聚乙二醇化脂質體多柔比星專家共識-課件

聚乙二醇化脂質體多柔比星不良反應管理中國專家共識（2020版）中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學組前言聚乙二醇化脂質體多柔比星（PLD）作為一種新型蒽環(huán)類藥物，廣泛用于軟組織肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等多種惡性腫瘤的治療。與傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物相比，PLD可顯著降低心臟毒性、脫發(fā)等不良事件的發(fā)生率，但臨床應用中也同時存在手足綜合征、口腔黏膜炎、輸注反應等不良反應。本共識主要介紹了PLD相關不良反應的發(fā)生機制，針對其預防與處理等提出建議，以規(guī)范和加強PLD相關不良反應的管理，提升惡性腫瘤的臨床治療效果和患者的生活質量。前言傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物以其療效確切的優(yōu)勢，廣泛應用于多種惡性腫瘤的一線治療中，但臨床應用中會伴隨脫發(fā)、骨髓抑制、心臟毒性等不良反應。其中，心臟毒性是蒽環(huán)類藥物的劑量限制性毒性。臨床研究和實踐觀察顯示，蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性往往呈進展性和不可逆性，特別是初次使用蒽環(huán)類藥物就可能造成心臟損傷，極大地限制了蒽環(huán)類藥物的臨床應用。為了保證療效，同時降低傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的心臟毒性等不良反應，新型蒽環(huán)類藥物聚乙二醇化脂質體多柔比星（PLD）于1995

年在美國問世。前言PLD以脂質體作為外殼包載普通多柔比星，外層再經聚乙二醇長鏈分子修飾，具有毒性小、保留或提高藥物療效的優(yōu)點。一、PLD的理化性質及藥代動力學PLD是將鹽酸多柔比星包封于甲氧基聚乙二醇的脂質體中制成，平均顆粒直徑約90nm，主要有效成分是多柔比星。脂質體的主要膜材為磷脂，故PLD是具備親水性和親脂性基團的兩性分子。針對實體瘤患者，PLD在注射后1～3h內，1／3的注射量被從血漿中清除，剩余量在消除T

1／2（42～46h）被清除。由于腫瘤組織微血管不規(guī)則擴張，排列紊亂，血管內皮細胞疏松且不連續(xù)，其間隙常達400-500nm，使得脂質體藥物易于從局部血管滲透到腫瘤組織，而腫瘤組織內缺乏功能性淋巴引流，從而形成脂質體藥物在腫瘤組織中被動富集、蓄積，即高通透性和強滯留效應。一、PLD的理化性質及藥代動力學研究顯示，荷瘤裸鼠注射PLD（10mg／kg）72h，藥物濃度肝＞血漿＞腫瘤＞皮膚＞心臟，其中皮膚的藥物濃度比腫瘤低２０％，心肌組織的藥物濃度僅為腫瘤組織的1／4?？úㄊ先饬龌颊呓o藥后72h，腫瘤病灶中PLD的濃度是多柔比星的5.2～11.4倍。表明PLD顯著降低了藥物在心、腎等重要臟器的分布，減輕了多柔比星在相應臟器的毒性作用，同時增加了腫瘤組織中多柔比星的濃度，提高了腫瘤靶向性，有助于提高藥物殺傷腫瘤的作用。一、PLD的理化性質及藥代動力學不良反應及管理（一）手足綜合征（HFS）手足綜合征（ｈａｎｄ?ｆｏｏｔｓｙｎｄｒｏｍｅ，HFS)是一種局部皮膚毒性反應，呈劑量依賴性。聚乙二醇化脂質體多柔比星導致的手足綜合征的發(fā)生機制與活性氧有關，可通過給藥劑量調整、使用止汗劑、藥物干預等方式有效控制。（一）手足綜合征（HFS）HFS又稱掌跖感覺喪失性紅斑綜合征，是一種發(fā)生相對頻繁的劑量限制性局部皮膚毒性反應，可由PLD、卡培他濱、氟尿嘧啶、索拉非尼等多種化療藥物引起。HFS最早可能出現(xiàn)在初始治療3～5ｄ后，其早期癥狀表現(xiàn)為手足掌、趾面出現(xiàn)紅斑、顯著不適、腫脹或麻刺感等，嚴重可起泡甚至進展至潰瘍；深膚色患者可能伴色素沉著以及皮膚增厚。HFS最易出現(xiàn)在手掌和足底，其他部位如腋下、腹股溝、腰、膝蓋內側、肘后側、手腕彎折前側等也可能涉及。HFS是PLD最易出現(xiàn)的劑量限制性毒性。薈萃分析顯示，HFS在乳腺癌或卵巢癌患者治療中的發(fā)生率為45％左右。

HFS的發(fā)生與PLD的分布特征和活性氧（ROS）對皮膚組織的攻擊有關。PLD經外層聚乙二醇長鏈的修飾，親水性增強，易隨汗液運輸至汗腺分布密集的部位，如手掌、腳掌、腋下等。一旦到達皮膚表面，藥物經汗液滲透進皮膚角質層并不斷蓄積，并從角質層滲透進皮膚更深部位。蓄積在角質層的PLD緩慢釋放出多柔比星，與皮膚中的金屬離子發(fā)生反應，生成ROS。ROS損傷角質細胞，釋放白細胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）?１β、ＩＬ?６和ＩＬ?１α等趨化因子和炎癥因子，誘發(fā)炎癥，造成皮膚組織損傷。（一）手足綜合征（HFS）根據ＷＨＯ不良反應評價標準可對HFS進行不良反應分級。Ⅰ級：手足感覺遲鈍或感覺異常，麻刺感；可見紅斑，組織學可見表皮網狀組織血管擴張。Ⅱ級：持物或行走時不適，無痛性腫脹或紅斑，還可出現(xiàn)紅腫。Ⅲ級：掌和跖部痛性紅斑和腫脹，甲周紅斑和腫脹，可見皮膚皸裂，組織學示表皮見孤立壞死的角質細胞。Ⅳ級：脫屑，潰瘍，水皰，劇烈疼痛，組織學示表皮完全壞死。（一）手足綜合征（HFS）一般來說，PLD引起的HFS出現(xiàn)在治療開始后的第2～3個周期，其危險因素主要是PLD的給藥療程和累積劑量。大量臨床醫(yī)師的實踐經驗表明，早期識別、患者教育和支持療法是HFS管理的關鍵因素。劑量調整和治療干預是管理HFS的主要手段。（一）手足綜合征（HFS）１.患者教育和預防應當在PLD初次用藥前，對患者進行相關教育，讓患者了解HFS的相關信息，并指導患者做好以下預防措施：（１）經常在手、足部位使用保濕軟膏；（２）避免皮膚刺激（如香水、酒精、強力清潔劑）；（３）睡覺時穿戴棉布襪子或手套以增強軟膏的吸收；（４）避免穿過緊、刺激或不合身的衣物和鞋子；（５）避免使用創(chuàng)可貼或其他類型的黏性繃帶；（６）避免重復性活動或長期保持單一姿勢；（７）盡可能減少皮膚覆蓋以盡量減少排汗；（８）用毛巾輕拍使皮膚干燥（不要揉搓）；（９）避免承受極端的溫度、壓力、摩擦或強光照射；（１０）避免從事機械的、有壓力的體力工作等。１.患者教育和預防２.劑量調整HFS是劑量依賴性不良反應，蓄積藥物越多，其發(fā)生率越高。因此，減少PLD劑量是降低HFS發(fā)生風險或緩解HFS癥狀的有效手段。有研究顯示，不考慮給藥間隔，當PLD劑量強度維持在每周10ｍｇ／ｍ２時，其療效較好且不良反應可耐受；在PLD劑量不超過每周10ｍｇ／ｍ２時，大多數HFS處于輕度到中度水平，并在一定程度上能避免潛在HFS發(fā)生。３.局部冰敷局部冰敷能夠引起血管收縮，從而限制循環(huán)藥物到達四肢，減少藥物在手掌、腳掌等部位的蓄積，從而降低HFS的發(fā)生率和嚴重程度。在患者耐受的前提下，使用冰凍手套和襪子（－２２℃冰箱放置24ｈ），自PLD化療前15ｍｉｎ至結束化療后15min進行局部冰敷，被證實是一種能有效預防HFS發(fā)生并降低其嚴重程度的有效方法。４.外用止汗劑PLD易隨汗液運輸至手掌、腳掌、腋下等汗腺分布密集的部位，因此，使用止汗劑可在一定程度上減少藥物在這些部分的蓄積，從而減少HFS的發(fā)生。使用方法：PLD化療第1周每天１次，后續(xù)每周3次。使用止汗劑的前5min避免洗手、洗澡，以保證止汗劑滲透進皮膚。５.輸注氨磷汀氨磷汀是一種選擇性細胞保護劑，能夠有效清除化療藥物和放療射線產生的過多自由基，從而保護正常的組織細胞?，F(xiàn)臨床上主要用于各種腫瘤的輔助治療。臨床經驗表明，出現(xiàn)3級或以上HFS時，在下一周期PLD化療前30min靜脈滴注注射用氨磷?。敝В?.5ｇ），可起到較好的保護作用。６.激素治療臨床醫(yī)師可指導患者口服地塞米松進行預處理：自PLD給藥前１d開始，８ｍｇ／次，２次／ｄ，連用5ｄ；后續(xù)4ｍｇ／次，２次／ｄ，1ｄ；４ｍｇ／次，１次／ｄ，１ｄ。然而，目前尚無足夠的證據支持規(guī)律性地口服糖皮質激素預防HFS。７.中醫(yī)中藥在PLD化療期間，對患者辨證施治，內服湯劑、外用洗劑，可實現(xiàn)對HFS發(fā)生及嚴重程度的全程有效管理。黃芪油膏和馬應龍軟膏等用于患者HFS的日常護理，獲得廣泛認可。８.其他干預措施凡士林可以軟化皮膚，幫助皮膚鎖住水分，尤其當皮膚干燥時，可有效防止皮膚發(fā)生皸裂。PLD化療期間，在患者手足部位涂抹凡士林凝膠，可減輕HFS的嚴重程度。由于PLD導致HFS的發(fā)生機制與手足等部位汗腺豐富及分泌汗液有關，因此，加速汗液蒸發(fā)、盡可能保持皮膚不被覆蓋，在一定程度上亦可減輕HFS的發(fā)生。塞來昔布被證實可顯著改善卡培他濱引起的HFS，可使發(fā)生風險降低５３％（Ｐ＝０．００３），但目前尚無塞來昔布預防PLD引起HFS的相關研究。關于大劑量維生素Ｂ６是否可預防并治療PLD引起的HFS，目前仍有爭議。有研究顯示，34例PLD化療的乳腺癌患者分別給予維生素Ｂ６或安慰劑，維生素Ｂ６組患者中52％出現(xiàn)HFS，35％出現(xiàn)２級或３級HFS，但維生素Ｂ６組與安慰劑組HFS的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。８.其他干預措施（二）口腔黏膜炎（oral

mucositis，

ＯＭ）口腔黏膜炎是聚乙二醇化脂質體多柔比星化療常導致的一種口腔毒性反應，可通過口腔護理、局部冰療、藥物干預等方式有效控制。重在預防，保持良好的口腔護理習慣。潔凈的口腔環(huán)境可有效減少因黏膜損傷引起的感染機會?？赏ㄟ^藥物干預，氨磷汀、生長因子、地塞米松等，在一定程度上有效緩解口腔黏膜炎。OM是惡性腫瘤放化療中最常見的一種口腔毒性反應，臨床表現(xiàn)為輕度不適、紅斑、痛性紅斑、水腫和潰瘍。ＷＨＯ將潰瘍性OM分為４級：Ⅰ級：口腔黏膜有1～2個＜1.0cm的潰瘍；Ⅱ級：口腔黏膜有１個＞1.0cm的潰瘍和數個小潰瘍；Ⅲ級：口腔黏膜有２個＞1.0cm的潰瘍和數個小潰瘍；Ⅳ級：有２個以上＞1.0cm的潰瘍和（或）融合潰瘍。其中Ⅲ～Ⅳ級的口腔潰瘍，水腫，重度疼痛，僅能進流質，甚至完全不能進食者為重度OM。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）ＯＭ是PLD化療最為常見的不良反應之一，發(fā)生率在１０％～６８％不等，并且隨著PLD化療次數的增加，ＯＭ的發(fā)生率增高、程度加重。Ｍｅｔａ分析顯示，口腔環(huán)境差、有義齒、口腔ｐＨ值≤６．５、有口腔疾患、有吸煙史、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、口腔自潔習慣差、白細胞計數Ⅲ～Ⅳ度和年齡≥６０歲是影響惡性腫瘤放化療并發(fā)ＯＭ的重要危險因素。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）做好宣教，提高患者的自我護理意識很重要。在化療前應詢問患者有無口腔病史、有無義齒、吸煙史、以往化療有無引起口腔并發(fā)癥等，以利于后期觀察；耐心向患者講解進食后漱口的重要性，飲食上忌酸、辣、咸、粗糙、干燥。具體干預措施有以下幾個方面：１.口腔護理：化療所致的ＯＭ重在預防，良好的口腔護理習慣和清潔的口腔環(huán)境可有效減少因黏膜損傷引起的感染機會。所有的口腔感染病灶必須在開始化療前給予對癥處理。每日晨起、三餐后及睡前漱口，選擇具有廣譜抗菌或消毒作用的漱口液，如氯己定、聚維酮碘漱口液等。化療過程中，可使用生理鹽水常規(guī)漱口。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）２.局部冰療：有研究證實，局部冰療對于短期化療引起的ＯＭ是有效的。在治療前，治療期間和治療后6ｈ分別含冰棒或冰水30min，能促使口腔黏膜血管收縮，減緩血液流速，從而達到預防ＯＭ的效果，并且治療費用低，患者易于接受。３.氨磷?。喊绷淄∫呀洷幻绹称匪幤繁O(jiān)督管理局確定為頭頸部腫瘤放療的口腔黏膜保護劑。它可以有效清除ＲＯＳ，減少放療后ＤＮＡ的損傷，還可以保護內皮細胞層、唾液腺和結締組織，降低腫瘤患者血液中ＩＬ?６、腫瘤壞死因子α的水平。當出現(xiàn)重度ＯＭ時，可在下一周期PLD化療前30min靜脈滴注注射用氨磷?。敝В?.5ｇ）。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）４.生長因子：粒細胞?巨噬細胞集落刺激因子是最早用于治療ＯＭ的生長因子，它可以促進中性粒細胞的產生，還可以促進角質細胞、內皮細胞和成纖維細胞的增殖分化。重組人表皮生長因子能與人表皮細胞膜上的表皮生長因子受體結合，加速創(chuàng)面肉芽組織的生成和上皮細胞的增殖，促進上皮細胞再上皮化，加速創(chuàng)面愈合。近年來重組人角質細胞生長因子防治口腔黏膜的效果也得到多項臨床試驗的證實。堿性成纖維細胞生長因子噴在潰瘍面上能促進毛細血管再生，改善局部血液循環(huán)，加速創(chuàng)面愈合。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）５.營養(yǎng)支持：營養(yǎng)不良會導致或加重口腔黏膜病變，因此必須重視和改善患者的全身營養(yǎng)狀況，給予相應的營養(yǎng)支持。及時給予蛋白質、維生素Ｅ及鋅制劑，有助于惡性腫瘤患者ＯＭ的預防與治療。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）６.其他：思密達的有效成分是雙面蒙脫石，對黏膜屏障有很強的覆蓋能力，對病毒、細菌有很強的吸附作用，用于漱口或霧化后外搽潰瘍面，可減輕炎癥反應，使黏膜水腫消退，促進潰瘍愈合。維生素Ｅ具有抗氧化活性，將維生素Ｅ膠囊直接涂于潰瘍面，可避免氧自由基及脂質過氧化對黏膜的損傷，促進能量代謝，增強細胞活力，促進潰瘍愈合。維生素Ｃ是酸性很強的還原劑，能增強白細胞的吞噬作用，削弱病毒的致病力，抑制病毒繁殖；還能刺激唾液分泌，保護黏膜屏障，對氧自由基有明顯的清除作用；還參與膠原蛋白組織間質的合成，改善毛細血管通透性，促進創(chuàng)面愈合。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）（三）輸液反應輸液反應是少數患者會出現(xiàn)的急性輸液相關性反應，多發(fā)生在聚乙二醇化脂質體多柔比星初次使用時。可通過提前給予糖皮質激素預處理、稀釋藥液濃度、嚴格控制輸液速度以及在輸液過程中密切觀察，預防輸液反應的發(fā)生。輸液反應（亦稱滴注反應、輸注反應）是輸液過程中發(fā)生的一種以寒戰(zhàn)、高熱為特點的速型變態(tài)反應。引起輸液反應的原因主要有熱原反應、液體污染、滴速過快、配伍濃度不當、液體溫度過低、藥物不純等。輸液反應的臨床表現(xiàn)分為輕型和重型兩種。輕型主要表現(xiàn)為發(fā)冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（體溫在３８℃左右）。重型一般表現(xiàn)為突然發(fā)冷發(fā)熱，很快出現(xiàn)寒戰(zhàn)，同時伴有煩躁、心慌、呼吸困難、面色蒼白、四肢冰涼、脈搏微弱、血壓下降等癥狀。（三）輸液反應PLD引起的輸液反應發(fā)生率約為9％。PLD可在第１針注射后激活補體系統(tǒng)。補體激活是PLD引起輸液反應的關鍵因素。（三）輸液反應結合大量臨床經驗，建議參考以下流程進行PLD輸注：（１）第１瓶（溶于250ml５％葡萄糖溶液）：用時1h45min，其中第１段15min，10滴／min；第２段15