帕金森病的運動癥狀波動和異動癥

帕金森病的運動癥狀波動和異動癥引言

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在接受左旋多巴治療5年的患者中有多達50%的患者出現運動癥狀波動(motorfluctuations,MF)和異動癥[1]。這些癥狀在起病早的(例如，起病年齡小于50歲)帕金森病(Parkinsondisease,PD)患者中尤其常見；并且這些癥狀僅見于服用左旋多巴的患者，服用其他抗帕金森病藥物不會產生癥狀波動和異動癥。(參見“帕金森病的藥物治療”)在左旋多巴治療的早期階段患者通常對藥物反應良好。然而，隨著疾病進展，左旋多巴的效果在每劑用藥后約4小時開始減退，導致患者預知需要下次劑量用藥。該現象可能由一個觀察結果來解釋，即在病程早期多巴胺神經末梢還能夠儲存和釋放多巴胺，隨著疾病進一步進展和多巴胺神經末梢變性增加，基底神經節(jié)中的多巴胺濃度更加依賴于血漿左旋多巴水平。由于左旋多巴的半衰期為90分鐘，同時腸道對左旋多巴的吸收常常無法預測，造成左旋多巴血漿水平可能出現不規(guī)律的波動。MF為“開”期與“關”期間的變動。“開”期患者對藥物反應良好；“關”期患者則又出現基礎帕金森綜合征的癥狀。異動癥表現為異常的不自主運動，一般表現為舞蹈樣動作或肌張力障礙性癥狀，更嚴重時可能表現為投擲樣或肌陣攣性動作。異動癥通常在患者“開”期時出現，可能偶爾以痛性肌張力障礙的形式出現在患者的“關”期，尤其在晨醒時，此時由于整夜沒有服藥，服藥間隔時間過長，造成戒斷反應，出現了足肌張力障礙性內旋(通常在帕金森病癥狀較重的一側)。本專題將討論晚期PD患者出現MF的藥物治療。PD的一般治療方法將單獨討論。(參見“帕金森病的藥物治療”)手術是晚期PD患者的另一種治療選擇，因為對有晚期典型的PD伴MF的特定患者，當藥物治療無法進一步改善癥狀時，對丘腦底核或蒼白球的雙側深部腦刺激似乎能改善患者的運動功能。晚期PD患者的手術治療將在別處討論。(參見“帕金森病的外科治療”)療效減退現象

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晚期PD患者在服用一劑左旋多巴后不到4小時就開始感覺到療效減退或劑末效應。改變左旋多巴給藥

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如果患者用藥劑量相對較小且沒有副作用，最初可通過增加左旋多巴的劑量來治療患者的療效減退[2]。然而，加大藥物劑量常會加重副作用，卻不會有效地增加藥物劑量的持續(xù)作用時間。通常來說，縮短用藥間隔同時每次服用較低劑量的藥物是一種更有效的方法。然而常常很難精確地逐漸調整藥物劑量；并且一些患者開始出現“全或無”反應，因此每次服用的較低劑量導致患者沒有明顯的臨床反應。這種現象的出現是因為在疾病晚期，藥物反應所需的閾值高于疾病早期。當采用片劑難以調整給藥劑量和給藥間隔時，則偶爾會給予患者液體息寧(卡比多巴-左旋多巴)。然而，這種方法通常不實用，因為息寧不溶于水，而且目前沒有商品化的液體息寧制劑可供使用?，F已有液體息寧每日供應的制備說明，但這種方法最好留給專業(yè)人士使用[3]。如果可獲得左旋多巴-卡比多巴凝膠輸注液，可通過經皮胃空腸造瘺置管泵給予該藥物來取代口服左旋多巴-卡比多巴，以縮短“關”期。一項為期12周的雙盲隨機對照試驗為該做法提供了支持，該試驗納入了71例晚期PD患者[4]。結果發(fā)現，與間斷給予口服左旋多巴-卡比多巴速釋劑相比，持續(xù)輸注左旋多巴-卡比多巴凝膠引起了運動癥狀“關”期平均時間(4.0vs2.1小時)以及無令人困擾異動癥的“開”期平均時間(4.1vs2.2小時)改善顯著更多。該方法的缺點包括需要手術經皮置管以及該置管的相關不良事件。左旋多巴持續(xù)釋放(sustained-release,SR)劑型(如息寧控釋片)可能有助于療效減退現象的早期階段，并且可能使左旋多巴的效力持續(xù)時間在一整天中額外增加多達90分鐘[5]。但是，以上結論的證據并不一致[5-8]，美國神經病學會(AmericanAcademyofNeurology,AAN)在2006年發(fā)布的實踐參數總結到：與速釋劑型相比，卡比多巴-左旋多巴SR劑型并沒有減少“關”期時間[9]。此外，息寧控釋片的吸收不如息寧速釋片好；因此，可能需要增加大約30%的個體劑量以達到相同的臨床療效。隨后關于新型卡比多巴-左旋多巴緩釋(extended-release,ER)劑(IPX066)的一項隨機對照試驗表明，與卡比多巴-左旋多巴速釋劑相比，該藥使一日的“關”期縮短了約70分鐘，但該試驗中所用緩釋(ER)劑型的左旋多巴最終每日總劑量平均是速釋劑型的約2倍[10]。加用第二種藥物

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如果上述調整無效，則需要加用第二種藥物。多巴胺激動劑

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多巴胺激動劑常用來減少晚期PD患者的“關”期時間，并且可能減少左旋多巴的劑量[11-17]。多巴胺激動劑包括溴隱亭、普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀和阿撲嗎啡。由于有潛在的心臟瓣膜損傷風險，培高利特于2007年退出美國市場?？溄橇质且环N長效的多巴胺激動劑，也與心臟瓣膜損傷相關。在美國，卡麥角林僅被批準用于治療高催乳素血癥性疾病，不能用于治療PD。因為卡麥角林在其批準的適應證中使用時劑量小，現在仍然被認為是安全的。對不同多巴胺激動劑療效的比較研究發(fā)現各種藥物間沒有顯著差異，或者一種藥物比另一種僅有微弱優(yōu)勢[18-23]。當患者突然轉為“關”期時，皮下給予多巴胺激動劑阿撲嗎啡可用作快速起效(通常10分鐘內)救援治療[24]。在一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，對29例盡管接受了積極口服藥物治療、“關”期仍然為2小時或以上的晚期PD患者，95%的患者皮下阿撲嗎啡注射(2-10mg)后，其“關”期狀態(tài)事件得到成功改善，而接受安慰劑注射的患者中這一比例僅為23%[25]。一項綜述總結到，皮下給予單劑阿撲嗎啡引起運動癥狀反應的程度和模式與口服左旋多巴相當；4mg劑量可以使75%的患者獲得顯著臨床改善[26]?？溄橇衷跍p少晚期PD患者的“關”期時間方面可能有一些效用，但數據有限。一項單中心、為期24周、納入37例患者(19例活性藥，18例安慰劑)的研究發(fā)現，與安慰劑組相比，卡麥角林(平均劑量5.4mg/d)治療組的每日“關”期時間顯著減少[卡麥角林組2小時vs安慰劑組0.7小時(40%vs18%)][27]。然而，由于兩組間在“關”期持續(xù)時間方面可能有混雜的基線差異，導致該項研究的結果受到限制[9]。另一項單中心、針對27例患者(17例活性藥物，10例安慰劑)、為期24周的研究中，卡麥角林治療組的患者(平均劑量4.9mg/d)“開”期時間增加[2.7小時，(30%)]，“關”期時間減少[3.3小時，(59%)][28]，但是該研究未提供安慰劑組關于這些指標的數據[9]。在這些試驗中，卡麥角林治療沒有增加異動癥[27,28]。然而，一項納入210例PD患者的回顧性病例對照研究發(fā)現，卡麥角林的高累積劑量及長期治療與經胸超聲心動圖發(fā)現的心臟瓣膜病的風險增加有關[29]。在一項隨機對照試驗中，與安慰劑相比，溴隱亭減少了“關”期時間(溴隱亭為8%vs安慰劑為3%)，差異不具有統(tǒng)計學意義[19]。COMT抑制劑

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兒茶酚氧位甲基轉移酶(Catechol-O-methyltransferase,COMT)抑制劑(如托卡朋和恩他卡朋)，當和一劑左旋多巴一起給藥時，可能會延長和加強左旋多巴的藥效并減少“關”期時間[2]。其最終結果是使癥狀波動的患者左旋多巴的藥效增加。COMT抑制劑可以使左旋多巴每日總劑量減少多達30%。(參見“帕金森病的藥物治療”)托卡朋的起始劑量是100mg，一日3次；臨床癥狀改善很快。恩他卡朋的劑量是一片200mg的片劑，和每劑左旋多巴一起服用，每日最多服用8劑恩他卡朋。這些藥物最常見的副作用是由多巴胺能刺激增強引起的，包括異動癥、精神癥狀(主要是視幻覺)、惡心、腹瀉以及直立性低血壓。這些不良反應通過加用托卡朋或恩他卡朋之前或之后減少左旋多巴的劑量而得到處理。這兩種藥物也可能導致尿液變成褐黃色。在臨床試驗中，在1%-3%服用托卡朋的受試者中出現短暫的、無癥狀的轉氨酶[谷草轉氨酶不可預測的“關”期

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在一些患者中，從“開”期到“關”期的轉換可能是突然且不可預測的。與服用一劑左旋多巴劑量周期末的療效減退現象不同，在有不可預測的“關”期的患者中，左旋多巴給藥時間和“關”期發(fā)作的出現之間有時沒有明顯的關系。這些不可預測的“關”期通常發(fā)生在有MF和嚴重異動癥的晚期PD患者中(參見下文‘COMT抑制劑’)●考慮加用一種口服多巴胺激動劑，如普拉克索或羅匹尼羅(參見上文‘多巴胺激動劑’)。警惕多巴胺能毒性，如幻視和意識錯亂，并做好減低左旋多巴劑量的準備?！駥τ谟型话l(fā)和嚴重療效減退的患者，考慮胃腸外給予阿撲嗎啡。這種搶救療法非常有效，但缺點是需要預防性止吐藥如曲美芐胺。此外，對每位患者胃腸外給予阿撲嗎啡的有效劑量必須在開始治療前，在延長門診評估中通過給藥進行個體化的劑量確定?！窨紤]單胺氧化酶(MAO)B抑制劑雷沙吉蘭和司來吉蘭(參見上文‘MAOB抑制劑’)。應該注意，司來吉蘭對療效減退現象僅有輕微作用，而雷沙吉蘭的作用與恩他卡朋相當。目前雷沙吉蘭已在美國和歐盟獲得批準。不可預測的“關”期●證實“關”期是不可預測并且持續(xù)時間長。在許多情況下，“關”期表現為突然的療效減退效應或短暫性凍結發(fā)作?！癖苊馐褂米笮喟蜁r進食高蛋白飲食●評估和治療可能的焦慮效應，它可能促使“關”期突然發(fā)作?！窨紤]增加左旋多巴的劑量。血漿左旋多巴水平可能下降到治療閾值之下?！窕蛘呖紤]減少左旋多巴的劑量。在罕見情況下，突然“關”期發(fā)作可能是由過多的左旋多巴效應引起“開”反應失敗或延遲●避免使用左旋多巴時進食高蛋白飲食●檢查胃腸道吸收●避免療效減退效應?！伴_”期反應失敗或延遲常出現在持續(xù)時間