醫(yī)藥行業(yè)中國創(chuàng)新藥出海深度報告：晨曦朝霞揚帆起積厚流光展華章

晨曦朝霞揚帆起，積厚流光展華章-證券分析師葉寅投資咨詢資格編號：S1060514100001韓盟盟投資咨詢資格編號：S1060519060002生物醫(yī)藥行業(yè)強于大市維持2024年3月8日請務(wù)必閱讀正文后免責(zé)條款>出海為國產(chǎn)創(chuàng)新藥創(chuàng)造機遇，提升市場空間。1）全球醫(yī)藥市場總體規(guī)模遠(yuǎn)大于中國本土市場，創(chuàng)新藥的出海可以為中國醫(yī)藥公司帶來更高的獲利空間。2）由于專利保護，藥品在專利期內(nèi)的銷售額往往更高，出海可以幫助創(chuàng)新藥在不同的國家獲得專利保護，從而拓展藥品在專利期內(nèi)總體的銷售額。3）中美衛(wèi)生總費用構(gòu)成具有差異，美國以私人健康保險為重點的健康保險為主，中國以社會衛(wèi)生支出為主。中國醫(yī)藥市場以“保基本”為重點，出海后的創(chuàng)新藥產(chǎn)品在美國的定價往往遠(yuǎn)高于中國。4）中國的創(chuàng)新藥政策不斷推陳出新，為創(chuàng)新藥出海做出政策保障。同時，審評標(biāo)準(zhǔn)逐步同國際接軌。5）國內(nèi)醫(yī)藥公司面臨融資困難，創(chuàng)新藥出海將成為其走出困境的重要方法，帶來新的融資渠道。>創(chuàng)新藥出海成功案例分析：臨床價值高、與海外受讓方公司管線契合度高、以及研發(fā)進度靠前是成功的關(guān)鍵因素。1）臨床價值高是出海成功的一大關(guān)鍵因素。例如，澤布替尼在臨床實驗療效上擊敗伊布替尼，成為“同類最佳”。2）此外，以西達基奧侖賽與強生公司的合作為例，國產(chǎn)創(chuàng)新藥與海外受讓方公司的管線契合度高，也是創(chuàng)新藥“借船出?！背晒Φ年P(guān)鍵要素之一。強生公司在難治性多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥已經(jīng)有三款產(chǎn)品，分別屬于單抗和雙抗，CAR-T產(chǎn)品可以作為其管線的補充，提高強生公司在該適應(yīng)癥的競爭力。3）進度靠前的創(chuàng)新藥管線可以較競爭者更快速地上市，盡早搶占更多市場空間，從而獲得更高的銷售利潤。進度靠前的管線是出海交易的“寵兒”，中國在雙抗、ADC和CAR-T等領(lǐng)域的發(fā)展使市場中有逐漸增多的全球研發(fā)進度靠前、有更高出海機會的管線。海未來值得關(guān)注的方向。1）創(chuàng)新藥技術(shù)不斷推陳出新，不同于美國等發(fā)達國家布局早、具有優(yōu)勢的化學(xué)藥、單抗藥等領(lǐng)域，新興的雙抗、CAR-T和ADC等創(chuàng)新藥產(chǎn)品是中國創(chuàng)新藥出海的好機會。在2020-2023年的出海licenseout管線中，雙抗、CAR-T和ADC在出?？傢椖亢涂偨痤~中占據(jù)重要地位。其三者總交易數(shù)占據(jù)2020-2023年總交易數(shù)的29%，其披露的總交易金額占據(jù)2020-2023年披露的總交易金額的69%。2）除傳統(tǒng)的ADC藥物外，雙抗、小分子、多肽偶聯(lián)藥物是未來發(fā)展的一大方向。全球的相關(guān)管線主要集中在臨床前，少數(shù)進入臨床II期、III期或申請上市階段。在這些領(lǐng)域，中國公司的相關(guān)管線在全球的在研管線總數(shù)中所占比例較高，可為將來的出海做儲備。中國和全球在小核酸方面的管線布局所涉及的適應(yīng)癥整體較為一致，有利于國產(chǎn)相關(guān)創(chuàng)新藥向海外有相關(guān)興趣的公司出售。2024年1月，舶望制藥與諾華簽訂許可和合作協(xié)議，將治療心血管疾病的小核酸管線授權(quán)給諾華，涉及交易總金額41.65億美元，開啟了國產(chǎn)小核酸出海的先河。會的公司，例如百濟神州、金斯瑞、冠昊生物、君實生物、和黃醫(yī)藥、億帆醫(yī)藥、翰森制藥、石藥集團、康寧杰瑞、康方生物等。22創(chuàng)新藥出海：為本土公司開拓市場空間面向未來：從前沿發(fā)展看創(chuàng)新藥出海未來方向30尋找更廣闊的市場：全球市場總體規(guī)模大，為國產(chǎn)創(chuàng)新藥的增長提供空間0全球醫(yī)藥市場總體規(guī)模為中國市場規(guī)模的六倍以上。預(yù)計2030年，全球醫(yī)藥市場規(guī)?？蛇_到2.091萬億美元，中國的市場規(guī)?？蛇_到3707億美元，全球醫(yī)藥市場規(guī)模仍為中國市場規(guī)模的五倍以上。出海可以讓國產(chǎn)創(chuàng)■化學(xué)藥2018201920202021204004000■■生物藥■中藥44充分利用專利保護期：專利保護期內(nèi)銷售額更高，創(chuàng)新藥出海“以空間換時間”JournalofGenericMedicines的統(tǒng)計，在各類藥品（膽固醇和甘油三酯、抗精神疾病、抗代謝和抗糖尿?。┏醮a(chǎn)品專利到期后，銷售額往往會出現(xiàn)斷崖式下降。藥品在專利到期后會迎來仿制藥的沖擊，單價和市占率均虛線代表該類藥品中初代產(chǎn)品專利到期的時間點膽固醇和甘油三酯類藥品抗代謝類藥品抗精神疾病類藥品抗代謝類藥品抗糖尿病類藥品55尋找市場空間最大的出口國：發(fā)達地區(qū)占據(jù)主導(dǎo)，美國市場“一枝獨秀”份額由美、日、德、法、意、英、西、加、韓等發(fā)達國家占據(jù)主導(dǎo)地位，其中美國的藥品市場空間在全球市場中占有份額圖表4各國的藥品市場在全球藥品總市場中占有的份額4%2016年2021年66尋找市場空間最大的出口國：發(fā)達地區(qū)占據(jù)主導(dǎo)，美國市場“一枝獨秀”法國、德國、韓國和英國的衛(wèi)生總費用在GDP中圖表5各國的衛(wèi)生總費用以及其在GDP中的占比衛(wèi)生總費用（十億美元）衛(wèi)生總費用占GDP百分比2050199819992000207740%，在總體醫(yī)療支付體系中的占比為30%，圖表62022年美國衛(wèi)生總費用構(gòu)成拆解圖表7美國衛(wèi)生總費用構(gòu)成隨時間的變化聯(lián)邦醫(yī)療補助其他第三方付費者（項目）%私人健康保險聯(lián)邦醫(yī)療補助其他第三方付費者（項目）%聯(lián)邦醫(yī)療保險兒童健康保險計劃聯(lián)邦醫(yī)療保險聯(lián)邦基金十億美元州（當(dāng)?shù)兀┗鹇?lián)邦基金十億美元衛(wèi)生投資現(xiàn)金支出衛(wèi)生投資其他第三方付費者（項目）公共衛(wèi)生活動公共衛(wèi)生活動40%健康保險健康保險20%20%088中國醫(yī)療支付體系：社會衛(wèi)生支出占主導(dǎo)地位，健康險比重較低圖表82022年中國衛(wèi)生總費用構(gòu)成拆解政府衛(wèi)生支出社會衛(wèi)生支出個人衛(wèi)生支出億人民幣400000%政府衛(wèi)生支出社會衛(wèi)生支出個人衛(wèi)生支出%90%40%30%20%990中美衛(wèi)生總費用對比：美國總量高且增速平緩，中國增長迅速但總量仍然較低10%，表明中國的醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)發(fā)展快速。在衛(wèi)生費用的總量上，中國相比美國仍有不足，美國的高支出可以為創(chuàng)新藥的出海提的占比隨時間的變化十億美元美國衛(wèi)生總費用美國衛(wèi)生總費用占GDP比重美國衛(wèi)生總費用速0252050比隨時間的變化 億人民幣% 億人民幣%40000025205011出海抬高單價想象空間：美國支付體系抬高價格上限，高品質(zhì)藥品如魚得水的定價往往遠(yuǎn)高于中國本土。以在海外上市的本土創(chuàng)新藥為例，澤布替尼、西達基奧侖賽、本維莫德、特瑞普利單抗和尼在美國的定價可以比中國本土定價高數(shù)倍到數(shù)十倍。國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海后，相同的產(chǎn)品圖表12國產(chǎn)出海創(chuàng)新藥在本土與美國的定價對比圖表13進口重磅創(chuàng)新藥在中國與美國的定價（80mg*64粒）（120粒/瓶）賽--（60g/管）抗（240mg/瓶）（240mg/瓶）愛優(yōu)特2513.70元/盒（5mg*7粒）25200美元（5mg*21粒）究所抗元/支,（40mg/0.4ml）4周用量）（每三周用量）度普利尤（300mg/2mL）（10mg）（每月用量）12創(chuàng)新藥相關(guān)的主要政策或事件政策或事件的影響和意義原CFDA加入ICH促進藥品審評制度與國際接軌，增強中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力2017-10《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》鼓勵開展臨床實驗，提高實驗質(zhì)量；加快臨床急需藥品審評審批；鼓勵藥品創(chuàng)新《關(guān)于調(diào)整藥物臨床實驗審評審批程序的公告》注重藥品安全性，加強評審中心與開發(fā)者的交流，縮短創(chuàng)新藥臨床實驗花費的時間《中華人民共和國藥品管理法》綜合運用多種處罰措施，嚴(yán)格監(jiān)管、嚴(yán)厲處罰；圍繞提高藥品質(zhì)量，全面系統(tǒng)地規(guī)范對藥品管理制度；鼓勵藥品創(chuàng)新明確定義了四個審評加速通道-突破性治療、優(yōu)先審評審批，鼓勵相應(yīng)藥品的開發(fā)2021-11《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》對臨床實驗進行規(guī)范指導(dǎo)：當(dāng)計劃選擇安慰劑或BSC（最佳支持治療）作為對照藥時，則應(yīng)確保該適應(yīng)癥在臨床中確無標(biāo)準(zhǔn)治療，當(dāng)有BSC時，應(yīng)優(yōu)選BSC作為重點布局基因治療及細(xì)胞治療產(chǎn)品、基于反義緊跟國際最前沿科技13 圖表15中國A股尚未盈利的醫(yī)藥公司2023年第三季度貨幣資金圖表16中國A股尚未盈利的醫(yī)藥公司2023年第三季度的貨幣資金可供其研發(fā)費用消耗的時長億人民幣2000百濟神州澤璟制藥天智航海創(chuàng)藥業(yè)微電生理盟科藥業(yè)年1創(chuàng)新藥出海：為本土公司開拓市場空間145產(chǎn)品名出品中國公司靶點產(chǎn)品種類海外獲批適應(yīng)癥出海上市年份上市狀態(tài)出海形式AhR斑塊狀銀屑病PD-1VEGFR艾貝格司亭“化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥16創(chuàng)新藥出海成功原因之一：具有獨特的臨床價值從臨床實驗出發(fā)，看療效和安全的稀缺性：澤布替尼是主要治療淋巴瘤的BTK抑制劑，目前在美國已經(jīng)上市的同靶點抑制劑共有4款，其中達沙替尼是從技術(shù)更新出發(fā)，看療法稀缺性：西達基奧侖賽主要治療難治性多發(fā)性骨髓瘤，該疾病目前的主要療法為蛋白酶體抑制劑(伊莎佐米等)和免那度胺等)。對于傳統(tǒng)療法無法治愈的患者，CAR-T療法西達基奧侖賽可以作為新選項。西達基奧侖賽是目前為止唯一一款在美國上市的治從患者用藥方便性角度出發(fā)，看劑型稀缺性：劑型，本維莫德為乳膏劑型，在皮膚表面涂抹即可，增加了用藥的便捷程度，降低了操作難度。本維莫德兼具創(chuàng)新藥的靶向性和用藥便捷性，有利于提從分子設(shè)計角度出發(fā)，看結(jié)構(gòu)稀缺性：艾貝格司亭α是G-CSF靶向的抗體，用于治療中性粒細(xì)胞減少癥。G-CSF靶向藥初代產(chǎn)品的主要缺點為在血液中半衰期短。第二代產(chǎn)品將PEG分子接在抗體上，以提高分子量從而提升半衰期的長度。然而PEG分子為對人體有毒性的化學(xué)分子，艾貝格司亭α采用融17澤布替尼：同類最佳，頭對頭實驗中擊敗伊布替尼其12個月無進展生存率（94.9%VS84.0%）和客觀緩解率（78.3%VS62.5%）均高于伊布替尼。更低的心房顫動率（2.5澤布替尼和伊布替尼頭對頭阿卡替尼和伊布替尼頭對頭澤布替尼（n=207）伊布替尼(n=208)阿卡替尼（n=268）伊布替尼（n=265）1發(fā)性骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法（standardofcareCAR-T療法西達基奧侖賽的治療效果更佳。在客觀緩解率ORR和總體微小殘留病灶陰性率（MRDnegative）兩項關(guān)鍵指標(biāo)上，西達基奧侖賽均帶來顯著提升?！軨R18創(chuàng)新藥出海成功原因之二：與受讓方公司的管線和發(fā)展需求契合度高奧侖賽進行合作為例。以醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)對強生公司的業(yè)務(wù)線進行觀察，強生公司在多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥上進行深度布賽的加入彌補了強生公司管線中CAR-T療法的缺口。國產(chǎn)創(chuàng)新藥管線與海外公司的重點發(fā)展適應(yīng)癥和產(chǎn)品梯隊缺口相適應(yīng)，是Johmson&Johmson深度布局多發(fā)性骨髓瘤體抑制劑(伊莎佐米等)和免疫調(diào)節(jié)劑(來那度胺等)。多發(fā)性骨髓瘤是一種發(fā)生在骨髓中的癌癥，特點是血漿細(xì)胞異常和繁殖失控，從骨髓中約1%的細(xì)胞增加到大多數(shù)骨?2015年上市?FDA授予突破性療法資格?2022年上市?CD3/BCMA雙抗，以CD3為錨招募T細(xì)胞，以BCMA為靶消滅腫?2023年上市?CD3/GPRC5D雙抗，以CD3為錨招募T細(xì)胞，以GPRC5D為靶消GPRC5D是新的靶點選擇。?FDA授予突破性療法資格?2022年上市創(chuàng)新藥出海成功原因之三：研發(fā)進度靠前全球研發(fā)現(xiàn)狀對比（2024-02）VEGF-A;PD-1全球目前僅兩款同靶點的在研雙抗，康A(chǔ)DC全球共23條同靶點的ADC，尚無產(chǎn)品上CD19;CD20VEGF-A;PDL-1全球目前僅兩款同靶點的在研雙抗，普ADC全球僅一款同靶點的ADC產(chǎn)品201“借船出?！保簢a(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout已初具規(guī)模藥物類型交易金額主要涉及靶點小分子藥品有披露的在1億美元左右平均每年1~2例小分子為主數(shù)百萬到數(shù)億美元之間mTORC1、p38γ、DPP-4、VEGFR、FGFR、Rafkinase、AhR、c-Met、HER2平均每年約4例CAR-T數(shù)億到20億美元之間，超過10億的有3例免疫檢查點類；治療自免疾病IFNα2、BRAF、GSNOR共近40例平均每年7~8例ADC、CAR-T數(shù)千萬到數(shù)十億美元之間，最高可接近百億美元，超過10億的超過30例CSF-1R、DPP-1、KRASG12D、DLL3、HER3、HER2、ILT7、USP1、OX40共近200例平均每年約50例2015-20192015-2019加速發(fā)展2006-2010出海起步2011-2014緩步上升2020-2023形成規(guī)模22圖表222020-2023年國產(chǎn)雙抗、CAR-T和ADC的出海情況匯總該類型2020-2023年交易總數(shù)在2020-2023年的該類型2020-2023在2020-2023年的主要涉及的轉(zhuǎn)讓方中國公司雙抗7.5%221.38億美元HER2、4-1BB、HER3、EGFR、PDL-1、VEGF-A、科望醫(yī)藥、普米斯、藥明生物、和鉑醫(yī)藥、康方生物、博奧信、石藥集團、復(fù)宏漢霖、康寧杰瑞、信達生物AstellasPharma、BioNTech、CullinanOncology、GSK、阿斯利康、Sanofi、羅氏5.9%36.86億美元4%GPC3、DLL3、BCMA西比曼生物科技、傳奇生物、森朗生物、普瑞金、科濟藥業(yè)、合源生物、信達生物羅氏、阿斯利康、強生、諾Galapagos、印度瑞迪博士、inno.NADC385.65億美元41%B7-H3、MSLN、CLDN18.2、B7-H4、HER3、TROP2、GPRC5D、HER2、nectin-4、禮新醫(yī)藥、科倫博泰、多禧生物、石藥集團、云頂新耀、百奧賽圖、信諾維、康諾亞、映恩生物、啟德醫(yī)藥、百力司康、宜聯(lián)生物、翰森制藥、和鉑醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、藥明生物OnaTherapeutics、Seagen、BioNTech、MyricxPharma、2雙抗：三大主流方向均有出海雙抗創(chuàng)新藥在全球密集上市，目前共有12款產(chǎn)品上市，從2020年以來，已經(jīng)有14個國產(chǎn)雙抗創(chuàng)新藥項目出海，涉及CD3、PD-1、雙抗種類發(fā)展現(xiàn)狀出海情況?靶點關(guān)注CD3/CD16/CD47?受MNC公司關(guān)注度高，臨床前即可獲得好價格1）藥明生物2023年1月CD3與未知靶點雙抗臨床前管線以合方式與GSK交易，與其余至多三款產(chǎn)品一起總金額15億美元2）和鉑醫(yī)藥2022年4月CD3與CLDN18.2雙抗臨床前管線以合作/許激動劑，以及免疫檢查點激動劑+免疫檢查點激?全球僅康方生物卡度尼利單抗一款上市產(chǎn)品，僅在中國獲批上市目前共7項出海交易屬于該領(lǐng)域，涉及PD關(guān)靶點。價值最高的項目是康方生物以合作/許可的方式于2022年12PD-1雙抗（現(xiàn)已在中國申請上市），交易總金額5?分為同靶點不同表位阻斷和不同靶點阻斷?全球僅埃萬妥單抗/法瑞西單抗兩款產(chǎn)品獲批，僅埃萬妥單抗一款針對癌癥2）百奧賽圖2024年01月將臨床前管線HER2與TROP2雙抗23CAR-T：特色CAR-T是近年來的出海主流年以來，出海的國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品主要為靶向DLL3等新靶點的產(chǎn)品、雙靶點CAR-T或納米抗體CAR-T產(chǎn)品，指向未來的細(xì)胞治療發(fā)展圖表24CAR-T的發(fā)展現(xiàn)狀和出海情況發(fā)展現(xiàn)狀出海情況雙靶CAR-T?克服免疫逃避，針對不同的靶點提高療效?全球尚無雙靶點CAR-T產(chǎn)品上市?靶點主要集中于CD19/PD-1/CD22/BCMA/CD202023年05月，西比曼生物科技公司以許可/合作的形式將處于臨床I/II期的CD19/CD20雙靶CAR-T管線prizloncabtageneautoleucel交易給JanssenBiotech，后者將獲得該管線在美國/歐洲/日本以及其他地區(qū)的權(quán)益。2023年12月，西比曼將該管線在中國大陸地區(qū)的權(quán)益以合作/期權(quán)的形式轉(zhuǎn)移給JanssenBiotech。新靶點或特色?目前已經(jīng)上市的CAR-T產(chǎn)品，均針對CD19或BCMA?目前尚無已上市的針對實體瘤的CAR-T產(chǎn)品?納米抗體，具備高特異性/易改造/成本低/穩(wěn)定性高等等諸多優(yōu)勢。結(jié)合納米抗體的CAR-T是未來研發(fā)的一大趨勢1）2023年4月，森朗生物將納米抗體BCMA-CART產(chǎn)品以合作/許可的形式與VaxcellBio達成協(xié)議2）2021年5月，普瑞金將自主研發(fā)的基于納米抗體的BCMA-CART產(chǎn)品在印度地區(qū)的獨家權(quán)益以合作/許可的形式交易給瑞迪博士公司。2022年4月，普瑞金將同一款產(chǎn)品在歐美的開發(fā)權(quán)交易給CellPoint公司，同年CellPoint公司被Galapagos公司全資收購，后者獲得了該產(chǎn)品在中國和印度以外市場的臨床開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，普瑞金將獲得包括預(yù)付款在內(nèi)超過2.5億歐元的各項里程碑現(xiàn)金付款，以及兩位數(shù)的商業(yè)化銷售提成3）傳奇生物針對實體瘤廣泛期小細(xì)胞肺癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的DLL3靶向的CAR-T產(chǎn)品LB2102的全球權(quán)益于2023年11月轉(zhuǎn)移給了諾華。根據(jù)協(xié)議，傳奇生物將獲得1億美元的預(yù)付款，并有資格獲得高達10.1億美元的臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款以及分級特許權(quán)使用費。目前尚無DLL3靶向的任何產(chǎn)品上市245ADC：出海管線分布于各類靶點，單抗ADC占比較高出海的ADC管線分布于各類靶點，許多管線在圖表25ADC各靶點出海管線以及其管線進度ADC形式全球研發(fā)現(xiàn)狀對比（2024-02）112151CDH61全球共17條該靶點的單抗ADC管線，1條處于上市4期臨床一項，臨床前一項1全球該靶點的相關(guān)管線僅一條3全球有3款批準(zhǔn)上市的HER2ADC，申請上市的2款2126圖表262022年已披露的交易金額在1000萬美元以上的國產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國公司交易時間受讓方外國公司產(chǎn)品藥品類型靶點交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止科倫博泰SKB410/其中兩款A(yù)DC終止sacituzumabtirumotecanSKB315康方生物Summit依沃西單抗雙特異性抗體天演藥業(yè)賽諾菲安全抗體SAFEbody技術(shù)、兩款候選藥技術(shù)平臺/英矽智能不超過6個創(chuàng)新靶點的候選物;Pharma.AI技術(shù)平臺//石藥集團禮薪醫(yī)藥濟民可信小分子先聲藥業(yè)融合蛋白云頂新耀戈沙妥珠單抗27圖表262022年已披露的交易金額在1000萬美元以上的國產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國公司/交易時間受讓方外國公司產(chǎn)品藥品類型靶點交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止和鉑醫(yī)藥阿斯利康雙抗3君實生物單抗普瑞金/商業(yè)里程碑和特許權(quán)使用費/和譽醫(yī)藥和譽醫(yī)藥博奧信生物小分子單抗////聯(lián)拓生物小分子勁方醫(yī)藥億一生物濟民可信SciencesAcrotechAcrotechAPOGEPHA（艾貝格司亭（艾貝格司亭-“)F-627小分子融合蛋白小分子CDK9//商業(yè)化提成商業(yè)化提成/28圖表272023年已披露的交易金額在1億美元以上的國產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國公司交易時間受讓方外國公司產(chǎn)品藥品類型靶點交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止百利天恒雙抗ADC誠益生物小分子科望醫(yī)藥ES019、另外三款產(chǎn)品雙抗SIRPα;PDL-1/翰森制藥映恩生物恒瑞醫(yī)藥單抗TSLPBiosciences小分子吡咯替尼小分子藥明生物至多三款TCE抗體雙抗CD3亨利醫(yī)藥小分子/29圖表272023年已披露的交易金額在1億美元以上的國產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國公司交易時間受讓方外國公司產(chǎn)品藥品類型靶點交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止康諾亞和黃醫(yī)藥Pharmaceuticals呋喹替尼小分子4億傳奇生物靶向DLL3的和鉑醫(yī)藥Oncology雙抗普米斯雙抗啟德醫(yī)藥BiosciencesTROP2宜聯(lián)生物高光制藥小分子信諾維新一代ADC//阿諾醫(yī)藥小分子/君實生物特瑞普利單抗單抗20圖表272023年已披露的交易金額在1億美元以上的國產(chǎn)創(chuàng)新藥licenseout產(chǎn)品出海交易匯總中國公司交易時間受讓方外國公司產(chǎn)品藥品類型靶點交易首付（美元）交易總金額（美元）當(dāng)前狀態(tài)變更或終止石藥集團Pharmaceuticals贊榮醫(yī)藥小分子復(fù)宏漢霖斯魯利單抗單抗Pharmaceuticals斯魯利單抗單抗勁方醫(yī)藥兩款RAS通路靶小分子和譽醫(yī)藥小分子禮新醫(yī)藥GPRC5D海思科Farmaceutici小分子祐森健恒小分子邁威生物單抗安基生技小分子31被退回的出海項目：原因各有不同，不會打斷國產(chǎn)項目出海大格局CD47PD-1PD-1FDA對臨床結(jié)果質(zhì)疑，需要補充臨床數(shù)據(jù)PD-L1/PD-1FDA迅速收緊me-too藥物審批，產(chǎn)品上市周期長，傷，F(xiàn)DA提出質(zhì)疑）JAB-3312JAK13創(chuàng)新藥出海：為本土公司開拓市場空間323追趕--靶向藥物起步突進--ADC/雙抗/小核酸/基因治療/細(xì)胞療法遍地開花創(chuàng)新藥的發(fā)展--ADC/雙抗/免疫療法的出現(xiàn)創(chuàng)新藥的迭代--ADC/雙抗/基追趕--靶向藥物起步突進--ADC/雙抗/小核酸/基因治療/細(xì)胞療法遍地開花創(chuàng)新藥的發(fā)展--ADC/雙抗/免疫療法的出現(xiàn)創(chuàng)新藥的迭代--ADC/雙抗/基因治療/細(xì)胞療法的發(fā)展創(chuàng)新藥的展望--核醫(yī)學(xué)/偶聯(lián)類藥物/小核酸藥物的推進?幾乎沒有創(chuàng)新藥獲批?2020年恩美曲妥珠單抗成為國內(nèi)首款獲批的ADC?國內(nèi)公司在國產(chǎn)CAR-T、ADC、雙抗等領(lǐng)域全面布局?2021年阿基侖賽注射液成為中國首款獲批的CAR-T產(chǎn)品酸藥物/CAR-T相關(guān)管線迅速產(chǎn)品相繼授權(quán)給海外公司創(chuàng)新藥的起步--從青霉素到靶向藥-20002001-20152016-20202021-?1980年代，胰島素等藥物出現(xiàn)?1992年，世界上第一個單抗藥物——抗CD3單抗莫羅單抗獲批?1990年代，靶向藥物進一步?2000年第一款A(yù)DC藥物吉妥珠單抗上市?2002年，阿達木單抗上市妥索單抗獲批上市?2011年第二款A(yù)DC藥物維布妥昔單抗上市免疫治療興起?2017年第一款CAR-T產(chǎn)品Kymriah獲批上市?2018年核藥新藥Lutathera獲批上市妥珠單抗獲批上市?雙抗管線多樣化發(fā)展?小核酸藥物開始頻繁獲批?2021年起雙抗藥物大量獲批上市?MNC通過交易在核藥方向密集布局沉寂--創(chuàng)新藥領(lǐng)域發(fā)展緩慢-20002001-20152016-20202021-抗等數(shù)款單抗產(chǎn)品獲批傳奇生物等一系列創(chuàng)新藥公司34CD16和與巨噬細(xì)胞相關(guān)的CD47則尚無相關(guān)上市產(chǎn)品，目前共2筆細(xì)胞橋接方向的國產(chǎn)雙抗出海交易，分別為藥明生物和GSK圖表30發(fā)展靠前的細(xì)胞橋接雙抗產(chǎn)品產(chǎn)品公司初次上市時間靶點適應(yīng)癥elranatamab輝瑞美、歐上市CD3/BCMA多發(fā)性骨髓瘤epcoritamab-byspGenmab;AbbVie美、歐、日上市CD3/CD20淋巴瘤talquetamab強生；Genmab美、歐上市CD3/GPRC5D多發(fā)性骨髓瘤卡妥索單抗歐州上市CD3/EpCAM癌性腹水格菲妥單抗羅氏美、歐、中上市CD3/CD20淋巴瘤特立妥單抗強生；Genmab美、歐、中上市CD3/BCMA多發(fā)性骨髓瘤莫妥珠單抗羅氏；Biogen美、歐、中上市CD3/CD20淋巴瘤貝林妥歐單抗安進美、歐、中、日上市CD3/CD19淋巴瘤odronextamab美國申請上市/CD3/CD20淋巴瘤tarlatamab安進美國申請上市/CD3/DLL3肺癌/前列腺癌AbbVie/CD3/BCMA多發(fā)性骨髓瘤/CD3/BCMA多發(fā)性骨髓瘤/腎移植35過補償信號通路或同靶點不同表位之間的同源或異源二聚體激活細(xì)胞內(nèi)的信號，從而進行逃逸或產(chǎn)生耐藥性。雙抗通過同時靶抗體類型靶點組合VEGF+ANG2；VEGF+ALK1；相關(guān)管線進展大部分管線在臨床前，其中羅氏的法瑞西單抗（VEGF+ANG2）于2022-01-28被大部分管線均在臨床前，其中強生的埃萬妥單抗（EGF（TSLP+IL-13）處于臨床II期；AbbVie的lutikizumab（IL-1β+IL-1α)和remtolumab3關(guān)的雙抗可以分為：免疫檢查點抑制劑+免疫檢查點抑制劑、免疫檢查點抑制劑+免疫檢查點激動劑、免疫檢查點激動劑+免疫檢CTLA4親和力的雙抗，能夠盡量保證藥物在促進PD-1/CTLA4雙陽性淋巴細(xì)胞激活的情況下，減少CTLA4對外周T細(xì)胞的結(jié)合，提高），抗體類型免疫檢查點抑制劑+免疫檢查點抑制劑靶點組合PD-1+TIGIT；PD-1+CTLA-4相關(guān)管線進展大部分管線在臨床前，其中康方生物的卡度尼利單抗（CTLA4+PD-1）于2022-06-28日在中國獲批，康寧杰瑞的erfonrilimab（CTLA4+PD-1）處于臨床III期；Compugen的rilvegostomig（PD-1+TIGIT）處于臨床III期；阿斯利康的volrustomig（CTLA4+PD-1）處于臨床III期免疫檢查點抑制劑+免疫檢查點激動劑PD-1+4-1BB；PD-1+OX40大部分管線處于臨床前，齊魯制藥的QLF31907（PD-L1+4-1BB）處于臨床II期；BioNTech的acasunlimab（PD-L1+4-1BB）處于臨床II期；科望醫(yī)藥的enristomig（PD-L1+4-1BB）處于臨床II期免疫檢查點激動劑+免疫檢查點激動劑4-1BB+OX40管線處于臨床前，包括AptevoTherapeutics的APVO603（4-1BB+OX40）367毒素大類毒素細(xì)分種類作用毒素大類毒素細(xì)分種類作用劑誘導(dǎo)DNA雙鍵斷裂一條單鏈的回轉(zhuǎn)，從而阻止DNA的在DNA中形成鏈圖表33ADC的基本構(gòu)造圖表34ADC的連接子種類圖ADC連接子分類子苷酶裂解的連接子）子不可裂解連接子（maleimidocaproyl）3榮昌生物維迪西妥單抗單抗-MC-VC-PAB-MMAE圖表36MC-VC-PAB-MMAE模式的HER2ADC產(chǎn)品第一三共德曲妥珠單抗單抗-MC-GGFG-Dxd圖表37MC-GGFG-Dxd模式的HER2ADC產(chǎn)品科倫博泰恒瑞trastuzumabtrastuzumabbotidotin單抗-rezetecan單抗-賴氨酸定點偶賴氨酸定點偶MC-GGFG-聯(lián)接頭-VC-Dxd（改良）PABC-Duo-5石藥集團DP303c單抗-mTGase-VC-PABC-MMAE38出海方向前瞻：中國與全球的ADC產(chǎn)品和管線的發(fā)展方向比較中國和全球的ADC產(chǎn)品和管線所分布的主流靶點基本一致，國產(chǎn)創(chuàng)新藥已經(jīng)出海的管線中，靶點覆蓋較廣，包括c-Met、B7-H3、MSLN、CLDN18.2、B7-H4、HER3、TROP2、GPRC5D、HER2、nectin-4、CDH6等多個靶點。除腫瘤外，免疫相關(guān)的疾病是中國和全 CLDN18.2 ADC藥物中國管線數(shù)量排名前列的靶點ADC藥物全球管線數(shù)量排名前列的靶點450