特殊情況下的抗菌藥物應(yīng)用

特殊情況下的抗菌藥物應(yīng)用抗菌藥物在特殊生理與病理情況下的體內(nèi)過程與一般正常生理?xiàng)l件下不同，因此其用藥劑量與給藥方案必須調(diào)整。否則，不僅影響療效，而且會(huì)增加藥物毒性反應(yīng)。（1）腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用某些藥理特點(diǎn)突出的抗菌藥卻具有一定的腎毒性；凡是腎功能減退者易于感染；大多數(shù)的抗菌藥主要經(jīng)腎排泄，這些都顯示腎功能減退者的抗菌藥物如何合理應(yīng)用十分重要。合理用藥的原則：①根據(jù)患者腎功能損害程度、藥物的腎毒性、主要排泄途徑、感染嚴(yán)重程度、藥敏結(jié)果、是否血透或腹透等因素綜合決定抗菌藥的品種與劑量；②盡量避免使用腎毒性藥物，必須使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格調(diào)整劑量；③劑量調(diào)整通常以減量法、延長(zhǎng)間期法和二者結(jié)合三種方式調(diào)整給藥方案。減量法即將每次劑量減少，而用藥間期不變，該法的血藥濃度波動(dòng)幅度較小。延長(zhǎng)間期法每次給藥劑量不變，但間期延長(zhǎng)，血藥濃度波動(dòng)大，可能影響療效。減量法或減量與延長(zhǎng)間期結(jié)合較妥當(dāng)；④實(shí)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，個(gè)體化給藥是應(yīng)用毒性明顯的藥物的安全有效方法。腎功能不全者宜選用的抗菌藥在衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中已作闡述。藥物選擇也可根據(jù)致病菌的種類，盡量選擇表3（附后）中前二組藥物[9]。第一組藥物大多對(duì)腎臟無明顯毒性；且主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，或在體內(nèi)代謝，或經(jīng)腎與肝臟雙途徑排泄。在患者腎功能輕度損害時(shí)，可仍給常規(guī)劑量；當(dāng)屬中度以上損害時(shí)劑量略減少或延長(zhǎng)間期。第二組藥物大多無明顯腎毒性或具輕度腎毒性，主要經(jīng)腎排泄。根據(jù)腎功能損害程度適當(dāng)調(diào)整劑量。第三組藥物都具明顯的腎毒性，且主要經(jīng)腎臟排泄，故通常避免選用。當(dāng)適應(yīng)證明確必須選用時(shí)，應(yīng)按腎功能損害程度嚴(yán)格調(diào)整劑量，有條件的可作血藥濃度監(jiān)測(cè)，實(shí)行個(gè)體化給藥。第四組藥物具不同類型的明顯毒性反應(yīng)，腎功能不全者不予應(yīng)用。①簡(jiǎn)易法：按腎功能試驗(yàn)結(jié)果估計(jì)腎功能損害程度調(diào)整劑量（表4）。其中內(nèi)生肌酐清除率反映腎功能最具參考價(jià)值，血肌酐其次，血尿素氮影響因素較多。腎功能輕度、中度和重度損害時(shí)，其抗菌藥每日劑量分別減低至正常劑量的2/3～1/2，1/2～1/5，1/5～1/10，其方法簡(jiǎn)明，適用于門急診用藥。②根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整用藥方案：可按附表3給藥，該法較準(zhǔn)確。內(nèi)生肌酐清除率測(cè)定較繁瑣，如未獲數(shù)據(jù)，可以公式粗略估算。表1.腎功能損害程度估算腎功能試驗(yàn)正常值腎功能損害輕度中度重度內(nèi)生肌酐清除率（ml/min）90～120>50～9010～50<10血肌酐μmol/L(mg/dl)88～132.6(1～1.5)132．6～176.8(1.5～2.0)176.～442(2.0～5.0)>442(>5)血尿素氮μmol/L(mg/dl)3.2～5.35(9～15)7.14～12.5(20～35)12.～21.4(35～60)>21.4(>60)內(nèi)生肌酐清除率(男)＝（140－年齡）×（標(biāo)準(zhǔn)體重kg）72×血肌酐值mg/dl(女)＝內(nèi)生肌酐清除率(男)×0.85標(biāo)準(zhǔn)體重(男)＝50＋2.3×（實(shí)際身高英寸數(shù)－50）＝50+2.3×(實(shí)際身高cm/2.54-50)2．54標(biāo)準(zhǔn)體重(女)=45.5＋2.3×（實(shí)際身高英寸數(shù)－50）=45.5+2.3(實(shí)際身高cm/2.54-50)2．54③其它：可按藥物說明書上介紹的各種圖、表、公式調(diào)整用藥劑量與給藥間期。④個(gè)體化給藥：應(yīng)用氨基糖苷類、萬古霉素類、兩性霉素B等藥物時(shí)，有條件的應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，使峰濃度與谷濃度控制在有效而安全的范圍：慶大霉素、妥布霉素和奈替米星分別為5～8mg/L和0.5～1.5mg/L；阿米卡星和卡那霉素分別為20～25mg/L和1～4mg/L；鏈霉素分別為20mg/L和<5mg/L；萬古霉素分別為30～40mg/L和5～10mg/L；氯霉素（新生兒）分別為20mg/L和10mg/L。兩性霉素B的峰濃度不宜超過2mg/L。腎功能不全者應(yīng)用磺胺甲噁唑、TMP或氟胞嘧啶時(shí)，也應(yīng)盡量進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，其峰濃度分別不得超過115mg/L、3mg/L和80mg/L。（2）肝功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用目前臨床上常規(guī)應(yīng)用的肝功能檢驗(yàn)結(jié)果并不能確切反映肝臟對(duì)藥物代謝和排泄的能力，因此對(duì)肝功能減退者應(yīng)用抗菌藥尚無較精確的劑量調(diào)整方法?？偟膩碚f，肝功能減退者應(yīng)避免使用具肝毒性、或主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄、在肝內(nèi)代謝比例高、血藥濃度顯著增高的抗菌藥。肝損者避免使用的藥物包括四環(huán)素類、紅霉素酯化物、氯霉素、利福平、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、磺胺藥等。林可霉素、培氟沙星、異煙肼等可減量慎用。能以正常劑量用于肝功能減退者的藥物有主要經(jīng)腎排泄或在肝內(nèi)代謝比例低的品種，如青霉素與個(gè)別頭孢菌素類（頭孢唑啉、頭孢他定）、氨基糖苷類、萬古霉素類、多粘菌素，某些氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、諾氟沙星等）與磷霉素等。嚴(yán)重肝病患者使用經(jīng)肝膽排泄比例較高的頭孢菌素（頭孢噻吩、頭孢曲松、頭孢哌酮、頭孢噻肟）、廣譜青霉素類、紅霉素、克林霉素、甲硝唑和對(duì)肝臟有一定影響的氟胞嘧啶、伊曲康唑其劑量應(yīng)減少慎用。肝、腎功能同時(shí)減退者在應(yīng)用青霉素和頭孢菌素類時(shí)也應(yīng)予減量。（3）抗菌藥物在老年人中的應(yīng)用老年人抗菌藥的藥理特點(diǎn)：①腎功能生理性減退。一般35歲以后每增1歲其內(nèi)生肌酐清除率約下降1ml/min，藥物的清除半減期延長(zhǎng)，血藥濃度比正常人高，故用藥劑量需按腎功能減退程度調(diào)整。老年人的血肌酐值不能正確反映其腎功能狀態(tài)，特別是超過442μmol/L(5mg/dl)時(shí)更突出。②老年人的肝臟對(duì)抗菌藥的代謝、滅活和清除功能降低。③體液量減少，脂肪組織中的藥物濃度高；血清白蛋白減少，游離藥物濃度較高。總之，老年人的血藥濃度偏高，易造成藥物過量，易發(fā)生毒性反應(yīng)。老年人細(xì)菌感染特點(diǎn)：①免疫功能降低，胃、膽汁和尿中常有細(xì)菌生長(zhǎng)，易發(fā)生感染，常見感染通常依次為慢性支氣管炎、肺炎、尿路感染、皮膚軟組織感染、膽道感染、心內(nèi)膜炎、菌血癥和敗血癥等。②常見致病菌為革蘭陰性桿菌，其次為金葡菌、肺炎球菌、腸球菌屬和真菌等。③常有心血管、呼吸道疾患、前列腺肥大、糖尿病等疾病基礎(chǔ)?？咕委熢瓌t：①宜選用殺菌劑，但盡量避免毒性明顯的藥物。常用青霉素類、頭孢菌素類等β－內(nèi)酰胺類。②劑量宜低，一般為成人劑量的2/3～3/4?？砂茨I功能減退程度調(diào)整。青霉素劑量不宜過大，且需分次給藥，以防“青霉素腦病”。③有條件的應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測(cè)個(gè)體化給藥，特別是必須選用毒性明顯的品種如萬古霉素類、氨基糖苷類時(shí)。④不良反應(yīng)多見，且易于疏忽，需嚴(yán)密觀察主動(dòng)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)處理。⑤重視綜合治療，糾正水、電解質(zhì)紊亂，密切注視心、肝、腎功能變化。（4）抗菌藥物在新生兒中的應(yīng)用新生兒抗菌藥的藥理特點(diǎn)：①體內(nèi)酶系統(tǒng)不成熟，影響藥物代謝滅活。②腎功能發(fā)育不全，經(jīng)腎排泄的藥物清除減緩。③血漿白蛋白與藥物結(jié)合能力低，游離藥物濃度高。④胞外液容量大，藥物清除相對(duì)緩慢，清除半減期延長(zhǎng)。這些因素大多使血藥濃度增高，毒性反應(yīng)增多?？咕委熢瓌t:①通常宜選用安全有效的殺菌劑如青霉素類、頭孢菌素等。②劑量應(yīng)按體重計(jì)算。新生兒的藥動(dòng)學(xué)過程隨日齡而變化，故應(yīng)按日齡調(diào)整劑量與用藥方案。③避免使用毒性明顯的藥物如氨基糖苷類、氯霉素、多粘菌素、萬古霉素、呋喃類、四環(huán)素類、磺胺藥等。必須應(yīng)用氨基糖苷類、萬古霉素類抗菌藥時(shí)，應(yīng)作血藥濃度監(jiān)測(cè)。氟喹諾酮類通常不選用。④避免肌注給藥，以免藥物刺激致疤痕形成影響步行。在兒童中規(guī)范應(yīng)用抗菌藥比成人確有更多的難處，主要表現(xiàn)在：①作為發(fā)熱性的疾病，兒科感染其鑒別診斷的范圍雖然比成人小得多，但從病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室等輔助檢查各方面獲得陽(yáng)性結(jié)果從而作出診斷的難度較大。②規(guī)范收集臨床標(biāo)本、明確病原的難度大，即使作痰培養(yǎng)、中段尿培養(yǎng)都有相當(dāng)難度。③國(guó)內(nèi)缺少小兒致病菌耐藥長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的資料以指導(dǎo)合理選藥。④某些抗菌藥在兒童中應(yīng)用的資料不全，常不能明確可否使用或明確具體用藥方案，不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)也較成人困難。⑤病家對(duì)規(guī)范用藥不能完全接受，增加了醫(yī)務(wù)人員的壓力。面對(duì)現(xiàn)況，更需要在規(guī)范用藥上下功夫。國(guó)內(nèi)大系列關(guān)于兒童常見致病菌的種類及其藥敏的報(bào)道很少，更缺乏相應(yīng)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)定期發(fā)布的信息，因此難以全面系統(tǒng)的歸納?？傮w上，從城市兒科醫(yī)院收集的標(biāo)本測(cè)定結(jié)果看，常見致病菌及其藥敏狀況與成人有許多相似之處，少數(shù)致病菌存在特異。革蘭陰性菌的比例約60％。革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌超過三分之二，其中一半以上為大腸桿菌，常是呼吸道分泌物、尿培養(yǎng)等最多見的細(xì)菌。三分之二的大腸桿菌對(duì)氨芐西林呈耐藥，對(duì)一代、二代和某些三代頭孢（噻肟）的耐藥率可超過40%。與成人相似，對(duì)β－內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合劑、碳青霉烯類和阿米卡星非常敏感，但對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率很低，這與兒童中忌用氟喹諾酮類抗菌藥有關(guān)。至于克雷伯菌屬、變形桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌等對(duì)上述抗菌藥的敏感率一般比成人為高。近十余年腹瀉患兒大便培養(yǎng)以志賀菌屬最多見，以往鼠傷寒桿菌比例增多的狀態(tài)已改變，志賀菌屬對(duì)氨芐西林、一代頭孢、慶大霉素、磺胺等耐藥明顯，對(duì)部分三代頭孢、氨曲菌等的耐藥率也見增長(zhǎng)（12.5～50%）,對(duì)頭孢他定、阿米卡星等仍很敏感。腸桿菌科細(xì)菌所以耐藥，產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶（ESBLS）是一重要原因，其中以克雷伯菌屬、大腸桿菌屬產(chǎn)酶率為突出，產(chǎn)酶率可達(dá)40％以上，對(duì)酶抑制劑復(fù)合劑、碳青霉烯類等呈高度敏感，對(duì)頭孢高度耐藥。嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌的培養(yǎng)條件特殊，規(guī)范獲取標(biāo)本要求嚴(yán)，因此，這些細(xì)菌所占的比例僅約十分之一，要比實(shí)際比例為低。流感桿菌對(duì)復(fù)方磺胺的耐藥率高，其產(chǎn)酶率已近30%,對(duì)氨芐西林的耐藥率也近30%。對(duì)二代頭孢敏感率見下降，有10～20％對(duì)頭孢克羅耐藥。對(duì)氯霉素敏感，對(duì)三代頭孢、阿奇霉素、碳青霉烯類極為敏感。絕大多數(shù)卡他莫拉菌產(chǎn)酶，對(duì)二代、三代頭孢、阿莫西林/克拉維酸、大環(huán)內(nèi)酯類、SMZ-TMP等敏感。成人中極為常見的銅綠假單胞菌在兒童中致病明顯為少。在闌尾炎膿液標(biāo)本中?？煞蛛x到，但對(duì)頭孢他定、四代頭孢、碳青霉烯類、頭孢哌酮/舒巴坦、慶大霉素等極敏感。不動(dòng)桿菌、產(chǎn)堿桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等其他非發(fā)酵菌在兒科尚未成為重要致病菌。革蘭陽(yáng)性菌的比例稍比成人高（約40%）。分離到的葡萄球菌中以凝固酶（－）葡萄球菌為多，這與成人中以金葡菌為多不同，而耐甲氧西林菌株也以凝固酶（－）葡萄球菌（MRCNS）為高（約70％），耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的比例（約15％）明顯低于成人（60～80%）。MRSA和MRCNS對(duì)萬古霉素、替考拉寧、全部敏感，對(duì)利福平、磷霉素耐藥率低。大多MRSA對(duì)SMZ-TMP敏感，但MRCNS大多對(duì)SMZ－TMP耐藥。大多數(shù)甲氧西林敏感的葡萄球菌對(duì)耐酶青霉素、頭孢、氨基糖苷類、新大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、磷霉素、利福平、SMZ-TMP等敏感。腸球菌屬多來自尿路，以糞腸球菌為多。對(duì)萬古霉素、替考拉寧全敏感，對(duì)氨芐西林、呋喃妥因也較敏感，對(duì)慶大霉素的耐藥率見增長(zhǎng)。屎腸球菌較耐藥。肺炎球菌中值得重視的是耐青霉素（PRSP）和不敏感菌株（PISP）。雖然PRSP目前僅≥10％，但PISP的比例高，不少城市已超過50～60%。PSSP對(duì)青霉素、頭孢等均敏感，但對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類耐藥率已增高。PISP、PRSP對(duì)三代、四代頭孢、萬古霉素、碳青霉烯類、利福平非常敏感，已出現(xiàn)耐三代頭孢的菌株。其他鏈球菌屬絕大多數(shù)為A組β溶血性鏈球菌，對(duì)青霉素、頭孢菌素、酶抑制劑復(fù)合劑、林可霉素類很敏感，但常對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥。（5）抗菌藥物在孕婦中的應(yīng)用妊娠期抗菌藥的藥理特點(diǎn)：①血漿容量大，藥物分布容積增加，血藥濃度較妊娠前為低，故劑量應(yīng)采用常規(guī)量上限。②孕婦對(duì)某些藥物的毒性作用較敏感，如四環(huán)素和紅霉素酯化物易致肝毒性。③氯霉素、四環(huán)素類、磺胺藥、TMP、呋喃類、氟喹諾酮類、紅霉素酯化物、氨基糖苷類、萬古霉素、異煙肼等易透過胎盤，對(duì)胎兒產(chǎn)生不良反應(yīng)?？咕委熢瓌t：孕婦任何感染需用抗菌藥時(shí)必須考慮對(duì)母體和胎兒的影響，我國(guó)參照美國(guó)FDA對(duì)抗菌藥在孕期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類規(guī)定來選藥。即①B類藥：動(dòng)物研究無危險(xiǎn)性，但人類研究資料不充分，或?qū)?dòng)物有毒性，但對(duì)人類研究未見危險(xiǎn)性，孕婦有明確指征時(shí)慎用。包括青霉素類、頭孢菌素類、青霉素/β－內(nèi)酰胺酶抑制劑、氨曲南、美羅培南、厄他培南、紅霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、兩性霉素B、特比萘芬、利褔布丁、乙胺丁醇、甲硝唑、呋喃妥因等。②C類藥：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示毒性、人類研究資料不充分，其應(yīng)用對(duì)孕婦益大于危險(xiǎn)性，故孕婦在確有用藥指癥時(shí)，充分權(quán)衡利弊決定是否選用。包括亞胺培南、氯霉素、克拉霉素、萬古霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟胞嘧啶、磺胺-TMP、氟喹諾酮類、利奈唑胺、乙胺嘧啶、利福平、異菸肼、吡嗪酰胺類等。③D類藥：已證實(shí)對(duì)人類有危險(xiǎn)性、孕婦避免應(yīng)用，但確有應(yīng)用指征、且益大于可能風(fēng)險(xiǎn)時(shí)嚴(yán)密觀察下慎用，藥物包括氨基糖苷類、四環(huán)素類。④X類藥：對(duì)人類致畸，危險(xiǎn)性大于受益，孕婦禁用，藥物包括奎寧、乙硫異煙胺、利巴韋林。綜上所述，孕婦最適選用B類藥，忌用X類，避免用D類。確需用氨基糖苷類、萬古霉素、氯霉素、磺胺、氟胞嘧啶時(shí)，必須作血藥濃度監(jiān)測(cè)以調(diào)整給藥方案。（6）抗菌藥物在哺乳婦女中的應(yīng)用在乳汁中藥物濃度高、且對(duì)乳兒有影響的品種有磺胺藥、TMP、四環(huán)素類、氨基糖苷類等，故乳婦應(yīng)用時(shí)應(yīng)暫停哺乳。青霉素類與頭孢菌素類在乳汁中的濃度低，口服吸收率不高，對(duì)乳兒安全，以往曾推薦哺乳婦使用，且可繼續(xù)授乳。但現(xiàn)今考慮到少量藥物仍對(duì)乳兒帶來潛在影響，出現(xiàn)不良反應(yīng)，故哺乳期患者應(yīng)用任何抗菌藥物時(shí)，均宜暫停哺乳。（7）免疫缺陷患者的感染獲得性免疫缺陷多由創(chuàng)傷、營(yíng)養(yǎng)不良、腫瘤、藥物、脾切除及某些病原體感染所致，糖尿病、肝、腎功能衰竭以及年老患者也存在一定免疫功能低下。免疫缺陷患者感染發(fā)生率高，臨床表現(xiàn)不典型，真菌、分枝桿菌等病原多、多重耐藥菌感染多、混合感染機(jī)會(huì)多，且由于病原體的殺滅主要借助于外來抗感染藥物，而抗感染治療的療效遠(yuǎn)不如免疫功能正常者，故感染常難控制。免疫缺陷患者感染常見病原體中，細(xì)胞免疫缺陷者感染以李斯德菌、各種胞內(nèi)感染（如軍團(tuán)菌、結(jié)核桿菌與其它分支桿菌、病毒、弓形體等）、真菌、耶氏肺孢子菌等多見；中性粒細(xì)胞減少者感染以條件致病菌（如綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、葡萄球菌）、具莢膜的細(xì)菌（肺炎球菌、流感桿菌、腦膜炎球菌）及真菌為主；體液免疫缺陷者感染以具莢膜的細(xì)菌和病毒為主；而腫瘤及使用導(dǎo)管、異物者發(fā)生的感染以局部寄殖菌與革蘭陽(yáng)性菌為主?？偟囊?guī)律為革蘭陰性桿菌為