膿毒性心肌病中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識

最新：膿毒性心肌病中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(最全版)膿毒癥(sepsis)是創(chuàng)傷、燒傷、休克、感染等臨床急危重癥患者的常見嚴重并發(fā)癥之一，目前仍是威脅人類身體健康的重要疾病，具有發(fā)病率高、病死率高、治療費用高的“三高”特點。每年全球有數(shù)百萬人診斷為膿毒癥，病死率達16.7%~33.3%。膿毒性心肌病(sepsis-inducedcardiomyopathy，SIC),或稱為膿毒癥心功能障礙(sepsisinducedmyocardialdysfunction，SIMD)/膿毒癥心肌損傷，是膿毒癥中最嚴重的并發(fā)癥及主要死因之一，直接影響膿毒癥患者的預(yù)后。有研究顯示，伴有心功能障礙的膿毒癥患者的病死率高達70%，而無心功能障礙的膿毒癥患者病死率僅為20%。有效的心臟保護可改善膿毒癥患者的預(yù)后，降低其病死率。因此預(yù)防及早期治療膿毒性心肌病對提高患者生存率意義重大。國際醫(yī)學(xué)專家及團體一直在研究與總結(jié)膿毒癥，但對于膿毒性心肌病尚缺乏系統(tǒng)總結(jié)。中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會組織相關(guān)專家進行討論，制定了本共識。1、共識提出的背景目前膿毒癥相關(guān)的中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合專家共識或指南主要包括：中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會急救醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會2013年發(fā)表的《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》，2019年發(fā)表的《膿毒性休克中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》，以及2015年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）》中的中醫(yī)部分°SIC是一個常見但認識不足的問題，同時又是不容忽視的問題。根據(jù)文獻檢索結(jié)果，SIC相關(guān)文獻近年來呈現(xiàn)明顯增長趨勢，主要包括綜述、Meta分析或系統(tǒng)評價、基礎(chǔ)實驗研究及臨床研究等類型文獻，國內(nèi)外皆未見到SIC指南或?qū)＜夜沧R發(fā)布。近年來，SIC的研究進展主要包括發(fā)病機制、診斷手段、西醫(yī)治療措施及中醫(yī)中藥。SIC發(fā)病機制未完全明確，目前認為是多因素致病，涉及炎癥因子產(chǎn)生及級聯(lián)瀑布效應(yīng)、內(nèi)皮損傷及微循環(huán)障礙、線粒體功能障礙、細胞凋亡及自噬失調(diào)等。診斷主要依靠臨床表現(xiàn)結(jié)合心肌損傷/心功能標志物升高的實驗室結(jié)果、心臟彩超征象。積極的抗感染、適當?shù)囊后w復(fù)蘇和有效的器官功能支持的情況下，治療措施包括使用收縮血管藥物、正性肌力藥（例如多巴酚丁胺、米力農(nóng)、左西孟旦）、頻率控制（。受體阻滯藥物、伊伐布雷定）、他汀類藥物、免疫治療以及機械循環(huán)支持〔例如主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aorticballoonpump，IABP）、體外膜肺氧合（extracorporealmembraneoxygenerator，ECMO）〕等。SIC的中醫(yī)藥治療以“三證三法”為基礎(chǔ)進行辨證論治，即毒熱證與清熱解毒法、血瘀證與活血化瘀法、急性虛證與扶正固本法?；钛龇ㄊ瞧渲械闹匾畏?，辨證運用解毒活血、溫陽活血、益氣活血類藥物，中藥注射劑包括參附注射液、血必凈注射液、心脈隆注射液等。以上是近年的中西醫(yī)結(jié)合理論進展，和《膿毒性心肌病中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》的撰寫背景。SIC是膿毒癥進展過程中病情較重的一個病理階段，目前的膿毒癥指南或?qū)＜夜沧R中皆未有對SIC系統(tǒng)闡述。有必要單獨編寫一部SIC的專家共識，為臨床診治提供證據(jù)支持。對于SIC的治療，西醫(yī)學(xué)主要采取包括早期抗感染治療、液體復(fù)蘇、血管活性藥物的應(yīng)用及器官支持等手段。因為膿毒癥患者存在機體各系統(tǒng)功能紊亂及各器官功能障礙，有時單純的西醫(yī)治療不能達到滿意效果，有必要聯(lián)合中醫(yī)學(xué)的有效治療措施，用中西醫(yī)結(jié)合方法治療SIC。本次共識匯集國內(nèi)中西醫(yī)重癥醫(yī)學(xué)專家，在參考國內(nèi)外膿毒癥診療指南與共識及近年發(fā)表的相關(guān)研究基礎(chǔ)上，遵循中醫(yī)和中西醫(yī)結(jié)合臨床指南制定要求，依據(jù)其學(xué)術(shù)和臨床經(jīng)驗起草了我國現(xiàn)階段《膿毒性心肌病中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》，以下簡稱《共識》，旨在幫助臨床醫(yī)師，尤其是重癥醫(yī)學(xué)醫(yī)師對這類患者做到早期識別、早期診斷、早期治療，從而降低病死率。2、SIC的診斷標準目前SIC診斷缺乏特異性的“金標準”，臨床上通過膿毒癥患者出現(xiàn)心功能障礙或血流動力學(xué)異常，結(jié)合心臟超聲異常表現(xiàn)、心肌損傷標志物〔心肌肌鈣蛋白(cardiactroponin，cTnT/cTnI)〕和(或)心功能標志物〔腦鈉肽(brainnatriureticpeptideBNP)、N末端腦鈉肽前體(N-terminalpro-brainnatriureticpeptideNT-proBNP)〕升高以診斷SIC。2.1膿毒癥的診斷是前提，目前以Sepsis3.0作為膿毒癥及膿毒性休克的診斷依據(jù)，需排除急性冠脈綜合征(acutecoronarysyndrome，ACS)等其他原因引起的心功能不全。2.2臨床表現(xiàn)：急性起病，全心功能受累為主要表現(xiàn)，雙心室(收縮/舒張性)功能障礙，對液體復(fù)蘇及兒茶酚胺類藥物敏感性下降。具有可逆性，一般7?10d恢復(fù)正常，不遺留明確心臟后遺癥。2.3心電圖：心電圖缺乏SIC的特異性診斷，最常見的心律失常包括竇性心動過速和心房顫動。2.4超聲心動圖：超聲心動圖是目前SIC的主要診斷依據(jù)，血液動力學(xué)不穩(wěn)定患者應(yīng)檢查超聲心動圖。需區(qū)分收縮性及舒張性功能不全，其中舒張性心功能不全容易被忽視，應(yīng)加強評估。心臟彩色超聲檢查主要表現(xiàn)為心臟呈現(xiàn)擴張狀態(tài)，射血分數(shù)(ejectionfractionEF)值降低，一般可于7?10d完全恢復(fù)，同時不會有類似心肌梗死(心、梗)后的疤痕組織存在。越來越多研究支持使用斑點跟蹤超聲心動圖來研究SIC。要注意與心包積液、ACS、左心室流出道(leftventricularoutflowtrabtOT)梗阻等進行鑒別。2.5血流動力學(xué)監(jiān)測：肺動脈導(dǎo)管(pulmonaryarterycatheter，PAC)以及脈搏指示連續(xù)性心排血量監(jiān)測(pulseindicatedcontinuouscardiacoutput，PiCCO)可以作為心臟超聲的補充，了解患者循環(huán)前、后負荷以及心臟功能變化，同時作為血管活性藥物及正性肌力藥物的指導(dǎo)。2.6心肌標志物cTnI及BNP(或NT-proBNP)：膿毒癥患者中，生物標志物升高十分常見，其中cTnI、NT-proBNP在臨床常用，而且敏感性高，升高的心臟生物標志物是膿毒癥患者疾病嚴重程度和預(yù)后的明確指標。cTn：膿毒癥時cTnI升高可能反映心肌細胞通透性改變或壞死，而不是動脈粥樣硬化性疾病。其濃度一般隨疾病嚴重程度的增加而升高，短期內(nèi)死亡患者的cTnI濃度往往高于幸存者。BNP或腦鈉肽前體(pro-brainnatriureticpeptidePro-BNP)：BNP主要由心室肌細胞合成和分泌，心室負荷和室壁張力的改變是刺激BNP分泌的主要條件，如血漿濃度升高則反映心臟功能受影響，提示預(yù)后不良°BNP還可以促進排鈉、排尿，具較強的舒張血管作用，在壓力作用下釋放，反映心肌負荷情況并間接反映心臟功能。3、SIC的中醫(yī)病因病機古代文獻中沒有直接與SIC相關(guān)病名的記載，但依其臨床表現(xiàn)，當屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“胸痹”“喘證”等范疇，膿毒性休克和多器官功能障礙則屬于“厥證”“脫證”，在《傷寒論》《溫病條辨》和《溫?zé)嵴摗返纫匝芯扛腥拘约膊橹鞯膶Ｖ杂姓撌觥＝?jīng)過幾千年的臨床實踐，中醫(yī)藥在防治膿毒癥、器官損傷方面積累了豐富的經(jīng)驗。中醫(yī)藥防治膿毒癥有其優(yōu)勢，當代醫(yī)家在前人論述的基礎(chǔ)上，對SIC的病因病機論治更加豐富。目前對膿毒癥的病機認識主要有毒熱內(nèi)蘊、瘀血阻絡(luò)、正氣不足和腑氣不通等觀點。膿毒癥常見于年老體虛、大型手術(shù)之后，正氣虛，衛(wèi)失固外，邪氣勝，外感六淫、戾氣等，毒邪浸入肺衛(wèi)，正氣耗傷，邪入營血，累及心包。“心陽為陽中之太陽”，邪氣侵入后，心陽受損，陽虛則無力運血；腎為陰陽之本，腎之陽氣不足，則上不能溫煦心陽，造成心之陽進一步虧損，下不能使水液氣化生成尿液，排出體外，造成水腫。膿毒癥心功能障礙發(fā)病時機體正氣已虛、邪氣熾勝，因此，膿毒癥心功能障礙病因以機體正氣虛為本，屬本虛標實。4、SIC的西醫(yī)防治策略4.1預(yù)防：當患者被診斷為膿毒癥后，應(yīng)采取積極的治療措施，防止其向SIC演變，包括感染控制、糾正感染引起的機體反應(yīng)失調(diào)，這些措施在診斷SIC后仍然應(yīng)該繼續(xù)實施。4.1.1感染控制：確診膿毒癥1h內(nèi)，應(yīng)在控制感染源的同時立即行經(jīng)驗性廣譜抗菌藥物治療，最大限度地抑制可能的病原菌，在不延遲抗菌藥物治療的前提下，同時行需氧菌與厭氧菌血培養(yǎng)，以進一步指導(dǎo)抗菌藥物治療。4.1.2液體管理：液體復(fù)蘇是預(yù)防與治療SIC的必要措施。當心室前負荷較低時，舒張期的壓力-容積曲線較平緩，液體復(fù)蘇初始量對心功能改善的影響最大。《膿毒癥與膿毒性休克治療國際指南》推薦，應(yīng)在液體復(fù)蘇早期立即開始補液，起始3h內(nèi)輸注至少30mL/kg的晶體液。過度補液與死亡風(fēng)險增加有關(guān)，可通過被動抬腿試驗、快速補液試驗以及中心靜脈壓(centralvenouspressure，CVP)、尿量、血氧飽和度(oxygensaturation，SO2)、乳酸水平等的綜合動態(tài)指導(dǎo)補液。4.1.3血乳酸監(jiān)測：研究指出，初始轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護病房(intensivecareunit，ICU)時乳酸＞4.0mmol/L是SIC發(fā)生的獨立危險因素。因此，監(jiān)測血乳酸水平及提高乳酸清除率可能有效降低SIC的發(fā)生率。4.2藥物治療4.2.1血管活性藥物：建議使用去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)作為膿毒性休克的一線藥物，并加入腎上腺素或加壓素作為第二種藥物。NE是a受體激動劑，可收縮小動脈和小靜脈，用于膿毒癥血管張力下降或麻痹，研究已表明在膿毒癥患者中的效果優(yōu)于多巴胺。推薦劑量為0.1?0.3jugkg-1min-1，注意滲出可導(dǎo)致局部組織壞死，宜深靜脈使用。4.2.2正性肌力藥：SIC患者使用正性肌力藥物有助于增加心排血量(cardiacoutput，CO)，但對預(yù)后未見明顯改善作用。在膿毒癥狀態(tài)下，CO需要達到生理水平，有研究表明，以心臟指數(shù)(cardiacindex，CI)高于正常值為目標并不能提高生存率。4.2.2.1多巴酚丁胺是最常用的正性肌力藥物，單獨使用能增加CI，但同時增加氧耗，多巴胺和多巴酚丁胺聯(lián)用具有發(fā)生心律失常的高風(fēng)險。應(yīng)在具有血流動力學(xué)監(jiān)測前提下，有明確CO下降的依據(jù)，同時前負荷已經(jīng)達到最佳狀態(tài)時考慮使用，對于低CO合并心率減慢患者具有較強適應(yīng)證。4.2.2.2米力農(nóng)(Milrinone)用于SIC的研究較少。在一項兒科試驗中，米力農(nóng)可改善“非高動力”膿毒性休克患者的心血管功能，且無不良結(jié)局。米力農(nóng)與美托洛爾聯(lián)用可提高CI、降低心率、提高每搏量指數(shù)，有可能減輕強心劑所致心律失常的不良反應(yīng)。目前不推薦米力農(nóng)常規(guī)用于SIC治療，僅在明確存在低CO且多巴酚丁胺應(yīng)用無效時考慮使用。4.2.2.3左西孟旦(Levosimenda)是一種鈣敏化劑，具有增強心肌收縮的藥理作用，不依賴兒茶酚胺途徑發(fā)揮作用，能減少膿毒癥時的氧需求、心律失常和兒茶酚胺抗性的影響。有研究表明，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦能有效改善血流動力學(xué)，并可增加胃黏膜流量、肌酐清除率、尿量和乳酸清除率。但目前臨床研究表明，左西孟旦對SIC患者預(yù)后影響結(jié)果不一，并不推薦常規(guī)使用。重組人腦利鈉肽(recombinanthumanbrainnatriureticpeptide,rh-BNP)：rh-BNP有減輕炎癥反應(yīng)、利尿、減輕組織水腫、降低肺毛細血管楔壓等作用。研究指出，rh-BNP通過神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，能降低膿毒癥患者NT-proBNP及cTnI，一定程度上提高左室射血分數(shù)(leftventricularejectionfractionLVEF)，且安全性較好。但能否改善SIC尚需進一步大型臨床研究證實。4.2.4負性頻率藥物4.2.4.1艾司洛爾作為選擇性的使用。受體阻滯劑，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答、抑制心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)、減弱膿毒性超腎上腺素能驅(qū)動、改善P-腎上腺素能受體敏感性、保護線粒體、抑制心肌細胞凋亡等藥理作用，可有助于減少心肌氧需求、增加舒張充盈。研究證明艾司洛爾治療SIC總體是有效的，在足夠的液體復(fù)蘇前提下，通過降低交感神經(jīng)張力、穩(wěn)定心率、改善血流動力學(xué)等起到保護心肌、改善心功能、改善預(yù)后的作用。但其用藥時機、劑量仍需大量的研究進一步明確，同時應(yīng)在嚴密的血流動力學(xué)監(jiān)測前提下應(yīng)用。4.2.4.2伊伐布雷定可改善竇性心動過速，不存在與。受體阻滯劑相關(guān)的負性肌力作用。有試驗表明使用伊伐布雷定能改善心率、舒張末期容積指數(shù)和靜脈血氧飽和度(oxygensaturationinvenousblood,SvO2),同時降低乳酸水平，減少NE劑量。但該研究同時包括心源性和膿毒性休克患者，有混雜因素存在，目前尚不推薦為SIC的常規(guī)治療。4.2.4.3其他具有潛在療效的治療包括他汀類藥物、右美托咪定、氫化可的松、a2受體阻滯劑、促紅細胞生成素、維生素C和二氧化硫等。4.3輔助循環(huán)(IABP、ECMO)等非藥物治療：體外支持治療廣泛應(yīng)用于充血性心力衰竭引起的心源性休克，其在SIC中的應(yīng)用就是基于這一經(jīng)驗。目前關(guān)于IABP、ECMO的臨床試驗較少。在決定合適的支持裝置之前，需要考慮患者的血流動力學(xué)，如左室、右室或雙室衰竭程度以及收縮壓和舒張壓功能障礙。不足之處是這些均為支持性治療，本身并不對SIC有治療作用，且相關(guān)的代價和風(fēng)險較高，應(yīng)在有條件的醫(yī)療中心謹慎使用。5SIC的中醫(yī)藥治療5.1“四證四法”辨證的具體應(yīng)用：王今達教授等遵循六經(jīng)辨證、衛(wèi)氣營血辨證理論提出了“三證三法”辨證治療膿毒癥，將膿毒癥分為熱證、瘀證、虛證，與之相對應(yīng)的治療方法是清熱解毒法、活血化瘀法、益氣固脫法。并通過大量基礎(chǔ)及臨床研究證實，在此基礎(chǔ)上發(fā)展的“四證四法”（補充了腑實證和通腑法），對膿毒癥的心肌抑制具有較好的治療作用，在一定程度上降低了膿毒癥的病死率。5.1.1清熱解毒法：膿毒癥的促炎和抗炎細胞因子水平與其病情嚴重程度及預(yù)后密切相關(guān)，中醫(yī)認為，熱傷血脈、熱壅血瘀。以血必凈注射劑為代表的清熱解毒中藥復(fù)方具有清熱涼血、行氣活血、涼血解毒的功效，有一定拮抗心肌抑制的作用，同時在一定程度上起到雙向免疫調(diào)理作用。黃連解毒湯（梔子9甘、黃連9甘、黃苓6甘、黃柏6g）主治三焦火毒熱盛之證，臨床研究證明在西藥基礎(chǔ)上，加用黃連解毒湯能有效治療SIC，明顯減輕心肌損傷，其機制可能與降低炎癥反應(yīng)相關(guān)。5.1.2活血化瘀法：膿毒癥時存在微循環(huán)障礙已經(jīng)得到公認，微循環(huán)障礙使內(nèi)皮細胞腫脹及血管內(nèi)纖維素沉積，促使中性粒細胞遷移到心肌間質(zhì)，導(dǎo)致了心臟水腫。微循環(huán)的改變使心肌細胞線粒體功能障礙，同時使心肌內(nèi)發(fā)生了復(fù)雜的代謝改變，最終導(dǎo)致心肌抑制的發(fā)生發(fā)展。炎癥反應(yīng)促進凝血機制激活，凝血又加重了炎癥反應(yīng)，凝血異常誘發(fā)心肌抑制。因此，凝血功能障礙貫穿膿毒癥的始終，在膿毒癥心肌抑制的治療中既要控制促炎反應(yīng)又要控制凝血反應(yīng)。熱之所過，血為之凝。膿毒癥患者出現(xiàn)凝血功能障礙是由于瘀毒內(nèi)阻、邪毒內(nèi)蘊、敗血損絡(luò)。氣血運行受阻，脈絡(luò)瘀阻導(dǎo)致心脈痹阻?；钛愔兴幠苡行Ц纳莆⒀h(huán)。如芪參活血顆粒（由黃芪、丹參、赤芍、川芎、紅花、當歸等組成）以活血化瘀、益氣為主，研究證實其能通過改善心肌線粒體的代謝障礙，阻斷氧化應(yīng)激的惡性循環(huán)，減輕炎癥反應(yīng)，達到減輕心肌損傷的作用；臨床研究顯示其可改善膿毒癥患者心肌損傷，對機械通氣、血管活性藥物應(yīng)用時間及預(yù)后無影響；推薦在西藥治療基礎(chǔ)上，服或鼻飼芪參活血顆粒10g，每日3次。研究顯示通冠膠囊（由黃芪、丹參、水蛭等組成）能降低血漿炎癥介質(zhì)水平，還可降低膿毒癥患者心肌損傷標志物cTnI及BUN水平，同時改善心肌舒張功能；推薦在西藥治療的基礎(chǔ)上，服或鼻飼通冠膠囊，每次3粒，每天3次。5.1.3通里攻下法：膿毒癥的病變中，肺臟和腸道既是易受毒邪攻襲之地，又為毒邪蘊生之所，腸道菌群失調(diào)、內(nèi)毒素移位可觸發(fā)機體過度炎癥反應(yīng)與器官功能障礙。因此，對熱結(jié)腸腑患者采用通腑瀉熱、保陰存津方藥，可以有效降低炎癥介質(zhì)水平，減輕心肌損傷。研究證明錦紅湯（生大黃9g，紅藤15g，蒲公英30g）能有效保護膿毒癥早期出現(xiàn)的心肌損傷，改善患者的心臟功能;推薦在西藥治療的基礎(chǔ)上，服或鼻飼錦紅湯，每日1劑，水煎取汁2mL，分2次服或鼻飼。5.1.4扶正固脫法：膿毒癥后期大量耗損氣陰，致使津液枯槁，無以滋養(yǎng)各個臟腑，導(dǎo)致脈伏不起、氣陰耗竭、陽氣暴脫、臟腑虛衰、陰陽俱虛，治療以復(fù)脈養(yǎng)陰、益氣固脫、回陽救逆、陰陽雙補為原則。急性虛證理論在膿毒癥治療中具有十分重要的地位。急性虛證是指邪氣過盛，超越人體的抗病能力，造成人體氣血、津液、陰陽迅速耗損、耗散甚至耗竭，正氣虛于一時，是臨床急危重癥中最常見、最嚴重的一種正邪交爭的病理形式，在急危重癥的搶救中具有重要地位。由于大多數(shù)SIC患者出現(xiàn)心氣或心陽虧虛，進而出現(xiàn)收縮和（或）舒張功能減退，甚至休克等血流動力學(xué)障礙表現(xiàn)，運用急性虛證理論全程補虛，顧護正氣，補益心氣（陽），有助于改善心臟功能，穩(wěn)定血流動力學(xué)指標，進而改善SIC患者預(yù)后。研究表明應(yīng)用獨參湯輔助治療膿毒癥可提高CO，改善血流動力學(xué)和器官低灌注狀態(tài)，減輕炎癥反應(yīng)，提高血小板數(shù)量，防止病情向彌散性血管內(nèi)凝血（dissemi