聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星專家共識-課件

聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星不良反應(yīng)管理中國專家共識（2020版）中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組前言聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星（PLD）作為一種新型蒽環(huán)類藥物，廣泛用于軟組織肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等多種惡性腫瘤的治療。與傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物相比，PLD可顯著降低心臟毒性、脫發(fā)等不良事件的發(fā)生率，但臨床應(yīng)用中也同時存在手足綜合征、口腔黏膜炎、輸注反應(yīng)等不良反應(yīng)。本共識主要介紹了PLD相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，針對其預(yù)防與處理等提出建議，以規(guī)范和加強(qiáng)PLD相關(guān)不良反應(yīng)的管理，提升惡性腫瘤的臨床治療效果和患者的生活質(zhì)量。前言傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物以其療效確切的優(yōu)勢，廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的一線治療中，但臨床應(yīng)用中會伴隨脫發(fā)、骨髓抑制、心臟毒性等不良反應(yīng)。其中，心臟毒性是蒽環(huán)類藥物的劑量限制性毒性。臨床研究和實(shí)踐觀察顯示，蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性往往呈進(jìn)展性和不可逆性，特別是初次使用蒽環(huán)類藥物就可能造成心臟損傷，極大地限制了蒽環(huán)類藥物的臨床應(yīng)用。為了保證療效，同時降低傳統(tǒng)蒽環(huán)類藥物的心臟毒性等不良反應(yīng)，新型蒽環(huán)類藥物聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星（PLD）于1995

年在美國問世。前言PLD以脂質(zhì)體作為外殼包載普通多柔比星，外層再經(jīng)聚乙二醇長鏈分子修飾，具有毒性小、保留或提高藥物療效的優(yōu)點(diǎn)。一、PLD的理化性質(zhì)及藥代動力學(xué)PLD是將鹽酸多柔比星包封于甲氧基聚乙二醇的脂質(zhì)體中制成，平均顆粒直徑約90nm，主要有效成分是多柔比星。脂質(zhì)體的主要膜材為磷脂，故PLD是具備親水性和親脂性基團(tuán)的兩性分子。針對實(shí)體瘤患者，PLD在注射后1～3h內(nèi)，1／3的注射量被從血漿中清除，剩余量在消除T

1／2（42～46h）被清除。由于腫瘤組織微血管不規(guī)則擴(kuò)張，排列紊亂，血管內(nèi)皮細(xì)胞疏松且不連續(xù)，其間隙常達(dá)400-500nm，使得脂質(zhì)體藥物易于從局部血管滲透到腫瘤組織，而腫瘤組織內(nèi)缺乏功能性淋巴引流，從而形成脂質(zhì)體藥物在腫瘤組織中被動富集、蓄積，即高通透性和強(qiáng)滯留效應(yīng)。一、PLD的理化性質(zhì)及藥代動力學(xué)研究顯示，荷瘤裸鼠注射PLD（10mg／kg）72h，藥物濃度肝＞血漿＞腫瘤＞皮膚＞心臟，其中皮膚的藥物濃度比腫瘤低２０％，心肌組織的藥物濃度僅為腫瘤組織的1／4?？úㄊ先饬龌颊呓o藥后72h，腫瘤病灶中PLD的濃度是多柔比星的5.2～11.4倍。表明PLD顯著降低了藥物在心、腎等重要臟器的分布，減輕了多柔比星在相應(yīng)臟器的毒性作用，同時增加了腫瘤組織中多柔比星的濃度，提高了腫瘤靶向性，有助于提高藥物殺傷腫瘤的作用。一、PLD的理化性質(zhì)及藥代動力學(xué)不良反應(yīng)及管理（一）手足綜合征（HFS）手足綜合征（ｈａｎｄ?ｆｏｏｔｓｙｎｄｒｏｍｅ，HFS)是一種局部皮膚毒性反應(yīng)，呈劑量依賴性。聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星導(dǎo)致的手足綜合征的發(fā)生機(jī)制與活性氧有關(guān)，可通過給藥劑量調(diào)整、使用止汗劑、藥物干預(yù)等方式有效控制。（一）手足綜合征（HFS）HFS又稱掌跖感覺喪失性紅斑綜合征，是一種發(fā)生相對頻繁的劑量限制性局部皮膚毒性反應(yīng)，可由PLD、卡培他濱、氟尿嘧啶、索拉非尼等多種化療藥物引起。HFS最早可能出現(xiàn)在初始治療3～5ｄ后，其早期癥狀表現(xiàn)為手足掌、趾面出現(xiàn)紅斑、顯著不適、腫脹或麻刺感等，嚴(yán)重可起泡甚至進(jìn)展至潰瘍；深膚色患者可能伴色素沉著以及皮膚增厚。HFS最易出現(xiàn)在手掌和足底，其他部位如腋下、腹股溝、腰、膝蓋內(nèi)側(cè)、肘后側(cè)、手腕彎折前側(cè)等也可能涉及。HFS是PLD最易出現(xiàn)的劑量限制性毒性。薈萃分析顯示，HFS在乳腺癌或卵巢癌患者治療中的發(fā)生率為45％左右。

HFS的發(fā)生與PLD的分布特征和活性氧（ROS）對皮膚組織的攻擊有關(guān)。PLD經(jīng)外層聚乙二醇長鏈的修飾，親水性增強(qiáng)，易隨汗液運(yùn)輸至汗腺分布密集的部位，如手掌、腳掌、腋下等。一旦到達(dá)皮膚表面，藥物經(jīng)汗液滲透進(jìn)皮膚角質(zhì)層并不斷蓄積，并從角質(zhì)層滲透進(jìn)皮膚更深部位。蓄積在角質(zhì)層的PLD緩慢釋放出多柔比星，與皮膚中的金屬離子發(fā)生反應(yīng)，生成ROS。ROS損傷角質(zhì)細(xì)胞，釋放白細(xì)胞介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）?１β、ＩＬ?６和ＩＬ?１α等趨化因子和炎癥因子，誘發(fā)炎癥，造成皮膚組織損傷。（一）手足綜合征（HFS）根據(jù)ＷＨＯ不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)可對HFS進(jìn)行不良反應(yīng)分級。Ⅰ級：手足感覺遲鈍或感覺異常，麻刺感；可見紅斑，組織學(xué)可見表皮網(wǎng)狀組織血管擴(kuò)張。Ⅱ級：持物或行走時不適，無痛性腫脹或紅斑，還可出現(xiàn)紅腫。Ⅲ級：掌和跖部痛性紅斑和腫脹，甲周紅斑和腫脹，可見皮膚皸裂，組織學(xué)示表皮見孤立壞死的角質(zhì)細(xì)胞。Ⅳ級：脫屑，潰瘍，水皰，劇烈疼痛，組織學(xué)示表皮完全壞死。（一）手足綜合征（HFS）一般來說，PLD引起的HFS出現(xiàn)在治療開始后的第2～3個周期，其危險因素主要是PLD的給藥療程和累積劑量。大量臨床醫(yī)師的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明，早期識別、患者教育和支持療法是HFS管理的關(guān)鍵因素。劑量調(diào)整和治療干預(yù)是管理HFS的主要手段。（一）手足綜合征（HFS）１.患者教育和預(yù)防應(yīng)當(dāng)在PLD初次用藥前，對患者進(jìn)行相關(guān)教育，讓患者了解HFS的相關(guān)信息，并指導(dǎo)患者做好以下預(yù)防措施：（１）經(jīng)常在手、足部位使用保濕軟膏；（２）避免皮膚刺激（如香水、酒精、強(qiáng)力清潔劑）；（３）睡覺時穿戴棉布襪子或手套以增強(qiáng)軟膏的吸收；（４）避免穿過緊、刺激或不合身的衣物和鞋子；（５）避免使用創(chuàng)可貼或其他類型的黏性繃帶；（６）避免重復(fù)性活動或長期保持單一姿勢；（７）盡可能減少皮膚覆蓋以盡量減少排汗；（８）用毛巾輕拍使皮膚干燥（不要揉搓）；（９）避免承受極端的溫度、壓力、摩擦或強(qiáng)光照射；（１０）避免從事機(jī)械的、有壓力的體力工作等。１.患者教育和預(yù)防２.劑量調(diào)整HFS是劑量依賴性不良反應(yīng)，蓄積藥物越多，其發(fā)生率越高。因此，減少PLD劑量是降低HFS發(fā)生風(fēng)險或緩解HFS癥狀的有效手段。有研究顯示，不考慮給藥間隔，當(dāng)PLD劑量強(qiáng)度維持在每周10ｍｇ／ｍ２時，其療效較好且不良反應(yīng)可耐受；在PLD劑量不超過每周10ｍｇ／ｍ２時，大多數(shù)HFS處于輕度到中度水平，并在一定程度上能避免潛在HFS發(fā)生。３.局部冰敷局部冰敷能夠引起血管收縮，從而限制循環(huán)藥物到達(dá)四肢，減少藥物在手掌、腳掌等部位的蓄積，從而降低HFS的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。在患者耐受的前提下，使用冰凍手套和襪子（－２２℃冰箱放置24ｈ），自PLD化療前15ｍｉｎ至結(jié)束化療后15min進(jìn)行局部冰敷，被證實(shí)是一種能有效預(yù)防HFS發(fā)生并降低其嚴(yán)重程度的有效方法。４.外用止汗劑PLD易隨汗液運(yùn)輸至手掌、腳掌、腋下等汗腺分布密集的部位，因此，使用止汗劑可在一定程度上減少藥物在這些部分的蓄積，從而減少HFS的發(fā)生。使用方法：PLD化療第1周每天１次，后續(xù)每周3次。使用止汗劑的前5min避免洗手、洗澡，以保證止汗劑滲透進(jìn)皮膚。５.輸注氨磷汀氨磷汀是一種選擇性細(xì)胞保護(hù)劑，能夠有效清除化療藥物和放療射線產(chǎn)生的過多自由基，從而保護(hù)正常的組織細(xì)胞?，F(xiàn)臨床上主要用于各種腫瘤的輔助治療。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，出現(xiàn)3級或以上HFS時，在下一周期PLD化療前30min靜脈滴注注射用氨磷?。敝В?.5ｇ），可起到較好的保護(hù)作用。６.激素治療臨床醫(yī)師可指導(dǎo)患者口服地塞米松進(jìn)行預(yù)處理：自PLD給藥前１d開始，８ｍｇ／次，２次／ｄ，連用5ｄ；后續(xù)4ｍｇ／次，２次／ｄ，1ｄ；４ｍｇ／次，１次／ｄ，１ｄ。然而，目前尚無足夠的證據(jù)支持規(guī)律性地口服糖皮質(zhì)激素預(yù)防HFS。７.中醫(yī)中藥在PLD化療期間，對患者辨證施治，內(nèi)服湯劑、外用洗劑，可實(shí)現(xiàn)對HFS發(fā)生及嚴(yán)重程度的全程有效管理。黃芪油膏和馬應(yīng)龍軟膏等用于患者HFS的日常護(hù)理，獲得廣泛認(rèn)可。８.其他干預(yù)措施凡士林可以軟化皮膚，幫助皮膚鎖住水分，尤其當(dāng)皮膚干燥時，可有效防止皮膚發(fā)生皸裂。PLD化療期間，在患者手足部位涂抹凡士林凝膠，可減輕HFS的嚴(yán)重程度。由于PLD導(dǎo)致HFS的發(fā)生機(jī)制與手足等部位汗腺豐富及分泌汗液有關(guān)，因此，加速汗液蒸發(fā)、盡可能保持皮膚不被覆蓋，在一定程度上亦可減輕HFS的發(fā)生。塞來昔布被證實(shí)可顯著改善卡培他濱引起的HFS，可使發(fā)生風(fēng)險降低５３％（Ｐ＝０．００３），但目前尚無塞來昔布預(yù)防PLD引起HFS的相關(guān)研究。關(guān)于大劑量維生素Ｂ６是否可預(yù)防并治療PLD引起的HFS，目前仍有爭議。有研究顯示，34例PLD化療的乳腺癌患者分別給予維生素Ｂ６或安慰劑，維生素Ｂ６組患者中52％出現(xiàn)HFS，35％出現(xiàn)２級或３級HFS，但維生素Ｂ６組與安慰劑組HFS的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。８.其他干預(yù)措施（二）口腔黏膜炎（oral

mucositis，

ＯＭ）口腔黏膜炎是聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星化療常導(dǎo)致的一種口腔毒性反應(yīng)，可通過口腔護(hù)理、局部冰療、藥物干預(yù)等方式有效控制。重在預(yù)防，保持良好的口腔護(hù)理習(xí)慣。潔凈的口腔環(huán)境可有效減少因黏膜損傷引起的感染機(jī)會?？赏ㄟ^藥物干預(yù)，氨磷汀、生長因子、地塞米松等，在一定程度上有效緩解口腔黏膜炎。OM是惡性腫瘤放化療中最常見的一種口腔毒性反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為輕度不適、紅斑、痛性紅斑、水腫和潰瘍。ＷＨＯ將潰瘍性O(shè)M分為４級：Ⅰ級：口腔黏膜有1～2個＜1.0cm的潰瘍；Ⅱ級：口腔黏膜有１個＞1.0cm的潰瘍和數(shù)個小潰瘍；Ⅲ級：口腔黏膜有２個＞1.0cm的潰瘍和數(shù)個小潰瘍；Ⅳ級：有２個以上＞1.0cm的潰瘍和（或）融合潰瘍。其中Ⅲ～Ⅳ級的口腔潰瘍，水腫，重度疼痛，僅能進(jìn)流質(zhì)，甚至完全不能進(jìn)食者為重度OM。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）ＯＭ是PLD化療最為常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率在１０％～６８％不等，并且隨著PLD化療次數(shù)的增加，ＯＭ的發(fā)生率增高、程度加重。Ｍｅｔａ分析顯示，口腔環(huán)境差、有義齒、口腔ｐＨ值≤６．５、有口腔疾患、有吸煙史、臨床分期Ⅲ～Ⅳ期、口腔自潔習(xí)慣差、白細(xì)胞計(jì)數(shù)Ⅲ～Ⅳ度和年齡≥６０歲是影響惡性腫瘤放化療并發(fā)ＯＭ的重要危險因素。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）做好宣教，提高患者的自我護(hù)理意識很重要。在化療前應(yīng)詢問患者有無口腔病史、有無義齒、吸煙史、以往化療有無引起口腔并發(fā)癥等，以利于后期觀察；耐心向患者講解進(jìn)食后漱口的重要性，飲食上忌酸、辣、咸、粗糙、干燥。具體干預(yù)措施有以下幾個方面：１.口腔護(hù)理：化療所致的ＯＭ重在預(yù)防，良好的口腔護(hù)理習(xí)慣和清潔的口腔環(huán)境可有效減少因黏膜損傷引起的感染機(jī)會。所有的口腔感染病灶必須在開始化療前給予對癥處理。每日晨起、三餐后及睡前漱口，選擇具有廣譜抗菌或消毒作用的漱口液，如氯己定、聚維酮碘漱口液等。化療過程中，可使用生理鹽水常規(guī)漱口。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）２.局部冰療：有研究證實(shí)，局部冰療對于短期化療引起的ＯＭ是有效的。在治療前，治療期間和治療后6ｈ分別含冰棒或冰水30min，能促使口腔黏膜血管收縮，減緩血液流速，從而達(dá)到預(yù)防ＯＭ的效果，并且治療費(fèi)用低，患者易于接受。３.氨磷?。喊绷淄∫呀?jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局確定為頭頸部腫瘤放療的口腔黏膜保護(hù)劑。它可以有效清除ＲＯＳ，減少放療后ＤＮＡ的損傷，還可以保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞層、唾液腺和結(jié)締組織，降低腫瘤患者血液中ＩＬ?６、腫瘤壞死因子α的水平。當(dāng)出現(xiàn)重度ＯＭ時，可在下一周期PLD化療前30min靜脈滴注注射用氨磷?。敝В?.5ｇ）。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）４.生長因子：粒細(xì)胞?巨噬細(xì)胞集落刺激因子是最早用于治療ＯＭ的生長因子，它可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，還可以促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖分化。重組人表皮生長因子能與人表皮細(xì)胞膜上的表皮生長因子受體結(jié)合，加速創(chuàng)面肉芽組織的生成和上皮細(xì)胞的增殖，促進(jìn)上皮細(xì)胞再上皮化，加速創(chuàng)面愈合。近年來重組人角質(zhì)細(xì)胞生長因子防治口腔黏膜的效果也得到多項(xiàng)臨床試驗(yàn)的證實(shí)。堿性成纖維細(xì)胞生長因子噴在潰瘍面上能促進(jìn)毛細(xì)血管再生，改善局部血液循環(huán)，加速創(chuàng)面愈合。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）５.營養(yǎng)支持：營養(yǎng)不良會導(dǎo)致或加重口腔黏膜病變，因此必須重視和改善患者的全身營養(yǎng)狀況，給予相應(yīng)的營養(yǎng)支持。及時給予蛋白質(zhì)、維生素Ｅ及鋅制劑，有助于惡性腫瘤患者ＯＭ的預(yù)防與治療。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）６.其他：思密達(dá)的有效成分是雙面蒙脫石，對黏膜屏障有很強(qiáng)的覆蓋能力，對病毒、細(xì)菌有很強(qiáng)的吸附作用，用于漱口或霧化后外搽潰瘍面，可減輕炎癥反應(yīng)，使黏膜水腫消退，促進(jìn)潰瘍愈合。維生素Ｅ具有抗氧化活性，將維生素Ｅ膠囊直接涂于潰瘍面，可避免氧自由基及脂質(zhì)過氧化對黏膜的損傷，促進(jìn)能量代謝，增強(qiáng)細(xì)胞活力，促進(jìn)潰瘍愈合。維生素Ｃ是酸性很強(qiáng)的還原劑，能增強(qiáng)白細(xì)胞的吞噬作用，削弱病毒的致病力，抑制病毒繁殖；還能刺激唾液分泌，保護(hù)黏膜屏障，對氧自由基有明顯的清除作用；還參與膠原蛋白組織間質(zhì)的合成，改善毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。（二）口腔黏膜炎（oral

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ＯＭ）（三）輸液反應(yīng)輸液反應(yīng)是少數(shù)患者會出現(xiàn)的急性輸液相關(guān)性反應(yīng)，多發(fā)生在聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星初次使用時?？赏ㄟ^提前給予糖皮質(zhì)激素預(yù)處理、稀釋藥液濃度、嚴(yán)格控制輸液速度以及在輸液過程中密切觀察，預(yù)防輸液反應(yīng)的發(fā)生。輸液反應(yīng)（亦稱滴注反應(yīng)、輸注反應(yīng)）是輸液過程中發(fā)生的一種以寒戰(zhàn)、高熱為特點(diǎn)的速型變態(tài)反應(yīng)。引起輸液反應(yīng)的原因主要有熱原反應(yīng)、液體污染、滴速過快、配伍濃度不當(dāng)、液體溫度過低、藥物不純等。輸液反應(yīng)的臨床表現(xiàn)分為輕型和重型兩種。輕型主要表現(xiàn)為發(fā)冷、寒戰(zhàn)、發(fā)熱（體溫在３８℃左右）。重型一般表現(xiàn)為突然發(fā)冷發(fā)熱，很快出現(xiàn)寒戰(zhàn)，同時伴有煩躁、心慌、呼吸困難、面色蒼白、四肢冰涼、脈搏微弱、血壓下降等癥狀。（三）輸液反應(yīng)PLD引起的輸液反應(yīng)發(fā)生率約為9％。PLD可在第１針注射后激活補(bǔ)體系統(tǒng)。補(bǔ)體激活是PLD引起輸液反應(yīng)的關(guān)鍵因素。（三）輸液反應(yīng)結(jié)合大量臨床經(jīng)驗(yàn)，建議參考以下流程進(jìn)行PLD輸注：（１）第１瓶（溶于250ml５％葡萄糖溶液）：用時1h45min，其中第１段15min，10滴／min；第２段15