藥合制藥七章重排

Unit6Rerrangment重排

Fischer吲哚合成法將含α-氫的醛、酮或酮(醛)酸或其酯與芳肼作用生成芳腙，然后在Lewis酸(為二氯化鋅、三氟化硼等)或質(zhì)子酸(硫酸、多聚磷酸、氯化氫醇液)催化劑存在下加熱，即得吲哚的取代衍生物。例如：

由于本法十分簡便，使用非常廣泛，通過選用不同的腙，能夠制備各種吲哚衍生物。

本反應(yīng)的反應(yīng)機理，一般認為先發(fā)生互變異構(gòu)，然后進行鄰聯(lián)苯胺型重排，再進行分子內(nèi)縮合成環(huán)脫氨而成。在進攻試劑或者介質(zhì)的影響下使電子云密度重新分布，發(fā)生了原子或原子團的轉(zhuǎn)移或重鍵位置改變或環(huán)的擴大或縮小，碳架發(fā)生了改變等。這樣的反應(yīng)叫分子重排反應(yīng)（molecularrearrangementreactions）簡稱重排反應(yīng)。

親核重排親電重排氮烯重排

σ-遷移重排

重排反應(yīng)可用下式表示：其中W表示遷移基團或原子，A表示遷移起點原子，B代表遷移終點原子。在重排反應(yīng)中，若A、B兩原子相鄰，可稱1、2重排。以此類推，根據(jù)A、B間相隔的原子數(shù)分為1，3；1，4；……等重排。但大多數(shù)重排反應(yīng)為1，2重排。7.1親核重排反應(yīng)反應(yīng)過程包括三步：首先是在催化劑（L）的作用下，使終點B原子上帶有部分正電荷，或通過SN1機理形成正離子，然后遷移基W攜帶一對電子從起點A原子遷移到B離子上，則起點A原子即形成正離子，最后由反應(yīng)中的親核試劑向起點正離子作親核進攻，或進行消除，而得重排產(chǎn)物。7.1.1片吶醇(Pinacol)重排&

類似片吶醇(Semipinacol)重排Y=OH,NH2，鹵素，酯基等。1片吶醇（Pinacol）重排反應(yīng)取代的乙二醇在酸作用下，重排得到醛或不對稱酮的反應(yīng)稱為片吶醇重排。式中的R基分別代表氫原子、烴基、芳基等，相鄰的兩個羥基多數(shù)是叔羥和仲羥基，作為催化劑的酸可以使無機酸或有機酸，如硫酸、鹽酸、磷酸、碘—乙酸、乙酰氯、無水氧化鋅—乙酐等。反應(yīng)是在酸催化下，失去其中一個羥基或相應(yīng)的碳正離子，繼之R基團作1，2遷移，最后失去質(zhì)子，得到醛或酮。影響因素1、基團的遷移能力所謂基團的遷移能力是指羥基、芳基遷移速率的快慢。在其他因素相同的狀況下，親核性較大的基團遷移能力較大，優(yōu)先遷移，遷移能力的大小是相對而言的。一般來說親核性較大的基團向碳正離子的進攻能力較強。遷移能力的順序大致為：芳環(huán)上的取代基性質(zhì)（供電子或吸電子）及位置可影響芳基的遷移能力。由于重排時遷移基帶了一對電子移動為缺電子中心，可以預(yù)料，遷移基團的電子越富裕，則遷移能力愈大。有一些取代芳基的連二醇的片吶醇重排中若以苯基的遷移能力為1，則其余取代芳基的遷移能力為：從上面的數(shù)據(jù)可以看出，除了電性因素外，立體因素對芳基的遷移能力也有影響醇的結(jié)構(gòu)對于不對稱的連乙二醇，醇的機構(gòu)影響重排的方向，主要取決于羥基失去的難易，一般是比較羥基離去后生成的碳正離子的穩(wěn)定性。其穩(wěn)定性順序為：叔碳>仲碳>伯碳。此外能穩(wěn)定碳正離子的其他因素也會影響重排的方向。這時常與基團遷移能力的大小無關(guān)。由于電性因素的影響對甲氧基苯基穩(wěn)定碳正離子的能力比苯基強，因此主要產(chǎn)生苯基重排的產(chǎn)物。又如化合物（1）在酸催化下，生成的碳正離子（2）因受兩個苯基的共軛效應(yīng)，穩(wěn)定性遠遠大于（4），故只得甲基遷移產(chǎn)物（3）。反應(yīng)條件的改變亦可影響基團的遷移能力，得到不同的產(chǎn)物?；衔铮?）用含有少量硫酸的醋酸或無水氧化鋅的醋酐處理，則主要得到苯基遷移的產(chǎn)物（5）脂環(huán)的連二醇重排當二個羥基位于酯環(huán)上的連乙二醇化合物進行重排后，可引起環(huán)的擴大或縮小，這在合成上是很有意義的。當兩個羥基均在脂環(huán)上時，如環(huán)已二醇化合物進行重排時，由于兩個羥基處于平狀α鍵或e直立鍵的不同，重排產(chǎn)物完全不同。順式—1,2—二甲基—1,2—環(huán)已二醇（6）處于羥基反方向的甲基易發(fā)生重排，生成環(huán)已酮，而反式環(huán)已二醇（7）在相同條件下，則重排產(chǎn)生縮環(huán)產(chǎn)物。脂環(huán)二醇的重排在甾體化學上應(yīng)用較多，如果兩個羥基都屬于仲羥基或者一個是叔羥基，另一個為仲羥基，通過羥基的消除，發(fā)生氧的遷移，而生成相應(yīng)甾酮。2類似片吶醇Semipinacol重排連乙二醇重排是通過先消除一個羥基，形成碳正離子，再發(fā)生烴基遷移。因此，若羥基連位的碳原子上具有適當?shù)碾x核基因（Y）的化合物，用不同的方法除去離核基因后即形成碳正離子，也能進行類似的片吶酮重排，這類反應(yīng)稱為Semipinacol重排。Y=NH2，鹵素，酯基等。為此，1,2—氨基醇可通過重氮化進行脫氨基重排反應(yīng)。如以環(huán)已酮為原料制備抗高血壓藥硫酸胍乙啶的重要中間體環(huán)庚酮（8）若氨基及羥基均在脂環(huán)上，氮基經(jīng)氧化，脫氨基重排，可引起環(huán)的改變。如2—氨基—4—叔丁基環(huán)已醇（9），經(jīng)反應(yīng)發(fā)生縮環(huán)重排，生成環(huán)戊烷甲醛（10）。7.1.2Wagner-Meerwein重排反應(yīng)該重排的終點碳原子上常有一離核基團（Y），如羥基、氯原子、重氮基等，在質(zhì)子酸或Lewis酸催化下，由于的離去。生成碳正離子（11），然后鄰近的基團通過過渡態(tài)，遷移到終點碳原子上。同時起點碳原子變成更穩(wěn)定的碳正離子，最后進行親核取代（12）或清除質(zhì)子（13）而得到重排產(chǎn)物。該重排反應(yīng)經(jīng)過生成碳正離子中間狀態(tài)，反應(yīng)是接SN1歷程進行的，遷移基團活潑性順序大致為：7.1.3二苯乙二酮—二苯基羥基乙酸重排反應(yīng)(Bengil-Benilicacid重排)二苯乙二酮—二苯基羥基乙酸重排（Bengil-Bengilicacid重排）是指二苯基乙二酮在強堿作用下發(fā)生重排反應(yīng)，生成二苯基羥基乙酸鹽。這是制備α—羥基酸的方法之一。從機理上看，它屬于親核重排。首先氫氧根離子向α—二酮其中的一個羰基碳原子上作親核性進攻，得加成產(chǎn)物，本步反應(yīng)是可逆的。然后芳基遷移至鄰位的缺電子碳上，這步速度較慢，是決定反應(yīng)速度的步驟。最后，迅速進行質(zhì)子轉(zhuǎn)移而得α—羥基酸鹽產(chǎn)物。在重排過程中，遷移基團的親核性是重排的關(guān)鍵。一般而言，在苯環(huán)上對位或間位有吸電子集團時，可使重排反應(yīng)速度增快，而供電子基團則使重排反應(yīng)速度減慢。當取代基位于苯核的鄰位，可能由于立體位阻較大，不論取代基的電子效應(yīng)如何，都可使重排速度減慢。反應(yīng)中所用的堿除苛性堿外，也可以用醇鹽（RO-），則得到的產(chǎn)物為相應(yīng)的酯。常用的有甲醇鈉（CH3ONa），或叔丁醇鉀（t-BuOK），不宜用羥基α位有氫原子的醇鹽，因為它可供給負氫離子而具有還原性，使芳基乙二酮還原成α—羥基酮類。

也不能用ArO-因為它是一個弱堿，不符合反應(yīng)的要求，若使用不對稱的二苯基乙二酮作為反應(yīng)底物，由于反應(yīng)中會產(chǎn)生兩種可能的中間體，得到兩種重排的異構(gòu)體，不易分離；所以該重排反應(yīng)多用于對稱的芳基乙二酮化合物。該重排反應(yīng)并不局限于芳香族化合物，對于其他如：O—醌類，脂肪族，脂環(huán)族及雜環(huán)族的α—二酮類，都可以發(fā)生重排反應(yīng)。脂環(huán)族的乙二酮化合物通過該重排，可以發(fā)生縮環(huán)。脂環(huán)族二酮在反應(yīng)過程中，由于在堿性條件下進行，常常會發(fā)生醇醛縮和反應(yīng)，而使重排產(chǎn)物降低，甚至不發(fā)生重排反應(yīng)。特別是含α—氫的二酮。7.1.4Beckmann重排反應(yīng)在酸性催化劑作用下，酮肟類化合物經(jīng)重排轉(zhuǎn)變?yōu)轷０返姆磻?yīng)稱為Beckmann重排：反應(yīng)機理是酮肟在酸催化下，肟基中的氮—氧鍵（N-O）發(fā)生異裂，生成缺電子的氮原子，處于肟羥基反位的烴基即進行分子內(nèi)遷移，形成氮雜環(huán)丙烯過渡態(tài)正離子。該橋式過渡態(tài)正離子，瞬即轉(zhuǎn)變成甚為活潑的nitrilium離子，并立即與反應(yīng)介質(zhì)中的親核試劑（如水）作用，而生成亞胺，最后異構(gòu)化而得到取代酰胺。從上述機理可以看出，酸催化的目的，在于使肟的羥基消除；因此，若將肟的羥基形成易脫離的酯，同樣可使氮原子帶有正電荷，達到重排的目的。例如二苯酮肟（18）在吡啶催化下，與苯磺酰氮在定溫下反應(yīng)，先形成苯磺酸酯（19），然后重排，經(jīng)亞胺苯磺酸酯，得N-苯磺?；郊柞１桨罚?0），最后水解而得酰胺產(chǎn)物（21）。如果在反應(yīng)介質(zhì)中加入其他親核性試劑，如醇、酚、胺或疊氮（N3-）化合物，也可向nitrilium離子作親核性進攻，生成其他產(chǎn)物，而得不到酰胺。肟的結(jié)構(gòu)對重排產(chǎn)物的影響按照Beckmann重排反應(yīng)的機理，遷移基團和肟羥基相互處于反式位置，這一點已被事實證實。但是酮肟類化合物有順式（Z）和反式（E）兩種幾何異構(gòu)體，因此，重排反應(yīng)的產(chǎn)物和酮肟的立體異構(gòu)有關(guān)。位阻大的烴基與肟羥基往往處于反式的占優(yōu)勢（E式）。當位阻足夠大時，可得到單一的肟異構(gòu)體。故在有機合成中，利用酮肟順、反異構(gòu)體在一定條件下轉(zhuǎn)變的特點，促進其轉(zhuǎn)變，用以合成不同結(jié)構(gòu)的酰胺化合物。從反應(yīng)機理來看Beckmann重排反應(yīng)是分子內(nèi)的遷移，酮肟結(jié)構(gòu)中如果含有手性碳原子的基因發(fā)生轉(zhuǎn)移，則轉(zhuǎn)移基團的構(gòu)型保持不變。若遷移基團是取代芳基，則芳環(huán)上的取代基性質(zhì)對于重排反應(yīng)速度也有影響，吸電子基團的存在，使重排速度降低，而供電子基團則重排速度加快。反應(yīng)條件對重排反應(yīng)的影響在Beckmann重排反應(yīng)中，催化劑的選擇，反應(yīng)溫度及溶劑對反應(yīng)速度、收率、酰胺異構(gòu)體的比例有很大的影響。常用的酸性催化劑有硫酸、鹽酸、多聚磷酸等質(zhì)子酸，也有五氯化磷、三氯化磷、氯化氬礬、五氧化二磷、三氯化磷等非質(zhì)子酸；還可以用一些酰氯（如phSO2Cl，CH3COCl等）。質(zhì)子酸作為催化劑時，酮肟的兩種異構(gòu)體發(fā)生互相轉(zhuǎn)化；而用非質(zhì)子酸作催化，則異構(gòu)化的可能性要小些。由于有些酮肟及產(chǎn)物酰胺在稀酸中有水解的可能，從而導致生成副產(chǎn)物，或直接得到胺類產(chǎn)物，為了防止水解，可采用多聚磷酸或濃硫酸作催化劑；但使用濃硫酸時，應(yīng)避免它可能帶來的磺化，脫水副反應(yīng)。Beckmann重排反應(yīng)是一級反應(yīng)，極性大的溶劑和較高的反應(yīng)溫度都能加速反應(yīng)。溶劑的極性愈強，重排反應(yīng)進行得愈快。但是在極性溶劑中，尤其是極性質(zhì)子溶劑中，易使酮肟產(chǎn)生異構(gòu)化；而在非極性或極性較小的非質(zhì)子溶劑中，可減少肟的異構(gòu)化。對于帶有酸敏感基團的肟類重排，可在吡啶溶劑中加入三氯氧磷或酰氯作催化劑，進行重排反應(yīng)。Beckmann重排在合成中的應(yīng)用1、用于合成藥物及化工中間體Beckmann重排反應(yīng)，常用于合成取代酰胺，ω—氨基酸等。如從環(huán)庚酮合成ε—康內(nèi)酰胺，后者可用于合成撫高血壓藥硫酸胍乙啶。近年來，有文獻報道用4—羥基苯乙酮肟，經(jīng)Beckmann重排合成撲熱息痛的新路線。7.1.5羥胺重排反應(yīng)當苯基羥胺與H2SO4共熱時，則重排生成氨基苯酚。如果對位和（或）鄰位由烷基取代時，則發(fā)生另一種重排反應(yīng)，如：對甲苯基羥胺在H2SO4作用下，對位甲基移到間位，生成兩種重排產(chǎn)物，其中以鄰甲基對苯二酚為主要產(chǎn)物。羥胺重排是分子間親核重排反應(yīng)。反應(yīng)的第一步是質(zhì)子加到羥基上，形成鋅正離子（29），然后失水成亞氨基正離子（30），在亞氨基正離子的對為帶有部分正電荷，與親核試劑Nu-作用，形成不穩(wěn)定的化合物（31），最后質(zhì)子移位得到重排產(chǎn)物（32）。親核試劑可以是OH-，RO-，Cl-，C6H5O-，C6H5-NH2等，則得到重排產(chǎn)物可以是氨基苯酚、氨基苯醚、氨基氯苯、氨基苯胺。但是必須指出的是，羥胺的重排不能定量地進行，曾經(jīng)分離出許多副產(chǎn)物，其中最主要的是苯胺與氧化偶氮苯，這是因為芳基羥胺會發(fā)生分子內(nèi)氧化還原反應(yīng)，生成苯胺和亞硝基苯。7.2

親電重排反應(yīng)親電重排反應(yīng)和親核重排反應(yīng)在基本原理方面是相似的，二者均屬于離子型重排反應(yīng)。所不同的是：在親核重排中，重排的終點原子首先形成正離子，或帶正電荷性質(zhì)的雜原子；而親電重排中，重排的終點原子首先形成負離子，遷移基帶正電荷進行重排。7.2.1Stevens重排反應(yīng)Stevens重排是指季銨鹽分子在堿催化下，首先形成氮內(nèi)翁鹽過渡態(tài)，然后季銨基上的一個烴基重排到鄰位的碳負離子上，而形成叔胺的反應(yīng)。式中Z是吸電子基團，如烯基，芳基（Ar）等。分子中的亞甲基團受到季氮原子及吸電子基Z的影響，有足夠的活性，易受堿的作用，消除氫原子。根據(jù)亞甲基活性的強弱，可選用不同的堿，常用的堿有OH-、RO-、NH2-等。遷移基團R3一般為CH2=CHCH2—，phCH2—，ph2CH—，phCH2C≡C—和脂烴基等。由于遷移基團是向碳負離子中心轉(zhuǎn)移，遷移基團上的電子效應(yīng)對重排速度產(chǎn)生影響。以取代芐基為例，一般認為芐基對位有吸電子基可使重排反應(yīng)加速，而供電子基則降低反應(yīng)速度，其順序為（括號內(nèi)數(shù)字為反應(yīng)速度）：P—NO2（73）>P—Cl（2.65）>P—CH3（1.06）>P—CH3O—（0.76）而吸電子基團Z上的取代基電子效應(yīng)正好和遷移基團的電子效應(yīng)相反，隨著取代基供電子能力的增加而加速反應(yīng)，一般是CH3—>CH3O—>H>Cl>NO2在stevens重排反應(yīng)中，若遷移基具有不對稱中心，則該基團重排后的構(gòu)型可保持不變，這說明新的C—C鍵形成與舊的C—N鍵的斷裂是在遷移基團的同一邊進行的，所以stevens重排是主體專一性的重排反應(yīng)。含烯丙基的季胺鹽在氨基鈉存在下，形成丙烯基碳負離子，由于該負離子存在著雙位碳負離子，由于該負離子存在著雙位碳負離子（ambidentanion）的互變異構(gòu)，因此可得1，2—重排和1，4—重排的混合產(chǎn)物。隨著溶劑極性和反應(yīng)溫度的增高，則有利于生成1，4—重排產(chǎn)物。含有烯丙基的季氨鹽，若有一光學活性烴基，重排后無論1，2—或1，4—重排，產(chǎn)物均保留構(gòu)型。若季氨鹽機構(gòu)中同時含有烯丙基和炔丙基，則在氫氧化鉀中是生成炔丙位負離子，因此是烯丙基遷移，得到叔胺（33）。7.2.2Sommelet-Hauser重排反應(yīng)Sommele-Hauser重排反應(yīng)是指芐基三烷基季銨鹽在強堿，如氨基鈉、烴化鋰等催化下，重排成芳環(huán)上鄰位烴基取代的芐基叔胺的反應(yīng)。Somelet-Hauser重排反應(yīng)和Stevens重排反應(yīng)都是以季銨鹽為起始物，在強堿催化下進行重排，且二者重排機理也極為相似，不可避免的存在兩種反應(yīng)的競爭，因而常得到混合產(chǎn)物。研究結(jié)果表明，通過控制反應(yīng)條件，尤其是溫度，可達到只生成單一產(chǎn)物或占優(yōu)勢的產(chǎn)物。如反應(yīng)溫度升高，有利于Stevens重排；低溫下，則有利于Sommelet重排。除了溫度的影響外，季銨鹽的結(jié)構(gòu)亦能影響重排的選擇性。如化合物（39）由兩個不同亞甲基，均能形成內(nèi)蓊鹽，而芐基和烯丙基的遷移傾向又較大，雖在液氨中反應(yīng)，Stevens重排產(chǎn)物的收率仍大于Sommelet重排的收率。Sommelet重排最常用的是三甲胺的季銨鹽，其他長鏈季銨鹽的烴基上的β氫原子在這種條件下，可能會發(fā)生消除反應(yīng)。7.2.3Wittig重排反應(yīng)在烴基鋰或氨基鈉等強堿的作用下，醚分子中的一個烷基發(fā)生移位，生成醇的反應(yīng)稱為Wittig重排反應(yīng)。對于Wittig重排反應(yīng)機理的解釋雖有多種，但都一致認為醚類化合物在強堿作用下，首先在醚的α位形成碳負離子，再進行重排。至于哪個基團遷移，取決于生成的碳負離子的穩(wěn)定性。基團遷移能力一般認為CH2=CH-CH2-；C6H5CH2-〉CH3〉C2H5-〉C6H5-Wittig重排還可以擴展到應(yīng)用于某些環(huán)氧化合物。在Lewis酸（如BF3）或強堿（如二烷基胺鋰）作用下，環(huán)氧化合物發(fā)生重排生成醛或酮。7.2.4Favorskii重排反應(yīng)α-鹵代酮（Cl或Br）類化合物，在堿的作用下，先脫去鹵原子，再經(jīng)重排得到羧酸衍生物。根據(jù)所用堿，如NaOH、RONH2，其產(chǎn)物可以是羧酸，羧酸酯或酰胺。這一反應(yīng)稱為Favorskii重排。Favorkii重排反應(yīng)機理目前認為是經(jīng)過形成環(huán)丙酮中間體的過程?，F(xiàn)以α-氯代環(huán)已酮的重排為例進行說明。如果生成的環(huán)丙酮中間體是不對稱的，則有兩種開環(huán)的方向，可得到兩種產(chǎn)物。開環(huán)的方向決定于開環(huán)后形成的碳負離子的穩(wěn)定性[10]，得到占優(yōu)勢的產(chǎn)物。這一點還可以從化合物（40）和（41）經(jīng)重排得到相同產(chǎn)物（43）來說明。該重排的副反應(yīng)是生成α-烷氧基酮，其機理可能是先烯醇化，再進行親核取代所致。對于無α-H的鹵代酮進行重排反應(yīng)時，不是經(jīng)過形成環(huán)丙酮中間體，而是與Benzil重排反應(yīng)相似的歷程。7.2.5Fries重排反應(yīng)酚酯在無水三氯化鋁、氯化鋅、三氯化鐵等Lewis酸催化劑存在下加熱，發(fā)生?；w移到鄰位或?qū)ξ坏闹嘏?，稱Fries重排。重排產(chǎn)物為鄰位、對位酚酮的混合物。

苯環(huán)上連有供電子基團時，使反應(yīng)易于進行，甚至在低溫情況下也可發(fā)生重排；苯環(huán)上有吸電子基團存在時，對重排反應(yīng)有阻礙作用。反應(yīng)可在溶劑（C6H5NO2，CCl4，C6H5Cl）或無溶劑中進行。反應(yīng)溫度對產(chǎn)物異構(gòu)體的比例有直接影響，低溫有利于形成對位異構(gòu)體，高溫有利于形成鄰位異構(gòu)體。

對位異構(gòu)體和AlCl3一起加熱時，會轉(zhuǎn)變?yōu)猷徫划悩?gòu)體。另外鄰位異構(gòu)體也比較穩(wěn)定，這可能是由于－OH與鄰位＞C=O形成分子內(nèi)氫鍵的緣故。氯菧酚Fries重排反應(yīng)中所用Lewis酸催化劑也可用三氯氧磷代替。如依諾昔酮的制備：7.3通過氮烯（Nitrenes）的重排

這類重排反應(yīng)主要有Hofmann重排、Lossen重排、Curtius重排和Schmidt重排。7.3.1Hofmann重排反應(yīng)脂肪族、芳香族以及雜環(huán)族酰胺類化合物，與氯或溴在堿液中作用，失去羰基而形成伯胺的反應(yīng)稱為Hofmann重排反應(yīng)。由于產(chǎn)物比原有酰胺少了一個碳原子，故此類重排又稱Hofmann降解反應(yīng)。該反應(yīng)的經(jīng)典操作方法是在低溫（0℃左右）下，將鹵素（溴或氯）加入到氫氧化鈉溶液中，先制得次鹵酸鈉水溶液，然后在冷卻下分次加入酰胺的粉末，攪拌使之完全溶解，再升溫至70～80℃促使重排、水解，得到相應(yīng)的胺。使用的次鹵酸鹽宜新鮮制備，用量一般過量10～20％，因為制備最好的次鹵酸鹽溶液的活性只有80～90％。次鹵酸鹽若過量太多，因其具有氧化性，使生成的胺氧化成腈。若生成的胺不易氧化，或酰胺也較為穩(wěn)定，溴和堿的用量可適當加大，這樣能加速反應(yīng)并提高收率。對于大于8個碳原子的脂肪族酰胺，因重排生成的異氰酸酯在氫氧化鈉溶液中溶解度較小，難于水解，易與未重排的鹵代酰胺鹽分子作用生成酰脲，使伯胺的收率降低，這是此重排反應(yīng)中常見的副反應(yīng)。在這種情況下，改用醇作溶劑，以醇鈉代替氫氧化鈉，將酰胺溶于醇鈉－醇溶液中，再滴加溴，這樣反應(yīng)速度加快，反應(yīng)溫度亦較低，而且生成的氨基甲酸酯類易于分離，收率也較高。雙酰胺化合物重排時，產(chǎn)物根據(jù)碳鏈長短而異，如丁二酰胺，只得到二氫鳥嘧啶，再經(jīng)水解生成β-胺基丙酸，得不到乙二胺。7.3.2Lossen重排反應(yīng)

當異羥肟酸（RCONHOH）或其?；苌铮≧CONHOCOR’）單獨加熱，或在氯化亞砜、乙酸酐、五氧化二磷等試劑的作用下，經(jīng)氮烯中間體重排為異氰酸酯。后者再水解得伯胺，這個反應(yīng)稱為Lossen重排反應(yīng)。其重排機理與Hofmann重排相似Lossen重排反應(yīng)也是分子內(nèi)的重排，當R基團中有供電子基時，能促使反應(yīng)速度加快；若有吸電子基時，則降低反應(yīng)速度。在酰氧基中的R’有吸電子基時，也會使反應(yīng)速度加快，而有供電子基時，則會降低反應(yīng)速度。這是因為R’有供電子基存在時，會降低R’COO－的穩(wěn)定性之故。實驗結(jié)果表明，Lossen重排用于脂肪族胺的合成時效果并不理想，所以它更多用于芳香族伯胺的合成，例如：7.3.3Curtius重排反應(yīng)

酰基疊氮化合物經(jīng)加熱分解，放出氮氣，得到異氰酸酯，后者經(jīng)水解得到伯胺。這一反應(yīng)稱為Curtius重排反應(yīng)。Curtius重排反應(yīng)的機理，認為也是通過氮烯的分子內(nèi)重排，但因證明有游離氮烯，所以認為烴基遷移與脫氮是同時發(fā)生的。Curtius重排反應(yīng)若在惰性溶劑中進行，不發(fā)生水解，得到的產(chǎn)物為異氰酸酯，且收率甚好。這是由羧酸合成異氰酸酯的重要方法之一。若選擇適當?shù)娜軇?，如：醇、胺、羧酸，則分別得到氨基甲酸酯、尿素衍生物、酰胺。?；B氮化合物的制備進行Curtius重排反應(yīng)，最首要的是要制備?；B氮化物，其主要方法有以下兩種：（1）由酰氯或酸酐與疊氮化鈉反應(yīng)（2）酰肼與亞硝酸反應(yīng)Curtius重排反應(yīng)的應(yīng)用7.3.4Schmidt重排反應(yīng)

羰基化合物（羧酸、醛、酮）和疊氮酸，在強酸（如硫酸）的作用下，發(fā)生的重排反應(yīng)稱Schmidt重排。羧酸重排后，得到比原來少一個碳原子的伯胺；酮重排后，得到酰胺；醛重排后，得到腈和甲酰胺。反應(yīng)機理及影響因素Schmidt重排反應(yīng)也屬于分子內(nèi)重排。首先疊氮酸在濃硫酸的作用下，生成其活化狀態(tài)，后者向羰基加成，然后發(fā)生和Curtius相似的重排。若遷移基團R具有光學活性時，重排后R的構(gòu)型保持不變。酮的Schmidt重排反應(yīng)時，兩個R基團均可遷移，若是不對稱酮，則得兩種產(chǎn)物的混合物。其反應(yīng)機理的第一步也是疊氮酸對羰基的加成。重排反應(yīng)速度為：二烷基酮＞烷基芳基酮＞二芳基酮對于烷基芳基酮重排，一般是芳基移位至氮原子上。醛的Schmidt重排反應(yīng)以生成腈為主。醛和酮在進行Schmidt重排時，要注意控制疊氮酸和醛、酮的用量摩爾比在1︰1左右。若疊氮酸用量大于2摩爾，則生成四氮唑。Schmidt重排反應(yīng)的應(yīng)用Schmidt重排反應(yīng)可用于脂肪族、芳香族、芳脂族羧酸制備伯胺。α-氨基酸的羧基不能進行Schmidt反應(yīng)，所以本反應(yīng)可用于合成含堿性基團的α-氨基酸，如賴氨酸。α、β-不飽和羧酸進行Schmidt反應(yīng)時，重排成烯胺，后者不穩(wěn)定，易水解得到醛、酮。環(huán)狀酮的Schmidt重排可制得環(huán)狀酰胺。如Fischer吲哚合成法將含α-氫的醛、酮或酮(醛)酸或其酯與芳肼作用生成芳腙，然后在Lewis酸(為二氯化鋅、三氟化硼等)或質(zhì)子酸(硫酸、多聚磷酸、氯化氫醇液)催化劑存在下加熱，即得吲哚的取代衍生物。例如：

由于本法十分簡便，使用非常廣泛，通過選用不同的腙，能夠制備各種吲哚衍生物。

本反應(yīng)的反應(yīng)機理，一般認為先發(fā)生互變異構(gòu)，然后進行鄰聯(lián)苯胺型重排，再進行分子內(nèi)縮合成環(huán)脫氨而成。7.4σ鍵遷移重排反應(yīng)

σ鍵遷移重排反應(yīng)是指分子內(nèi)σ鍵移位，是