《腫瘤免疫治療》課件

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)腫瘤免疫治療中國每年新增癌癥312萬例(一天8550例),死亡250萬例；平均每6分鐘就有一人確診癌癥；每5個死亡病人中就有一個死于癌癥；我國腫瘤發(fā)病率每年以3%-5%的速度提高，年均腫瘤醫(yī)療費用都在1500億元以上。預(yù)計到2015年我國腫瘤醫(yī)院診療人次將達(dá)到21600萬人次左右，住院人數(shù)將達(dá)到940萬人左右。手術(shù)

放療

化療腫瘤的治療手段The2011NobelPrize

in

Physiology

or

Medicine腫瘤免疫治療1A9.4H1ofI

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A.BeuterBorn

1957InUSAProfestor

ot

the

StrlFpsResearch

Institute.免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞免疫：機(jī)體抵抗或清除有潛在威脅的有害外源物質(zhì)或非正常細(xì)胞的能力；包括以下功能：防御入侵病原(病毒、細(xì)菌等);清除老舊細(xì)胞(老的紅細(xì)胞等)和殘損組織(疾病、損傷等);>識別摧毀非正常細(xì)胞或突變細(xì)胞(抵抗腫瘤發(fā)生);>排斥“異源”細(xì)胞(比如器官移植);>病理免疫反應(yīng)：·過敏-對無害物質(zhì)的過度免疫反應(yīng)；·自身免疫疾?。幻庖呦到y(tǒng)和免疫細(xì)胞2Adaptiveimmunityslowerclaars

infoction

memoryThe

Nobel

Prize

in

PhysiologyorMedicine20111Innate

immunityrapidhalts

infectionno

memoryMacrophage

B

cellY6T

celT

cell免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞Adaptiveimmunity

(skbwresponse)Mast

cellInnate

immunity(rapidresponse)DendriticcellEosinophiGranulocytesNaturalkillercellComplement

proteinAntibodiesNaturalkiler

T

cellNature

Reviews

|

Ca

ncerCD4+

T

celCD8+

T

cellNeutrophilBasophi免疫系統(tǒng)和免疫細(xì)胞固有兔疫(innate

immunity)吞噬細(xì)胞：單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞；抗原提呈細(xì)胞；樹突狀細(xì)胞(DC):專職抗原提呈細(xì)胞，特異性免疫應(yīng)答啟動者；自然殺傷細(xì)胞(NK):直接殺傷，或者特異性抗體介導(dǎo)；自然殺傷T細(xì)胞(NKT):細(xì)胞毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用；其他固有免疫細(xì)胞：嗜堿性粒細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞等；適應(yīng)性免疫(adaptiveimmunity)T淋巴細(xì)胞：CD4+CD8+;B淋巴細(xì)胞：分泌抗體、抗原提呈、免疫調(diào)節(jié)；抗原提呈細(xì)胞(Antigen

Presenting①

A

bacteriumAntigenMacrophageMHC

I③Antigensfromdigestedbacteriumare

presentedwith抗原提呈和抗原提呈細(xì)胞(APC)②

Lysosomes

fusewith

the

vacuoleMHC

Il

on

the

cell

surface.Cells):DC,巨

噬細(xì)胞，B

細(xì)胞等；engulfed

by

amacrophage

isand

digest

theencased

in

abacterium.vacuole.CD4+TcellsB

cellEpitope

CD4CH

l

rT

cellTcell

receptorMHCAntigen

presenting

immunecellpe4GranzymesCD8CytotoxicT

cellInfectedMHc|TcRBcellclones

itselfCD8+T

cell

o

iecll

becomesox+ccyC1.WhenaCD4+helperT

cellbinds

MCH

l-antigen

complex

t

pnres-pr

i

ellcll.ngceesenentinantigetigen-heanh

tanboon2.The

perforins

formpores

in

the

plasmamembrane.Granzymesnt

o

s

i

akgrenblysnd,ateincellprhedowenter1.When

a

cytotoxicTcell

interactswiththeMHC

l-epitope

complexon

an

infected

cell

it

i

zymessanrosand

perfproduceand

the

T

cell

release

cytokines.3.The

cloned

T

cellsproduce

differentcytokines

that

activateB

cells

and

CD8*cells.2.In

response

tocytokines

theTcells

clonesHelper

T

cellCD8+Tcellsthe

cell.-CytokinesT

cellT

cellclonePerforinsitself.Activatedcellclone腫瘤發(fā)生和免疫逃避腳瘤特異抗原

(Tumor

Specific

Antigen,TSA)腫瘤相關(guān)抗原(Tumor

Associated

Antigen,TAA)非特異免疫應(yīng)答：NK

細(xì)胞，巨噬細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答：通過抗原提呈，激活CD4+,CD8+T

細(xì)胞>抗原性弱，或者抗原變調(diào)

；>腫瘤生長速度超過清除速度；>腫瘤分泌抑制免疫的介質(zhì)；>腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激因子；>腫瘤細(xì)胞抗凋亡；>宿主免疫力低下；Immunotherapy腫瘤免疫治療被動免疫：應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，激活機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，治療腫瘤。干擾素，白介素-2,胸腺肽，胸腺肽a2;

香菇多糖，豬苓多糖，酵母多糖；主動免疫：利用腫瘤細(xì)胞或腫瘤抗原物質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)體的特異性免疫和體液免疫，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力，預(yù)防術(shù)后擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，治療腫瘤。腫瘤疫苗：多肽疫苗、核酸疫苗、重組病毒疫苗、細(xì)菌疫苗、DC疫苗等；繼承免疫治療(過繼性免疫治療):是將活化的具有殺傷性的免疫細(xì)胞轉(zhuǎn)輸給腫瘤病人，提高機(jī)體的抗腫瘤能力，殺傷患者體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的一種療法。目前可供轉(zhuǎn)輸?shù)募?xì)胞有CIK細(xì)

胞，LAK細(xì)胞，CTL

細(xì)

胞，TIL細(xì)胞等。全職的抗原提呈細(xì)胞(APC);(

x×

人Antigen<200nrAntigen>200nmD4MHC

IIDC疫苗樹突狀細(xì)胞(Dendritic

Cells,DC)

廣泛分布腦以外的全身組織和臟器，數(shù)

量較少外周血單個核細(xì)胞1%,有許多分枝突起而命名；MHC

ITLRGenerationof

antibodiesActivation

ofMature

dendritic

cellcytotoxic

TlymphocytesdendriticEndosomeImmatureActivationcellDC

疫苗NIHClinical

Trials注冊的DC

Vaccine臨床試驗有252項黑色素瘤(46),腎癌(22),乳腺癌，膠質(zhì)瘤，卵巢癌，前列腺癌，白血?。?/p>

結(jié)腸癌，肉瘤，肝細(xì)胞肝癌，

HIV感染ProvengeG

來自Dendreon公司2010年4月被美國FDA批準(zhǔn)用于治療晚期前列腺癌病人；自體DC細(xì)胞，用蛋白PAP附載，GM-CSF刺激；>一個月內(nèi)注射3次，治療一例的費用9.3萬美金；>3年后存活率對照組23%Provenge組32%;>對照組平均存活時間21.7個月，Provenge

組平均存活25.8個月；2005年2月批準(zhǔn)

DC-MeIVac治療IV期黑色素瘤DC

疫苗活性殺傷的免疫細(xì)胞淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞

(lymphokineActivated

Killer,LAK)○分離人的PBMC

加入IL-2

誘導(dǎo)4-6天，使用時同時加入IL-2;前體是NK細(xì)胞和少量T細(xì)胞，沒有明確標(biāo)志物(CD56+CD16+);Q由于大劑量的IL-2,毛細(xì)血管毒性大；Months

After

Brain

LAK33個GBM

病人平均存活時間(月):17.2

vs

10.21年生存率88%vs36%Dillman

et

al.J

Immunother

Volume

32,Number

9,November-December

2009ProportionSurviving活性殺傷的免疫細(xì)胞腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor

Infiltrating

Lymphocyte,TIL)Q來源于腫瘤組織，引流淋巴結(jié)，胸腹水；分離后用高濃度IL-2誘導(dǎo)，主要是CD8+的T細(xì)胞；同時用免疫抑制劑能增加TIL效果；效果是LAK的50-100倍，副作用小，細(xì)胞存活周期長；Nathalie

Labarrie're,etal.CancerImmunolImmunother(2002)51:532-538%Relapse-free

survival%

relapse-free

survival活性殺傷的免疫細(xì)胞>

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞

(cytotoxic

T-lymphocyte

,CTL)Q分離淋巴細(xì)胞用淋巴因子或抗原刺激，回輸體內(nèi)；可以直接殺傷，也可以通過分泌一些淋巴因子；連續(xù)殺傷，可以是抗原特異性，具有MHC-I

局限性；○在病毒感染免疫方面研究比較多；Barveetal.JClin

Oncol26:4418-4425活性殺傷的免疫細(xì)胞細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(Cytokine

Induced

Killer,CIK):○細(xì)胞因子誘導(dǎo)，IL-2,IL-1,INF-γ,a-CD3

單抗；OCD3+,CD56+;Q

非HMC局限的，光譜殺瘤；具有NK細(xì)胞不受HMC限制，但具有CD8+細(xì)胞的特異殺傷力；○正常人1%-5%,增殖迅速；博雅干細(xì)胞集團(tuán)：20%舉例：>第三軍醫(yī)大學(xué)158胃癌病人

CIK

療法的臨床試驗>1*109細(xì)胞一次，

一天間隔一天，5次一個療程；

>

六輪化療后接受5輪CIK

細(xì)胞治療；三年和五年生存率(OS):54.5%23.4%

對照組67.6%

32.4%CIK

組三年和五年生存率(DFS)

:

36.4%

10.4%

對照組47.3%

28.3%

CIK組活性殺傷的免疫細(xì)胞Liangrong

Shi,et

al.Cancer

Immunol

Immunother

(2012)61:2251-2259平均42.1個月

平均48.1個月平均34.1個月

平均40.4個月Proprotionfreeof

disease

(100%)Proportionalive

(100%)Months

after

operationCLS

自體細(xì)胞治療術(shù)DC-CIK

療法ACTL

腫瘤細(xì)胞靶向治療AAV-DC-CTLAAV-DC-CTL

靶向性抗腫瘤細(xì)胞免疫技術(shù)抗原附載：AAV病毒感染DC;效應(yīng)細(xì)胞：CTL

(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞)特點：感染效率高，特異性高，得到大量效應(yīng)CTL;溶

細(xì)

胞

CD8↓LrH抗原陽性的腫密細(xì)胞腫瘤特異性

抗原基因感染，rAAVAg/MHCClassT識別樹實狀細(xì)胞(DC)識細(xì)胞因子

激活CD8+細(xì)胞因子

誘導(dǎo)單核細(xì)胞(Mo)T

細(xì)跑CD4+北京腫瘤醫(yī)院期安全性臨床試驗招募27人中國癌癥病人>AAV

攜帶CEA基因感染附載DC細(xì)胞，激活TCL;>雙臂：2-8*108細(xì)胞/次，8*108細(xì)胞/次；安全性：隨訪8個月，沒有急性或者慢性副作用(繼續(xù)隨訪)有效性：2例部分好轉(zhuǎn)，1例稍微好轉(zhuǎn)，9例穩(wěn)定，其中6例的CEA

指標(biāo)下降；AAV-DC-CTL

靶向性抗腫瘤細(xì)胞免疫技術(shù)天津