帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥

帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥引言

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在接受左旋多巴治療5年的患者中有多達(dá)50%的患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)(motorfluctuations,MF)和異動(dòng)癥[1]。這些癥狀在起病早的(例如，起病年齡小于50歲)帕金森病(Parkinsondisease,PD)患者中尤其常見；并且這些癥狀僅見于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病藥物不會(huì)產(chǎn)生癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。(參見“帕金森病的藥物治療”)在左旋多巴治療的早期階段患者通常對(duì)藥物反應(yīng)良好。然而，隨著疾病進(jìn)展，左旋多巴的效果在每劑用藥后約4小時(shí)開始減退，導(dǎo)致患者預(yù)知需要下次劑量用藥。該現(xiàn)象可能由一個(gè)觀察結(jié)果來解釋，即在病程早期多巴胺神經(jīng)末梢還能夠儲(chǔ)存和釋放多巴胺，隨著疾病進(jìn)一步進(jìn)展和多巴胺神經(jīng)末梢變性增加，基底神經(jīng)節(jié)中的多巴胺濃度更加依賴于血漿左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期為90分鐘，同時(shí)腸道對(duì)左旋多巴的吸收常常無法預(yù)測(cè)，造成左旋多巴血漿水平可能出現(xiàn)不規(guī)律的波動(dòng)。MF為“開”期與“關(guān)”期間的變動(dòng)?！伴_”期患者對(duì)藥物反應(yīng)良好；“關(guān)”期患者則又出現(xiàn)基礎(chǔ)帕金森綜合征的癥狀。異動(dòng)癥表現(xiàn)為異常的不自主運(yùn)動(dòng)，一般表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作或肌張力障礙性癥狀，更嚴(yán)重時(shí)可能表現(xiàn)為投擲樣或肌陣攣性動(dòng)作。異動(dòng)癥通常在患者“開”期時(shí)出現(xiàn)，可能偶爾以痛性肌張力障礙的形式出現(xiàn)在患者的“關(guān)”期，尤其在晨醒時(shí)，此時(shí)由于整夜沒有服藥，服藥間隔時(shí)間過長，造成戒斷反應(yīng)，出現(xiàn)了足肌張力障礙性內(nèi)旋(通常在帕金森病癥狀較重的一側(cè))。本專題將討論晚期PD患者出現(xiàn)MF的藥物治療。PD的一般治療方法將單獨(dú)討論。(參見“帕金森病的藥物治療”)手術(shù)是晚期PD患者的另一種治療選擇，因?yàn)閷?duì)有晚期典型的PD伴MF的特定患者，當(dāng)藥物治療無法進(jìn)一步改善癥狀時(shí)，對(duì)丘腦底核或蒼白球的雙側(cè)深部腦刺激似乎能改善患者的運(yùn)動(dòng)功能。晚期PD患者的手術(shù)治療將在別處討論。(參見“帕金森病的外科治療”)療效減退現(xiàn)象

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晚期PD患者在服用一劑左旋多巴后不到4小時(shí)就開始感覺到療效減退或劑末效應(yīng)。改變左旋多巴給藥

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如果患者用藥劑量相對(duì)較小且沒有副作用，最初可通過增加左旋多巴的劑量來治療患者的療效減退[2]。然而，加大藥物劑量常會(huì)加重副作用，卻不會(huì)有效地增加藥物劑量的持續(xù)作用時(shí)間。通常來說，縮短用藥間隔同時(shí)每次服用較低劑量的藥物是一種更有效的方法。然而常常很難精確地逐漸調(diào)整藥物劑量；并且一些患者開始出現(xiàn)“全或無”反應(yīng)，因此每次服用的較低劑量導(dǎo)致患者沒有明顯的臨床反應(yīng)。這種現(xiàn)象的出現(xiàn)是因?yàn)樵诩膊⊥砥冢幬锓磻?yīng)所需的閾值高于疾病早期。當(dāng)采用片劑難以調(diào)整給藥劑量和給藥間隔時(shí)，則偶爾會(huì)給予患者液體息寧(卡比多巴-左旋多巴)。然而，這種方法通常不實(shí)用，因?yàn)橄幉蝗苡谒夷壳皼]有商品化的液體息寧制劑可供使用?，F(xiàn)已有液體息寧每日供應(yīng)的制備說明，但這種方法最好留給專業(yè)人士使用[3]。如果可獲得左旋多巴-卡比多巴凝膠輸注液，可通過經(jīng)皮胃空腸造瘺置管泵給予該藥物來取代口服左旋多巴-卡比多巴，以縮短“關(guān)”期。一項(xiàng)為期12周的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為該做法提供了支持，該試驗(yàn)納入了71例晚期PD患者[4]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與間斷給予口服左旋多巴-卡比多巴速釋劑相比，持續(xù)輸注左旋多巴-卡比多巴凝膠引起了運(yùn)動(dòng)癥狀“關(guān)”期平均時(shí)間(4.0vs2.1小時(shí))以及無令人困擾異動(dòng)癥的“開”期平均時(shí)間(4.1vs2.2小時(shí))改善顯著更多。該方法的缺點(diǎn)包括需要手術(shù)經(jīng)皮置管以及該置管的相關(guān)不良事件。左旋多巴持續(xù)釋放(sustained-release,SR)劑型(如息寧控釋片)可能有助于療效減退現(xiàn)象的早期階段，并且可能使左旋多巴的效力持續(xù)時(shí)間在一整天中額外增加多達(dá)90分鐘[5]。但是，以上結(jié)論的證據(jù)并不一致[5-8]，美國神經(jīng)病學(xué)會(huì)(AmericanAcademyofNeurology,AAN)在2006年發(fā)布的實(shí)踐參數(shù)總結(jié)到：與速釋劑型相比，卡比多巴-左旋多巴SR劑型并沒有減少“關(guān)”期時(shí)間[9]。此外，息寧控釋片的吸收不如息寧速釋片好；因此，可能需要增加大約30%的個(gè)體劑量以達(dá)到相同的臨床療效。隨后關(guān)于新型卡比多巴-左旋多巴緩釋(extended-release,ER)劑(IPX066)的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與卡比多巴-左旋多巴速釋劑相比，該藥使一日的“關(guān)”期縮短了約70分鐘，但該試驗(yàn)中所用緩釋(ER)劑型的左旋多巴最終每日總劑量平均是速釋劑型的約2倍[10]。加用第二種藥物

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如果上述調(diào)整無效，則需要加用第二種藥物。多巴胺激動(dòng)劑

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多巴胺激動(dòng)劑常用來減少晚期PD患者的“關(guān)”期時(shí)間，并且可能減少左旋多巴的劑量[11-17]。多巴胺激動(dòng)劑包括溴隱亭、普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀和阿撲嗎啡。由于有潛在的心臟瓣膜損傷風(fēng)險(xiǎn)，培高利特于2007年退出美國市場(chǎng)?？溄橇质且环N長效的多巴胺激動(dòng)劑，也與心臟瓣膜損傷相關(guān)。在美國，卡麥角林僅被批準(zhǔn)用于治療高催乳素血癥性疾病，不能用于治療PD。因?yàn)榭溄橇衷谄渑鷾?zhǔn)的適應(yīng)證中使用時(shí)劑量小，現(xiàn)在仍然被認(rèn)為是安全的。對(duì)不同多巴胺激動(dòng)劑療效的比較研究發(fā)現(xiàn)各種藥物間沒有顯著差異，或者一種藥物比另一種僅有微弱優(yōu)勢(shì)[18-23]。當(dāng)患者突然轉(zhuǎn)為“關(guān)”期時(shí)，皮下給予多巴胺激動(dòng)劑阿撲嗎啡可用作快速起效(通常10分鐘內(nèi))救援治療[24]。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，對(duì)29例盡管接受了積極口服藥物治療、“關(guān)”期仍然為2小時(shí)或以上的晚期PD患者，95%的患者皮下阿撲嗎啡注射(2-10mg)后，其“關(guān)”期狀態(tài)事件得到成功改善，而接受安慰劑注射的患者中這一比例僅為23%[25]。一項(xiàng)綜述總結(jié)到，皮下給予單劑阿撲嗎啡引起運(yùn)動(dòng)癥狀反應(yīng)的程度和模式與口服左旋多巴相當(dāng)；4mg劑量可以使75%的患者獲得顯著臨床改善[26]?？溄橇衷跍p少晚期PD患者的“關(guān)”期時(shí)間方面可能有一些效用，但數(shù)據(jù)有限。一項(xiàng)單中心、為期24周、納入37例患者(19例活性藥，18例安慰劑)的研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，卡麥角林(平均劑量5.4mg/d)治療組的每日“關(guān)”期時(shí)間顯著減少[卡麥角林組2小時(shí)vs安慰劑組0.7小時(shí)(40%vs18%)][27]。然而，由于兩組間在“關(guān)”期持續(xù)時(shí)間方面可能有混雜的基線差異，導(dǎo)致該項(xiàng)研究的結(jié)果受到限制[9]。另一項(xiàng)單中心、針對(duì)27例患者(17例活性藥物，10例安慰劑)、為期24周的研究中，卡麥角林治療組的患者(平均劑量4.9mg/d)“開”期時(shí)間增加[2.7小時(shí)，(30%)]，“關(guān)”期時(shí)間減少[3.3小時(shí)，(59%)][28]，但是該研究未提供安慰劑組關(guān)于這些指標(biāo)的數(shù)據(jù)[9]。在這些試驗(yàn)中，卡麥角林治療沒有增加異動(dòng)癥[27,28]。然而，一項(xiàng)納入210例PD患者的回顧性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，卡麥角林的高累積劑量及長期治療與經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)的心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[29]。在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，與安慰劑相比，溴隱亭減少了“關(guān)”期時(shí)間(溴隱亭為8%vs安慰劑為3%)，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。COMT抑制劑

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兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)抑制劑(如托卡朋和恩他卡朋)，當(dāng)和一劑左旋多巴一起給藥時(shí)，可能會(huì)延長和加強(qiáng)左旋多巴的藥效并減少“關(guān)”期時(shí)間[2]。其最終結(jié)果是使癥狀波動(dòng)的患者左旋多巴的藥效增加。COMT抑制劑可以使左旋多巴每日總劑量減少多達(dá)30%。(參見“帕金森病的藥物治療”)托卡朋的起始劑量是100mg，一日3次；臨床癥狀改善很快。恩他卡朋的劑量是一片200mg的片劑，和每劑左旋多巴一起服用，每日最多服用8劑恩他卡朋。這些藥物最常見的副作用是由多巴胺能刺激增強(qiáng)引起的，包括異動(dòng)癥、精神癥狀(主要是視幻覺)、惡心、腹瀉以及直立性低血壓。這些不良反應(yīng)通過加用托卡朋或恩他卡朋之前或之后減少左旋多巴的劑量而得到處理。這兩種藥物也可能導(dǎo)致尿液變成褐黃色。在臨床試驗(yàn)中，在1%-3%服用托卡朋的受試者中出現(xiàn)短暫的、無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶[谷草轉(zhuǎn)氨酶不可預(yù)測(cè)的“關(guān)”期

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在一些患者中，從“開”期到“關(guān)”期的轉(zhuǎn)換可能是突然且不可預(yù)測(cè)的。與服用一劑左旋多巴劑量周期末的療效減退現(xiàn)象不同，在有不可預(yù)測(cè)的“關(guān)”期的患者中，左旋多巴給藥時(shí)間和“關(guān)”期發(fā)作的出現(xiàn)之間有時(shí)沒有明顯的關(guān)系。這些不可預(yù)測(cè)的“關(guān)”期通常發(fā)生在有MF和嚴(yán)重異動(dòng)癥的晚期PD患者中(參見下文‘COMT抑制劑’)●考慮加用一種口服多巴胺激動(dòng)劑，如普拉克索或羅匹尼羅(參見上文‘多巴胺激動(dòng)劑’)。警惕多巴胺能毒性，如幻視和意識(shí)錯(cuò)亂，并做好減低左旋多巴劑量的準(zhǔn)備。●對(duì)于有突發(fā)和嚴(yán)重療效減退的患者，考慮胃腸外給予阿撲嗎啡。這種搶救療法非常有效，但缺點(diǎn)是需要預(yù)防性止吐藥如曲美芐胺。此外，對(duì)每位患者胃腸外給予阿撲嗎啡的有效劑量必須在開始治療前，在延長門診評(píng)估中通過給藥進(jìn)行個(gè)體化的劑量確定。●考慮單胺氧化酶(MAO)B抑制劑雷沙吉蘭和司來吉蘭(參見上文‘MAOB抑制劑’)。應(yīng)該注意，司來吉蘭對(duì)療效減退現(xiàn)象僅有輕微作用，而雷沙吉蘭的作用與恩他卡朋相當(dāng)。目前雷沙吉蘭已在美國和歐盟獲得批準(zhǔn)。不可預(yù)測(cè)的“關(guān)”期●證實(shí)“關(guān)”期是不可預(yù)測(cè)并且持續(xù)時(shí)間長。在許多情況下，“關(guān)”期表現(xiàn)為突然的療效減退效應(yīng)或短暫性凍結(jié)發(fā)作?！癖苊馐褂米笮喟蜁r(shí)進(jìn)食高蛋白飲食●評(píng)估和治療可能的焦慮效應(yīng)，它可能促使“關(guān)”期突然發(fā)作。●考慮增加左旋多巴的劑量。血漿左旋多巴水平可能下降到治療閾值之下?！窕蛘呖紤]減少左旋多巴的劑量。在罕見情況下，突然“關(guān)”期發(fā)作可能是由過多的左旋多巴效應(yīng)引起“開”反應(yīng)失敗或延遲●避免使用左旋多巴時(shí)進(jìn)食高蛋白飲食●檢查胃腸道吸收●避免療效減退效應(yīng)?！伴_”期反應(yīng)失敗或延遲常出現(xiàn)在持續(xù)時(shí)間