包合材料加水成糊狀加藥研磨干燥洗滌干燥飽和水溶液法研磨法過濾

1、飽和水溶液法（重結(jié)晶或共沉淀法）藥物+CYD飽和液攪拌混懸液過濾、干燥包合物 先將環(huán)糊精(主分子)配制成飽和水溶液，加入客分子化合物(一般與主分子之比為1:1)，混合30min以上，所成的包含物幾乎定量地分離出來，但是有些水中溶解度大的客分子化合物，有一部分包含物仍溶解在溶液中，可加入一種有機(jī)溶劑，促使析出沉淀。 水中不溶的固體客分子化合物，需有用少量溶劑如丙酮、異丙醇等溶解后再混入飽和水溶液中。

飽和水溶液法實(shí)例：丹皮酚β環(huán)糊精包合物

按10比1的比例,稱取Pae適量,以無水乙醇分散,緩慢加入到45℃飽和βCD溶液中,恒溫?cái)嚢柁D(zhuǎn)速900r/min,連續(xù)包合1.5h,放置室溫,再置冰箱內(nèi)冷藏24h析晶,過濾沉淀物,少量純化水洗滌后,再用適量乙酸乙酯洗滌3次,50℃熱風(fēng)吹干,得白色疏松狀包合物粉末。攪拌藥物+CYD飽和水溶液包合物溶液包合物終產(chǎn)品過濾過篩、干燥

2、研磨法

CYD+水（1:2-5)+藥物研勻至糊狀低溫干燥、溶劑洗凈、干燥包合物

VA酸乙醚液+?－cyd熱水糊充分研磨、揮去乙醚半固體物遮光的干燥器減壓干燥包合物

將環(huán)糊精與1-5倍量水研勻，加入客分子化合物(水難溶性的應(yīng)先溶于少量有機(jī)溶劑中)，充分研磨至成糊狀物，低溫干燥后，再用有機(jī)溶劑洗凈后，干燥而得研磨法實(shí)例:維甲酸β-CD包合物

維甲酸與β-CD按摩爾數(shù)比1:5投料，將環(huán)糊精于50℃水浴中用適量蒸餾水研成糊狀，維甲酸用適量乙醚溶解后加入到上述糊狀液中，充分研磨，待揮去乙醚時(shí)糊狀液已變成半固體狀物，將此物放于遮光的干燥器中進(jìn)行減壓干燥數(shù)日即得。CYD糊狀物包合物糊狀物包合物終產(chǎn)品加藥研磨干燥洗滌再干燥

3、冷凍干燥法

鹽酸異丙嗪（易氧化）+?－CYD（熱液）

攪0.5hr泠凍過夜、泠凍干燥白色粉末

如制得的包合物易溶與水、不易析出或在干燥條件下易分解、變色的藥物的包合；成品疏松、溶解度好可制成粉針劑。

冷凍干燥法實(shí)例：大蒜油HPCD包合物凍干粉

配制10%HPCD水溶液,加入大蒜油適量,恒溫磁力攪拌一定時(shí)間后,0.45μm微孔濾膜濾過,調(diào)節(jié)pH5.0,即得大蒜油HPCD包合物水溶液,加入適量甘露醇后,分裝于5ml西林瓶中,-80℃預(yù)凍10h后,置冷凍干燥機(jī)中,凍干24h,鋁蓋壓封,即得大蒜油HPCD包合物凍干粉。CYD水溶液加藥攪拌包合物水溶液包合物洗滌干燥終產(chǎn)品冷凍干燥

4、噴霧干燥法

適用于難溶性、疏水性藥物

制得的包合物易溶于水，遇熱性質(zhì)較穩(wěn)定，干燥溫度高，受熱時(shí)間短。

如：地西泮（安定）不溶于水，極易溶于氯仿。

地西泮～?－cyd包合物溶解度提高生物利用度提高

噴霧干燥實(shí)例:鹽酸異丙嗪-β-CD的制備

按1︰1摩爾比稱取藥物和β-CD適量，β-CD用水加熱至60度溶解成飽和溶液，加入藥物攪拌30min，放冷過濾，置噴霧干燥器噴霧干燥。噴霧干燥條件如下：進(jìn)口溫度130℃

，出口溫度86℃

，流量2.5ml/min，壓縮空氣500ml/h。CYD水溶液加藥攪拌包合物水溶液包合物噴霧干燥終產(chǎn)品過濾四、包合物的驗(yàn)證1.相溶解度法2.X射線衍射法3.熱分析法4.紅外光譜法1相溶解度法溶出度法不僅用于包合物的生成，也可以證實(shí)或評價(jià)形成包合物的增溶效果，其方法是通過繪制溶解度曲線進(jìn)行判斷。通過測定藥物在不同濃度的環(huán)糊精溶液中的溶解度，繪制溶解度曲線。以藥物濃度為縱坐標(biāo)，環(huán)糊精濃度為橫坐標(biāo)作相溶解度圖。從曲線上判斷是否生成包合物。

2.X-射線衍射法X-射線衍射法是一種鑒定晶體化合物的常用技術(shù)，各晶體物質(zhì)在相同的角度處具有不同的晶面間距，從而顯示衍射峰。例如，在萘普生（NAP）的包合物鑒定中，機(jī)械混合物顯示了萘普生和β-CD的衍射譜重疊，而包合物的衍射峰很少、強(qiáng)度小且很寬，從而表明：該包合物是無定形狀態(tài)，包合物已經(jīng)形成（如圖18-11所示）。

圖18-11NAP及其?-CD的包合物等的X-射線譜

1.NAP2.?-CD3.機(jī)械混合物4.包合物

3.熱分析法熱分析法中包括差熱分析法（differentialthermalanalysis，DTA）和差示掃描量熱法（differentialscarnningcalorimetry，DSC）是鑒定是否形成了包合物的常用檢測方法。

鑒定時(shí)測定客分子藥物、環(huán)糊精、包合物、物理混合物各自的DTA曲線，由DTA曲線上的吸收峰及溫差的變化可顯示包合物是否形成。

4.紅外光譜法紅外光譜法是比較藥物包合前后在紅外區(qū)吸收的特征，根據(jù)吸收峰的變化情況（吸收峰的降低、位移或消失），證明藥物與環(huán)糊精產(chǎn)生的包合作用，并可確定包合物的結(jié)構(gòu)?？梢苑謩e做藥物、環(huán)糊精、二者機(jī)械混合物和包合物的紅外吸收光譜并進(jìn)行比較。該法主要用于含羰基藥物的包合物檢測。第四節(jié)微粒一概述微粒1~1000m微球microsphere微囊microcapsule微囊

利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜壁殼，將液體或固體藥物包裹成直徑1-5000um的微小藥庫型膠囊。微囊的組成：囊芯物和囊材（殼）微球微球是使藥物溶解（或分散于）高分子材料骨架中所制成的骨架型微小球狀實(shí)體。微囊和微球粒徑同屬微米級，統(tǒng)稱微粒微球與微囊的區(qū)別？一個(gè)在裸奔→微球微球從內(nèi)到外成分都一樣，沒有包裹；微囊是有囊包裹的，囊內(nèi)有藥物，囊可被消化道分解。

微囊化目的①掩蓋藥物的不良?xì)馕杜c口味②提高藥物的穩(wěn)定性③防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性④使液態(tài)藥物固態(tài)化便與應(yīng)用與貯存⑤減少復(fù)方藥物的的配伍變化⑥可制備緩釋或控釋制劑⑦使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用⑧可將活細(xì)胞或生物活性物質(zhì)包裹粉末包衣－流化床法，遮味或減少刺激性緩釋微球注射劑微粒制劑成功例亮丙瑞林PLGA微球注射劑納曲酮PLGA微球注射劑醋酸那法瑞林緩釋微球埋植劑醋酸布舍瑞林緩釋微球埋植劑國內(nèi)：丙氨瑞林、納曲酮（進(jìn)行中）氟尿嘧啶（已獲新藥批文）順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、疏基嘌呤等（已獲臨床研究批文）1．囊心物囊心物（corematerials）除主藥外可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)劑、改善囊膜可塑性的增塑劑等。囊心物可以是固體、也可以是液體。二、微球和微囊的載體材料

Materialsforencapsulation

2．囊材一般要求是：（1）性質(zhì)穩(wěn)定；（2）有適宜的釋放速率；（3）無毒、無刺激性；（4）能與主藥配伍，不影響藥物的含量測定；（5）有一定的強(qiáng)度及可塑性；（6）具有符合要求的黏度、滲透性、溶解性等。二、微球和微囊的載體材料

Materialsforencapsulation

（一）天然高分子囊材無毒、穩(wěn)定、成膜性好。明膠gelatin：平均分子量1.5至2.5萬的混合物水溶性蛋白酸水解的明膠為A型明膠等電點(diǎn)7-9堿水解的明膠為B型等電點(diǎn)4.7-5明膠可生物降解，幾乎無抗原性常用量20-100g/L二、微球和微囊的載體材料

Materialsforencapsulation

阿拉伯膠Arabicaacacia系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成。常與明膠等量配合,作囊材的用量20-100g/L，也可與白蛋白配合作復(fù)合材料。殼聚糖Chitosan由甲殼素脫乙?；频玫囊环N天然聚陽離子多糖?？扇苡谒峄蛩嵝匀芤?，無毒、無抗原，在體內(nèi)能被溶酶菌等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性二、微球和微囊的載體材料

Materialsforencapsulation

海藻酸鹽Alginate系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚及其它有機(jī)溶劑，不同產(chǎn)品的粘度有差異。因海藻酸鈣不溶于水，故可用海藻酸鈉。加CaCl2可使之固化成球/囊,常用量10g/L。二、微球和微囊的載體材料

Materialsforencapsulation

（二）半合成高分子囊材羧甲基纖維素鈉CMC-Na屬陰離子型的高分子電解質(zhì)，常與明膠配合作為復(fù)合囊材，一般配成1-5g/LCMC-Na和30g/L明膠，再按2；1混合。醋酸纖維素酞酸酯醋酸纖維素酞酸酯（CAP）在強(qiáng)酸中不溶解，可溶于pH6以上的水溶液。可單獨(dú)作為囊材，一般用30g/L，也可與明膠合用。二、微球和微囊的載體材料

Materialsforencapsulation

乙基纖維素Ethylcellulose甲基纖維素Methylcellulose羥丙甲纖維素Hydroxylmethylcellulose二、微球和微囊的載體材料

Materialsforencapsulation

（3）合成高分子囊材聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)、ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。其特點(diǎn)是無毒、成膜及成球性好、化學(xué)穩(wěn)定性高，可用于注射。二、微球和微囊的載體材料

Materialsforencapsulation

分為物理化學(xué)法、物理機(jī)械法、化學(xué)法（一）物理化學(xué)法本法微囊化在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱為相分離凝聚法（phaseseparationcoacervation）。其微囊化步驟大體上可分為4步:囊心物的分散囊材的加入囊材的沉積囊材的固化三、微囊的制備

Preparationsofmicrocapsules1．單凝聚法單凝聚法（simplecoacervation）是相分離法中的較常用的一種，它是在高分子囊材（如明膠）溶液中加入凝聚劑以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊的方法。原理：如將藥物分散在明膠材料溶液中，然后加入凝聚劑（可以是強(qiáng)親水性電解質(zhì)硫酸納溶液，或乙醇等），由于明膠分子水合膜的水分子與凝聚劑結(jié)合，使明膠的溶解度降低，分子間形成氫鍵，最后從溶液中析出而凝聚形成囊。三、微囊的制備

Preparationsofmicrocapsules以明膠為囊材的單凝聚法的制備工藝流程2．復(fù)凝聚法復(fù)凝聚法（complexcoacervation）系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復(fù)合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法?？勺鳛閺?fù)合材料的有明膠與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。三、微囊的制備

Preparationsofmicrocapsules復(fù)凝聚法的基本原理：以明膠與阿拉伯膠為例，將明膠溶液的pH值自等電點(diǎn)以下使之帶正電（pH4.0-4.5），而阿拉伯膠仍帶負(fù)電，由于電荷互相吸引，交聯(lián)形成正、負(fù)離子的絡(luò)合物，溶解度降低而凝聚成囊。復(fù)凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便、易于掌握，適合于難溶性藥物的微囊化。三、微囊的制備

Preparationsofmicrocapsules圖

明膠與阿拉伯膠制備的空白微囊共聚焦激光掃描顯微鏡照片（每小格代表1μm）。A，用FITC(fluoresceinisothiocyanate)標(biāo)記明膠和未標(biāo)記的阿拉伯膠合用制備空白微囊的共聚焦激光掃描顯微鏡照片見；B，用未標(biāo)記明膠和RBITC(rhodamineBisothiocyanate)標(biāo)記的阿拉伯膠制備的空白微囊照片。圖將分別用FITC標(biāo)記明膠與RBITC標(biāo)記的阿拉伯膠合用制備的微囊共聚焦激光掃描顯微鏡照片（每小格代表1μm）。3．溶劑–非溶劑法溶劑–非溶劑法（solvent-nonsolvent）是囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑（非溶劑），引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。常用囊材、溶劑與非溶劑：乙基纖維素/四氯化碳/石油醚等。藥物可以是固態(tài)或液態(tài)，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。4．改變溫度法本法不加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素素EC作囊材時(shí)，可先在高溫下溶解，后降溫成囊。用聚異丁烯（PIB）作穩(wěn)定劑可改善微囊間的粘連。典型的成囊系統(tǒng)：PIB/EC/環(huán)己烷組成三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。5．液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備成微囊的方法稱為液中干燥法（in-liquiddrying），也稱為乳化-溶劑揮發(fā)法。液中干燥法的干燥工藝包括兩個(gè)基本過程溶劑萃取過程（兩液相之間）和溶劑蒸發(fā)過程。液中干燥法聚乳酸藥物呈溶解或混懸狀態(tài)二氯甲烷三氯甲烷乙酸乙酯O/W乳化劑的水溶液PVAGelatinHPMCMCsurfactantPLAPLGAPHBO/W型乳狀液攪拌使溶液揮發(fā)固化微球/囊倒入大量萃取溶液中固化微球/囊Solventevaporation/extraction連續(xù)相（水溶液）分散相脂溶性藥物O/W液中干燥法W/O水溶性藥物連續(xù)相（有機(jī)溶劑）分散相液中干燥法W/O/W水溶性藥物連續(xù)相（水溶液）分散相WWO液中干燥法空囊工藝：阿拉伯膠水溶液＋乙