醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概念

第十六章醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概述遺傳學(xué)（genetics）是生命科學(xué)的核心，是一門研究基因傳遞及其作用方式的科學(xué)。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概念人類遺傳學(xué)（humangenetics）以人作為研究對象，研究人類在形態(tài)﹑結(jié)構(gòu)﹑生理﹑生化﹑免疫﹑行為等各種性狀的遺傳上的相似和差別。揭示各種遺傳性疾病的遺傳規(guī)律和發(fā)病機(jī)制，從而為遺傳病的診斷、治療、和預(yù)防提供理論依據(jù)的一門學(xué)科。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)第一節(jié)遺傳與疾病

人的健康與疾病涉及到“環(huán)境與遺傳”由環(huán)境因素直接導(dǎo)致的疾病

燒傷、外傷、營養(yǎng)缺乏、營養(yǎng)過剩等疾病。由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病并指(AD)Down綜合征假肥大性肌營養(yǎng)不良(XR)假肥大性肌營養(yǎng)不良由環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致的疾病脊柱裂唇腭裂一.遺傳病的概念經(jīng)典：遺傳物質(zhì)改變所導(dǎo)致的疾病。目前：由遺傳因素參與引起的疾病。二.遺傳病的特征1.先天性生殖細(xì)胞與受精卵遺傳物質(zhì)發(fā)生改變先天性疾病(congenitaldisease)≠遺傳病

例如，妊娠期服用致畸藥物所導(dǎo)致的胎兒畸形并非一定在出生時(shí)即表現(xiàn)異常例如，Huntington舞蹈病家族性疾病(familialdisease)≠遺傳病例如，地方性甲狀腺腫大，傷寒病，病毒流行性感冒等。2.家族性三.遺傳病的分類（一）單基因病（二）多基因?。ㄈ┤旧w病（四）線粒體遺傳?。ㄎ澹w細(xì)胞遺傳?。ㄒ唬﹩位虿。╯inglegenedisorders）由于單個(gè)基因突變所引起的疾病，通常呈現(xiàn)特征性的家系傳遞格局。鐮狀細(xì)胞貧血單基因病常染色體顯性遺傳病常染色體隱性遺傳病X-連鎖顯性遺傳病X-連鎖隱性遺傳病Y連鎖遺傳病（二)多基因遺傳?。╬olygenicdiseases）由兩對以上微效基因通過積累效應(yīng)，在環(huán)境因素參與下引起的疾病。

（三）染色體?。╟hromosomaldisorders）

由染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常所引起的疾病。染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的改變往往涉及許多基因，常表現(xiàn)為復(fù)雜的綜合征(syndrome)（四）線粒體遺傳病線粒體基因突變引起的疾病。

37個(gè)基因（13蛋白質(zhì)、2個(gè)rRNA、22tRNA）一些mtDNA突變相關(guān)的疾病突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聾nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON（五）體細(xì)胞遺傳病腫瘤和一些先天畸形人的體細(xì)胞中遺傳物質(zhì)改變而導(dǎo)致的疾病，稱為體細(xì)胞遺傳病(somaticcellgeneticdiseases)第二節(jié)遺傳病的分子基礎(chǔ)基因遺傳的物質(zhì)基礎(chǔ)DNA

基因的分子載體染色體

DNA存在的主要形式一人類染色體的基本特征

1.正常人染色體數(shù)目：（Denver體制）

人2n=46條，23對，1-22對是常染色體；性染色體：男性xy

，女性xx

（一）人類染色體的數(shù)目，結(jié)構(gòu)特征染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)特征在細(xì)胞周期中以細(xì)胞分裂中期最為典型。2.染色體的結(jié)構(gòu)和形態(tài)①長臂（q）、短臂（p）②主縊痕(primaryconstriction)③著絲粒(centromere)④隨體（satellite）⑤端粒(Telomere)（1）結(jié)構(gòu)著絲粒和動(dòng)粒

主縊痕

著絲粒：是主縊痕處兩條染色單體連接處的中心部位，即主縊痕的內(nèi)部結(jié)構(gòu)

動(dòng)粒：是主縊痕處兩條染色單體的外側(cè)表層部位的特殊結(jié)構(gòu)（紡錘

絲附著點(diǎn)）

次縊痕

是某些染色體除主縊痕外的另一處凹陷。具鑒別作用，與核仁形成有關(guān)。

隨體

某些染色體的短臂末端呈球形或棒狀的結(jié)構(gòu)，以副縊痕的染色質(zhì)絲與染色體臂相連，稱隨體。具鑒別作用：人類的D組13、14、15，

G組21、22每條染色體末端的特化部位，具維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和完整性的作用

端粒

端粒DNA序列長度的縮短或丟失可導(dǎo)致細(xì)胞死亡①中央著絲粒染色體②亞中央著絲粒染色體③近端著絲粒染色體（2）染色體分類中央著絲粒(1,3,16,19,20)亞中央著絲粒(2,4，12,17,18,X)近端著絲粒(13,14,15,21,22,Y)（二）染色體核型和顯帶命名1.核型：一個(gè)細(xì)胞中的全部染色體，按其大小、形態(tài)特征依次排列所構(gòu)成圖像稱為核型。正常人類核型表示：女性：46，xx；男性：46，xy染色體分組根據(jù)染色體的大小和形態(tài)特征分為7組（ABCDEFG）（1）每條染色體的相對長度（2）臂比率（3）著絲粒指數(shù)（4）隨體的有無2.染色體的顯帶用特殊方法進(jìn)行染色，使染色體出現(xiàn)明暗交替橫紋。①熒光染色Q帶②胰酶處理G帶(320條帶紋）③高溫+磷酸

R帶④BaOH處理

C帶⑤低滲+放射菌素D/BrdU

高分辨率G帶

(550-850條帶紋)常用顯帶技術(shù)：

①染色體號數(shù)②臂號③區(qū)號④帶號

3.顯帶核型的命名①染色體號數(shù)②臂號③區(qū)號④帶號

例：1p31表示1號染色體短臂3區(qū)1帶43（三）性染色體與性別決定X、Y為性染色體。Y染色體：SRY性別決定基因，

編碼睪丸誘導(dǎo)基因。性染色質(zhì)（sexchromatin）X和Y（染色體）在間期細(xì)胞核中顯示出的一種特殊結(jié)構(gòu)。

X染色質(zhì)（Xchromatin）:正常女性間期核中緊貼核膜內(nèi)緣，染色較深的橢圓小體。45Lyon假說

①女性兩條X染色體，一條有活性，一條無活性，無活性的一條X染色體形成X小體。

②失活現(xiàn)象發(fā)生在胚胎早期（人胚16天）③失活的X染色體是隨機(jī)的(XR有顯示雜合子)

Lyon假說的補(bǔ)充①X失活是部分的（16個(gè)以上的基因逃避了這種失活，因此X染色體數(shù)目異常的個(gè)體在表型上有別于正常個(gè)體，且X染色體越多，表型的異常越嚴(yán)重）②X失活又是非隨機(jī)的（結(jié)構(gòu)異常的X染色體，如有缺失的X染色體是優(yōu)先失活的）

X染色質(zhì)A、B、C、D、E：分別為含0、1、2、3、4個(gè)X染色質(zhì)

X染色質(zhì)（X染色體數(shù)目-1）Y染色質(zhì)（Ychromatin）：

正常男性的間期細(xì)胞用熒光染料染色后，細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)一強(qiáng)熒光小體。Y染色體長臂遠(yuǎn)端為異染色質(zhì)，可被熒光染料染色。二、人類基因的結(jié)構(gòu)、功能與基因突變（一)基因的結(jié)構(gòu)1、絕大部分生物（包括人類）基因的化學(xué)本質(zhì)是DNA；某些病毒中，基因的化學(xué)本質(zhì)是RNA。DNA分子的基本單位是脫氧核苷酸每個(gè)脫氧核苷酸由磷酸、脫氧核糖和含氮堿基組成堿基有4種：腺嘌吟（A）、鳥嘌嶺（G）、胞嘧啶（C）和胸腺嘧啶（T）DNA鏈的基本結(jié)構(gòu)一個(gè)脫氧核苷酸戊糖3’位羥基與另一個(gè)脫氧核苷酸的戊糖的5’位磷酸基團(tuán)之間形成磷酸二酯鍵，通過磷酸二酯鍵連接。DNA具有方向性：5’—3’1)DNA分子由兩條多核苷酸鏈組成2)一條5-3，另一條為3-5，反向平行呈雙螺旋。3)

以一共同軸為中心，盤繞成右手螺旋結(jié)構(gòu)。4)堿基在內(nèi)側(cè);磷酸戊糖在外側(cè)組成DNA分子的骨架。5)

堿基嚴(yán)格互補(bǔ)配對，A=T,G≡C，氫鍵連接。DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

56（二）真核細(xì)胞的基因結(jié)構(gòu)有編碼功能的為外顯子

(exon),兩個(gè)外顯子之間無編碼功能的區(qū)段為內(nèi)含子(intron)，還有調(diào)控序列等稱斷裂基因。57（三）基因的功能攜帶遺傳信息傳遞遺傳信息表達(dá)遺傳信息遺傳信息的流動(dòng)5859（四）基因突變基因突變(genemutation)：DNA分子中的核苷酸種類，數(shù)目和順序發(fā)生改變，導(dǎo)致遺傳密碼突變，表型改變。UACAGUCCUACAGAAUGGGAG突變形成

自發(fā)突變

誘發(fā)突變物理因素化學(xué)因素生物因素61(1)點(diǎn)突變的種類

轉(zhuǎn)換：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶

顛換：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤1.點(diǎn)突變

酪絲脯蘇谷色谷UAC

AGU

CCU

ACA

GAA

UGG

GAGUAC

GGU

CCU

ACA

GAA

UGGGAG

酪甘脯蘇谷色谷UAC

CGU

CCU

ACA

GAA

UGG

GAG

酪精脯蘇谷色谷堿基替換（2）點(diǎn)突變引起的生物學(xué)效應(yīng)①同義突變(synonymousmutation)：突變的堿基未引起編碼的氨基酸發(fā)生改變；舉例：CUC→CUA，都為亮氨酸。②無義突變

(nonsensemutation)：突變的堿基使一個(gè)密碼子不再構(gòu)成任何氨基酸，形成終止信號；舉例：β珠蛋白生成障礙性貧血（11號染色體）Hbβ：DNA:AAG→TAG，RNA:AAG→UAG

蛋白質(zhì)：β不能合成。65舉例:TGCTACTTC(DNA)UGCUACUUC(RNA)半胱氨酸酪氨酸苯丙氨酸③錯(cuò)義突變

(missensemutation)：堿基突變使密碼子改變，編碼氨基酸改變。66

DNA分子增加或減少一個(gè)或幾個(gè)堿基，造成缺失或插入點(diǎn)以下的DNA編碼框架全部改變。

2.移碼突變(frame-shiftmutation)：67

酪絲脯蘇谷色谷UAC

AGU

CCU

ACA

GAA

UGGGAGUAC

AAG

UCC

UAC

AGA

AUG

GGA

G

酪精絲酪精亮甘UAC

GUCCUA

CAG

AAU

GGG

AG

酪纈亮谷酰天酰甘丟失或插入一個(gè)或幾個(gè)堿基68指在人類基因組中存在的一些串聯(lián)重復(fù)序列（尤其三核苷酸）的重復(fù)次數(shù)在一代一代傳遞過程中出現(xiàn)明顯的增加。3.動(dòng)態(tài)突變(dynamicmuta