遺傳性腎癌綜合征張洪憲課件

遺傳性腎癌綜合征張洪憲北京大學第三醫(yī)院泌尿外科概述遺傳性腎癌綜合征是一種包含腎細胞癌的多臨床表現(xiàn)的遺傳性疾病確切發(fā)病率不詳，保守估計3-5%發(fā)病年齡輕，多雙側(cè)發(fā)病多為常染色體顯性遺傳影像學在診斷中起重要作用意義早期篩查仔細隨訪相應患者及其家屬降低疾病相關(guān)死亡率并改善預后發(fā)現(xiàn)遺傳性腎癌的相關(guān)基因進行腫瘤形成機制相關(guān)的細胞分子通路研究進行腫瘤治療的分子靶點的研究種類

VHL綜合征遺傳性乳頭狀腎細胞癌(HPRC)遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌綜合征(HLRCC)Birt–Hogg–Dube綜合征結(jié)節(jié)性硬化病(TS)？11三月20245VonHipple–Lindau綜合征1895年由德國眼科教授EugenvonHipple首先發(fā)現(xiàn)1926年由瑞典病理學家AvidLindau再次確認1936年由Davison教授總結(jié)相關(guān)臨床表現(xiàn)并命名為vonHippel-Lindausyndrome

是一種相對罕見的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率1/36000主要表現(xiàn)包括腎透明細胞癌，嗜鉻細胞瘤，視網(wǎng)膜成血管母細胞瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)成血管細胞瘤等基因?qū)W研究

VHL基因定位在常染色體3p26-25目前已被完全測序，并確認是存在于散發(fā)性和家族性腎透明細胞癌中的抑癌基因該基因的丟失、突變和甲基化失活導致正常的VHL蛋白合成障礙，是導致VHL綜合征的重要分子學基礎(chǔ)11三月20248該基因在VHL病家族成員中突變率幾乎達100%散發(fā)的腎透明細胞癌患者中，VHL基因突變率為46%～70%腎臟其他病理類型腫瘤未發(fā)現(xiàn)VHL基因突變VHL綜合征臨床表現(xiàn)11三月202410VHL綜合征診斷標準（1）中樞神經(jīng)系統(tǒng)或視網(wǎng)膜成血管細胞瘤家族病史，有一種成血管細胞瘤或內(nèi)臟病變（如腎腫瘤、胰腺腫瘤或囊腫、嗜鉻細胞瘤、附睪乳頭狀囊腺瘤等）（2）對于無明確家族遺傳史的孤立病例，若患有兩種或兩種以上成血管母細胞瘤,或一種成血管母細胞瘤和一種內(nèi)臟病變類型I型不表現(xiàn)為腎上腺嗜鉻細胞瘤，病變可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、胰腺等Ⅱ型伴發(fā)腎上腺嗜鉻細胞瘤ⅡA型，不伴有腎癌ⅡB型，伴有腎癌ⅡC型，僅有腎上腺嗜鉻細胞瘤表現(xiàn)臨床特點一般情況下，病變是視網(wǎng)膜成血管母細胞瘤最早出現(xiàn)，然后是中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤，而腎癌出現(xiàn)較晚中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細胞瘤和腎臟透明細胞癌為該病最常見的致死原因嗜鉻細胞瘤，臨床上多因出現(xiàn)高血壓癥狀而發(fā)現(xiàn)其他病變?nèi)缫认倌夷[、附睪或闊韌帶乳頭狀囊腺瘤、腎囊腫,多無明顯癥狀，一般預后良好VHL綜合征是遺傳性腎癌最常見的原因腎癌也是VHL綜合征主要的惡性腫瘤與散發(fā)的腎癌相比并無特異性腎癌占VHL綜合征患者死亡原因的50%，發(fā)生率為24～70%加上腎囊腫，VHL綜合征患者中腎臟病變的發(fā)生率可達到60%腎臟病變的平均年齡為39歲(16～67)體積較小的腎臟腫瘤（<3cm）惡性度低VHL綜合征腎臟病變?yōu)槎嘣钚訵alther等對VHL綜合征患者的腎臟標本進行研究，顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)有的標本中存在600個腫瘤病灶和1100個囊腫病灶隨訪研究表明由單純囊腫變?yōu)槟I癌的可能性很小所以VHL綜合征的單純腎囊腫若沒有癥狀一般無需特殊治療但是復雜的囊腫有可能包含腫瘤組織而逐漸生長，需要定期監(jiān)測散發(fā)的腎癌一樣，VHL綜合征腎癌缺乏早期臨床癥狀，通常在很長時間內(nèi)都沒有任何表現(xiàn)腎癌進展的病例可以表現(xiàn)為血尿，疼痛或腫塊腎癌病理類型基本是透明細胞癌亞型，腫瘤體積越小傾向惡性程度越低與非VHL綜合征腎癌相比，VHL綜合征腎癌的發(fā)病年齡較早，通常表現(xiàn)為雙側(cè)多中心的實性和囊性的病變治療VHL基因抑癌機制清楚，抑癌作用明顯，而且VHL基因只有3個外顯子，是基因治療十分理想的目的基因目前VHL基因治療還處在體外研究動物實驗階段VHL基因治療將為VHL綜合征治療開辟一個新的方向隨訪遺傳性乳頭狀腎細胞癌指的是病人易于罹患腎乳頭狀細胞癌的狀態(tài)與c-Met原癌基因的突變有關(guān)，定位于染色體7q31常染色體顯性遺傳臨床表現(xiàn)發(fā)病隱匿，多無明顯臨床表現(xiàn)多為多灶性，雙側(cè)發(fā)病影像學表現(xiàn)為乏血供的腫瘤，CT增強僅表現(xiàn)為輕度強化（增加10-30HU），MRI增強僅15%11三月202423治療遺傳性平滑肌瘤病及腎細胞癌Arelativelynew,rareandaggressiveformofHRCsyndromecutaneousleiomyomasuterineleiomyomasrenalcellcarcinomafumaratehydratase,aKrebscycleenzymeGeneticsBemappedtoaregiononchromosome1(1q42.3-43)encodesfortheHLRCCgeneproduct,fumaratehydrataseanautosomaldominantpatternthetumorsuppressorfunctionofthegeneClinicalfeaturesthefindingofseverelysymptomaticuterinefibroidsamongaffectedwomenwithinfamiliesoftenrequiringearlyhysterectomyduetodifficultiesfrommenometrorrhagia89%ofaffectedwomenunderwenthysterectomy44%beforetheageof30IsolatedcasesofuterineleiomyosarcomasCutaneousleiomyomasarecommonamongaffectedindividuals,thoughmaybedifficulttoidentifyRenalcancerswithaprevalenceestimatedbetween2and21%papillarytype2tumorspotentiallymisclassifiedascollectingducttumorsMorerecently,detailedhistologicdescriptionhasledtomorerefinedcharacterizationofthepathologicfeaturesnowtermedHLRCCrenaltumorsManagementRadiographicappearanceofHLRCCtumorsmayappearpartlycysticandpoorlydefinedNephron-sparingsurgeryislesswellestablishedinthissettingSurgicalinterventionmustbeperformedwithcaretoensureminimalhandlingofthetumorandcompletewideresection,includinglymphnodedissectionPreoperativePETscansmayprovebeneficialincasesinwhichlymphnodeornonlocalizeddiseaseissuspectedBirt–Hogg–DubesyndromeThefamilialassociationofperifolliculardermatosisinvolvingthefaceandtrunkamongthreefirst-degreerelativeswasfirstdescribedbyHornsteinandKnickenbergin1975Twoyearslater,DrsBirt,HoggandDubedescribedclinicaldermatologicfindingsinvolving15familymemberswithsimilarskinnodulesdescribedasfibrofolliculomas纖維毛囊瘤,trichodiscomas毛盤狀瘤acrochordons軟垂疣GeneticsautosomaldominantpatternsofinheritancechromosomeThegeneproduct,folliculin,isthoughttobeinvolvedinregulationofthemammaliantargetofrapamycin(mTOR)pathwaybyactingthroughfolliculin-interactingprotein(FNIP-1)and50-AMP-activatedproteinkinaseClinicalfeaturesClassictriadofskinfibrofolliculomaspulmonarycystsrenaltumorsrenaltumorswerediscoveredin14--34%.Spontaneouspneumothoracesoccurredin23%:mostcommoninyoungerfamilymembers(<40years)Lungcystswerecommonandseenin83%Skinlesionsin90%therelativeheterogeneityoftumorsubtypesindolentformsofdiseasechromophobe嫌色細胞,oncocytoma,clearcellandhybridoncocytictumorscomposedofelementsofoncocytomaandchromophobeMeanageatdiagnosisisolder,nearage50yearsPathologicanalysisof130tumorsobtainedfrom30surgicallymanagedcasesidentifiedproportionaldifferencesincludinghybridonco/chromo50%,chromophobe34%,conventionalclearcell9%,oncocytoma5%andpapillary2%lessaggressivetumorhistologiesnotbeconsideredanindolentdiseaseprocessaggressivetumorfeaturesinyoungpatientspulmonarymetastasesfromacaseoflocallyadvancedclearcellcarcinomaina20-year-oldpatientOne39-yearoldpatientwithBHDandmixedrenaltumor,includingclearcellcomponentsdevelopeddistantprogressionanddeath11三月20243811三月20243911三月20244011三月202441Managementinterventionfortumors,whichgrowtoreach3cminsizeandincludetheuseofnephron-sparingprocedureswhenpossible總結(jié)病例男性，21歲體檢B超發(fā)現(xiàn)雙腎占位，胰腺占位3周就診患者無明顯的癥狀，無血尿、心悸、出汗、頭痛。既往體健，否認高血壓病史，否認家族史，體格檢查血壓輕度升高150/78mmHg腹部CT顯示雙腎多個大小不等低密度影，部分邊緣欠清晰，增強后，右腎上極及左腎門處見不均勻性強化，分別為3.3×3.6cm，2.6×3.4cm。內(nèi)未見脂肪密度。雙腎內(nèi)亦可見多個不強化低密度影，最大者于右腎實質(zhì)內(nèi)，大小2.5×2.6cm，增強后邊緣較前清晰。左腎上腺區(qū)類圓形軟組織腫塊影，密度均勻，邊緣光滑，大小1.5×1.6cm，增強后見明顯均勻強化。胰頸部、尾部