早期胃癌前哨淋巴結(jié)臨床研究進展

2022早期胃癌前哨淋巴結(jié)臨床研究進展（全文）摘要內(nèi)鏡切除和腹腔鏡手術(shù)是早期胃癌治療的主要手段，結(jié)合前哨淋巴結(jié)（SLN）示蹤技術(shù)被認為是能在保證腫瘤根治前提下達到保留胃功能、改善病人生活質(zhì)量的手段。但由于胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途徑的特殊性，早期胃癌SLN導航手術(shù)（SNNS）一直存在爭議。隨著SLN引流區(qū)概念的提出，早期胃癌SNNS的根治性得到更好的保證。尤其是SENORITA研究結(jié)果的發(fā)表，早期胃癌SNNS的安全性和有效性得到進一步證實°SLN引流區(qū)清掃聯(lián)合腹腔鏡或內(nèi)鏡手術(shù)將成為有效的早期胃癌治療手段。前哨淋巴結(jié)（sentinellymphnode，SLN）指原發(fā)腫瘤淋巴引流路徑的第1站，是最早可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，通過SLN可預測其他區(qū)域淋巴結(jié)的狀態(tài)［1］?；诤谏亓龊腿橄侔┑睦碚摶A(chǔ)，SLN出現(xiàn)轉(zhuǎn)移意味著其他淋巴結(jié)也存在轉(zhuǎn)移的可能，若SLN未轉(zhuǎn)移說明其他淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移［2-4］。但胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有高度的復雜性、跳躍性，約13%呈現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移，尤其是進展期胃癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的路徑更加復雜，最先轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)僅62%在原發(fā)腫瘤周圍，限制了SLN在胃癌治療中的應(yīng)用［5］。而隨著染色示蹤、淋巴結(jié)活檢等技術(shù)的進步，越來越多的研究結(jié)果為SLN在早期胃癌治療中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)，在早期胃癌手術(shù)保留胃功能、改善病人生活質(zhì)量方面顯現(xiàn)出重要價值［6-8］。本文對胃癌SLN臨床研究進展作一綜述。SLN示蹤方法SLN示蹤的主要方法包括染料示蹤法和放射示蹤法。染料示蹤法因性價比高應(yīng)用更廣，但存在脂肪組織肥厚病人顯影效果差而易造成假陰性、部分病人出現(xiàn)過敏等缺點。納米碳是最常見的一類示蹤劑，安全性高，無任何毒副反應(yīng)，平均直徑為150nm，大于毛細血管內(nèi)皮細胞間隙(20~50nm)，不能進入血管。而毛細淋巴管內(nèi)皮細胞間隙為120~150nm，與納米碳顆粒直徑接近，且毛細淋巴管基膜往往發(fā)育不完全，故納米碳注射后能迅速進入淋巴管，并滯留集聚于相應(yīng)淋巴結(jié)，實現(xiàn)腫瘤區(qū)域引流淋巴結(jié)染色，具有高度的淋巴系統(tǒng)趨向性。但由于碳顆粒大小不等，容易導致黑染不均勻，局部黑染嚴重等情況［9］。吲哚菁綠(indocyaninegreen，ICG)是一種近紅外熒光染料，可被波長范圍為750~810nm的外來光激發(fā)，發(fā)射波長約840nm的近紅外光，其組織穿透深度為0.5?1.0cm。紅外線電子內(nèi)鏡(IREE)聯(lián)合ICG可以獲得更高的敏感度和準確率［10-11］。放射示蹤劑主要是锝(Tc)標記的膠體，包括錫膠體、硫膠體、血清蛋白膠體等，具有維持時間長，穿透效果好，在厚脂肪組織中也能顯影等優(yōu)勢，但需要特殊的場地設(shè)備，且具有放射性［10］。雙示蹤劑法結(jié)合了上述兩類示蹤法的優(yōu)缺點，被視為是目前確認SLN最可靠的方法。日本的一項多中心、前瞻性研究結(jié)果顯示，雙示蹤劑法對SLN的檢出率為97.5%，敏感度為93%，基于SLN評價轉(zhuǎn)移情況的準確率是99%［10］。一篇納入21項研究的Meta分析結(jié)果表明，不同示蹤劑和注射方法檢測胃癌SLN的總體敏感度為85.4%，陰性預測值90.7%，準確率為94%，亞組分析結(jié)果表明雙示蹤劑法是檢測SLN的最佳方式［11］。此外，人工智能識別、ICG與特異性抗體聯(lián)合、術(shù)前18氟-脫氧葡萄糖（18F-FDG）雙探頭符合線路單光子計算機斷層顯像（SPECT）聯(lián)合增強螺旋CT等對胃癌SLN的識別和定位具有重要意義和應(yīng)用價值［1,12］。SLN示蹤劑注射方法主要包括內(nèi)鏡檢查中在腫瘤周圍黏膜下層及術(shù)中在漿膜下注射兩種方法。二者在SLN的檢出數(shù)目和識別率上差異無統(tǒng)計學意義。術(shù)中漿膜下注射對技術(shù)要求更高，一旦出現(xiàn)示蹤劑泄露將影響手術(shù)視野［9］。SLN的獲取及檢出手術(shù)操作水平和獲取方式均可能影響SLN獲取的準確性。胃癌SLN標記后的獲取方法包括Pick-up法（即切除標記淋巴結(jié)）和前哨淋巴結(jié)引流區(qū)清掃（lymphaticbasindissectionLBD）。由于胃癌淋巴網(wǎng)絡(luò)復雜，LBD具有更高的準確率。胃癌前哨淋巴結(jié)引流區(qū)（sentinellymphaticbasinSLB）包括：胃左動脈區(qū)（主要為No.1、No.7和頭側(cè)2/3的No.3淋巴結(jié)）、胃右動脈區(qū)（主要為No.5、8a和尾側(cè)1/3的No.3淋巴結(jié)）、胃網(wǎng)膜右動脈區(qū)（主要為No.4d和No.6淋巴結(jié)）、胃網(wǎng)膜左動脈區(qū)（主要為No.4sa和No.4sb淋巴結(jié)）、胃短動脈區(qū)（主要為No.11p淋巴結(jié)）［13］。研究結(jié)果表明，相比單獨獲取顯影SLN,采用LBD可以顯著提高SLN的檢出率（92.3%vs.50%）［14］。盡管LBD難度較高，但由于其高準確率，臨床工作中應(yīng)多采取LBD進行SLN獲取。SLN獲取的可行性和快速病理學檢查的準確性是其在胃癌治療中廣泛應(yīng)用的基礎(chǔ)°JCOG0302研究即是由于術(shù)中判斷SLN轉(zhuǎn)移的假陰性率過高而被終止［15］。該研究結(jié)果表明單一平面的冰凍切片病理學檢查結(jié)果并不準確，多平面多數(shù)目的切片能提高準確率，但也會造成時間浪費、外科和病理科醫(yī)生工作量增加、經(jīng)濟負擔加重等問題。為了提高SLN檢測的精準度，已有研究報道了分子診斷方法檢測SLN微轉(zhuǎn)移的有效性。Arigami等［16］比較了HE染色、免疫組化和RT-PCR檢測SLN微轉(zhuǎn)移的準確率，結(jié)果顯示，3種方法的檢測準確率分別為8.2%.13.1%和36.1%。Shimizu等［17］的研究中納入103例SLN示蹤的遠端胃癌根治術(shù)病人，所有病人均采用免疫組化和RT-PCR兩種方式檢測SLN微轉(zhuǎn)移，檢出率分別為12.6%和27.2%。Shimada等［18］入組43例SLN導航行胃切除的cT1N0M0胃癌病人，評估一步核酸擴增（one-stepnucleicacidamplificationOSNA）法在早期胃癌病人術(shù)中診斷SLN轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用價值。該研究共對1732枚淋巴結(jié)（286枚SLN和1446枚非SLN）進行了常規(guī)病理學檢查，通過OSNA法分析了439枚淋巴結(jié)（286枚SLN和153枚非SLN），結(jié)果顯示，基于SLN導航技術(shù)診斷淋巴結(jié)狀態(tài)準確率為1%，OSNA檢測的敏感度和特異度分別為63.6%和98.8%。RT-PCR或OSNA法檢測可能成為理想的取代組織病理學檢查的方法，期待更多的研究報道進一步驗證。SLN與腹腔鏡手術(shù)前哨淋巴結(jié)導航手術(shù)（sentinelnodenavigationsurgery，SNNS）是一種創(chuàng)傷更小且更個體化、精準化的手術(shù)方法，在保證腫瘤根治的同時，對早期胃癌的縮小手術(shù)（局部楔形切除、節(jié)段切除、PPG等）具有重要的指導意義［19-20］。但在實際應(yīng)用中仍需要克服各種困難，其可行性、安全性、有效性被重點關(guān)注。日本JCOG0302研究中，應(yīng)用ICG進行SLN染色示蹤，結(jié)果顯示，術(shù)中冰凍切片病理學檢查存在較高的假陰性率(46%)，術(shù)后追加石蠟切片病理學檢查的假陰性率仍高達14%［15］。主要原因可能是該研究采用單一染料而未使用熒光顯像，以及術(shù)中冰凍切片病理學檢查不準確所致。為了規(guī)避術(shù)中活檢對研究結(jié)果的影響，日本SNNS協(xié)會發(fā)起了另一項多中心、單臂II期臨床研究(SNNS研究)，入組標準包括分期為cT1~2N0、腫瘤直徑＜4cm，采用99mTc和亞甲藍雙示蹤劑進行SLN顯影［21］。共入組397例病人，SLN檢出率為97.5%(387/397)，檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為93%(53/57)，假陰性率為7%(4/57)，準確率為99%(383/387)。Shoji等［22］在腹腔鏡早期胃癌根治術(shù)中通過黏膜下注射ICG示蹤SLN，并采用OSNA法檢測SLN，彌補了既往術(shù)中冰凍切片病理學檢查敏感度低、時間長的缺點，明顯降低了假陰性率，甚至在其小樣本前瞻性研究中，檢測SLN轉(zhuǎn)移的假陰性率低至0。Park等［23］開展的一項單中心11期臨床研究證實了SNNS在技術(shù)可行的前提下，腫瘤的安全性和病人的遠期預后均可得到保障。Chen等［6］報道，采用ICG示蹤SLN能夠提高腹腔鏡胃癌D2根治術(shù)淋巴結(jié)清掃數(shù)目。韓國SENORITA研究是一項III期、多中心、隨機、非劣效臨床試驗，目的是評估腹腔鏡SNNS(LSNNS)聯(lián)合保留胃功能手術(shù)及LBD的療效［7］。580例術(shù)前診斷為IA期(或組織類型不限但腫瘤＜3cm，且距賁門或幽門＞2cm)的胃腺癌病人(ECOG0/1，年齡20~80歲)按1：1比例隨機分配行腹腔鏡標準胃切除術(shù)或LSNNS，在3年無病生存率(DFS)、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、3年疾病特異性生存率(DSS)和3年總生存率(OS)方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義；而LSNNS組病人較標準胃切除組有更高的生活質(zhì)量、更輕的癥狀和更好的營養(yǎng)狀況(P均＜0.05)。SLN與內(nèi)鏡下切除日本《胃癌治療指南》中，內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(EMR)和內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(ESD)絕對適應(yīng)證為：cT1a(M)、UL(-)、分化型癌、直徑＜2cm。擴大適應(yīng)證包括：cT1a(M)、UL(-)、分化型癌、直徑＞2cm;cT1a(M)、UL(+)、分化型癌、直徑＜3cm;cT1a(M)、UL(-)、未分化型癌、直徑＜2cm。當cT1期胃癌未滿足上述標準時，推薦行胃切除術(shù)，而這部分病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率較低，如果所有SLN在病理學上均未轉(zhuǎn)移，理論上EMR或ESD替代胃切除術(shù)可能足以治療超過ESD標準的cT1期胃癌［24］。然而，即便是在內(nèi)鏡切除適應(yīng)證內(nèi)，仍有＜10%的病人術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導致后續(xù)仍需要接受補救性手術(shù)。在擴大EMR和ESD適應(yīng)證后，進行內(nèi)鏡下切除的早期胃癌病人已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例可能更高［25］。因此，SLN檢測聯(lián)合內(nèi)鏡切除手術(shù)不但有助于降低內(nèi)鏡切除絕對適應(yīng)證內(nèi)病人追加補救手術(shù)的風險，同時還能保證內(nèi)鏡切除擴大適應(yīng)證病人的手術(shù)根治度。Roh等［26］分析了98例內(nèi)鏡治療失敗后行熒光顯像引導補救性淋巴結(jié)清掃病人的臨床資料，基于熒光淋巴結(jié)組的分析顯示，檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度為1%，陰性預測值為1%，但特異度較低(僅23.0%)，且陽性預測值僅為1.3%。SLN檢測聯(lián)合內(nèi)鏡切除，必要時聯(lián)合腹腔鏡下淋巴結(jié)清掃，將提高內(nèi)鏡治療的成功率，從源頭解決問題，同時可以實現(xiàn)內(nèi)鏡下局部全層切除，確保部分擴大適應(yīng)證病人得到根治性切除。Hur等[27]較早報道了對9例早期胃癌病人成功實施腹腔鏡輔助內(nèi)鏡下全層切除(endoscopicfull-thicknessresection，EFTR)，同時清掃SLN。但EFTR存在腹腔污染和腫瘤播散的風險。為解決這一問題，Eom等[28]在EFTR基礎(chǔ)上采用非暴露式簡單縫合完成腹腔鏡輔助內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(NESS-EFTR)治療胃黏膜下腫瘤，并與傳統(tǒng)腹腔鏡聯(lián)合內(nèi)鏡手術(shù)(LECS)進行對比。共完成14例LECS及11例NESS-EFTR，NESS-EFTR手術(shù)時間明顯延長，但兩組的圍手術(shù)期并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義，僅1例病人在LECS術(shù)后17個月出現(xiàn)腹膜種植，可見NESS-EFTR降低了腫瘤播散的風險。此外，還有研究提出了非暴露式內(nèi)鏡胃壁內(nèi)翻切除術(shù)(NEWS)，以及清潔非暴露技術(shù)(CLEAN-NET)、NEWS+SLN、反向LECS和closed