第十二章 注射劑

第十二章注射劑要求：1.掌握注射劑、輸液劑的含義、特點(diǎn)與質(zhì)量要求。2.掌握熱原的含義、組成、性質(zhì)、污染途徑、去除方法及檢查方法。3.掌握注射劑常用附加劑的種類、性質(zhì)及選用。4.熟悉注射用水、滅菌注射用水的概念及應(yīng)用。5.熟悉等滲與等張的含義，滲透壓的調(diào)節(jié)方法及計(jì)算。6.熟悉注射用無菌粉末的含義、質(zhì)量要求和制法。7.熟悉滴眼劑的含義、質(zhì)量要求、常用附加劑和制法。

12第一節(jié)概述一.含義、特點(diǎn)、分類1.含義：専供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳狀液及混懸液以及供臨用前配成溶液、混懸液的滅菌粉未或濃縮液。2.特點(diǎn)：〈1〉迅速：i.v.：直垃進(jìn)入吸收相

i.m.：無胃腸、屏障、肝臟首過作用〈2〉適合不宜口服藥物及不宜口服的患者〈3〉可產(chǎn)生局部作用〈4〉危險性大〈5〉質(zhì)量要求嚴(yán)格33.注射劑的分類按照分散系統(tǒng)分：溶液型分散形式：分子、離子分散

溶媒：水及非水溶媒

應(yīng)用：可溶性藥物

混懸型：分散形式：固體微粒

分散媒：水及非水溶媒(油)

應(yīng)用：不溶性藥物乳濁液型：分散形式：液體微滴

應(yīng)用：互不混溶的液體藥物

淋巴系統(tǒng)用藥(靶向作用)注射用粉針：形式：固體粉末(使用時加注射用水稀釋、溶解)

應(yīng)用：生化制品、熱敏藥物4按給藥途徑分：皮下皮內(nèi)肌肉脊椎腔靜脈靜脈注射劑(完全吸收型)：

特點(diǎn)：迅速(無吸收過程)脊椎腔注射劑：特點(diǎn)：直接進(jìn)入脊腔、腦室(具定位作用)應(yīng)用部位：脊腔四周蛛網(wǎng)膜下腔肌肉注射劑(劑量：＜5ml)：顯效速度：慢于上述應(yīng)用部位：肌肉組織：常臀肌、上臂三角肌

皮下注射劑(劑量：＜2m1)顯效速度：＜肌肉注射劑應(yīng)用部位：上臂外側(cè)的真皮-肌肉間皮內(nèi)注射劑(劑量：＜O.2m1)應(yīng)用：診斷及皮試應(yīng)用

應(yīng)用部位：上臂表皮與真皮之間

5二.注射劑的質(zhì)量要求1.無菌：無活體微生物檢出2.無熱原：主要為大劑量注射劑(輸液)3.澄明度：符合要求4.pH：與體液接近：pH4~95.滲透壓：與體液等滲或等張6.安全性：進(jìn)行相關(guān)的安全試驗(yàn)7.穩(wěn)定性：應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)6第二節(jié)熱原一.概述1.含義：一類能引起恒溫動物體溫異常升高的微生物的代謝產(chǎn)物。

危害程度：10－μg/Kg→40＋℃并可休克、死亡(稱：熱原反應(yīng))如：大腸桿菌：0.00lμg/Kg(家兔)

傷寒桿菌：0.2μg/Kg(家兔)72.熱原的來源及組成：來源：微生物生長過程的代謝產(chǎn)物、細(xì)菌尸體及內(nèi)毒素組成：蛋白質(zhì)＋磷脂多糖(LPS)→內(nèi)毒素致熱作用：革陰菌＞革陽菌＞球菌＞霉、酵母菌8二.熱原的基本性質(zhì)1.耐熱性：常規(guī)滅菌不能除去熱原

100℃條件：不被破壞

125℃/30min：不完全破壞(熱壓滅菌不能除去)180＋℃/3h：可完全破壞2.水溶性：可溶于水(親水性高分子組成)3.濾過性：分子量：約10萬

φ：1~5nm(常規(guī)濾器無截留；超濾器不完全截留)94.具被吸附性活性炭：表面吸附(輸液生產(chǎn)常用)離子交換樹脂：交換吸附5.不揮發(fā)性可通過(重)蒸餾法除去須有隔沫裝置防止由霧滴進(jìn)入6.其他性質(zhì)可被強(qiáng)酸堿及強(qiáng)氧化劑破壞10三.熱原污染的途徑及除去熱原的方法〈一〉藥液及溶媒中熱原的除去

1.物理吸附法(利用吸附性，指表面吸附)常用吸附劑：活性炭(或白陶土等)應(yīng)用：藥液中熱原的去除，

脫色(吸附色素)注意：藥物含量↓112.離子交換(樹脂)法除去原理：熱原具弱解離性(具負(fù)電荷)常用樹脂：強(qiáng)堿型陰樹脂應(yīng)用：溶媒熱原去除(蒸餾前預(yù)處理)(不宜藥液應(yīng)用)3.其他方法：

超濾法

反滲透法12〈二〉容器、用具器皿的熱原去除

(物理、化學(xué)法)

1.高溫破壞：180＋℃/2＋h2.酸堿及氧化劑破壞法131.家兔法(C.P.：熱原檢查法)

動物：家免三只、體重：1.7~3.0Kg/只

給藥及判斷：耳靜脈給藥；按CP檢查法判定2.鱟試驗(yàn)法(C.P.：細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法：判斷內(nèi)毒素限量法)檢查原理：0.0001ug/m1熱原＋鱟試劑→凝膠反應(yīng)特點(diǎn)：簡單、迅速、靈敏

可靠性差(假陽性、革陰菌熱原敏感)(僅為生產(chǎn)過程的控制，不能代替家兔法)四.熱原的檢查14第三節(jié)

注射劑的溶劑

一.注射用水含義：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水(C.P.語)質(zhì)量要求：除蒸餾水項(xiàng)目合格外

應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求(C.P.語)注射用水的制備：分為：

凈化處理

(包括原水預(yù)處理)制備注射用水：蒸餾(或反滲透法制備等)15〈一〉凈化處理

1.原水預(yù)處理：澄清濾過

2.離子交換法凈化處理含義：利用離子交換樹脂除去水中離子的方法組合原則：(凈化水必須)由陰陽二種樹脂組合進(jìn)行，陽柱在前，以保護(hù)陰柱(避免Ca、Mg毒化)常見組合：

復(fù)床：由陽→陰二個單床組成混合床：陽陰樹脂按比例混勻后裝于同一柱中聯(lián)合床：由復(fù)床+混合床(陽→陰→混合床)16除氣：在陽柱后附加脫氣塔

(除去經(jīng)陽柱后產(chǎn)生的CO2，減輕陰柱負(fù)擔(dān))出水控制：173.電滲析法凈化處理

原理：原水在外加電場下通過離子交換膜去除離子而凈化

應(yīng)用：同去離子水4.蒸餾法制備注射用水

蒸餾器的要求：具脫氣及隔沫裝置(去除揮發(fā)氣體及熱原進(jìn)入)

185.反滲透法制備注射用水(半透膜具有滲透及反滲透作用)反滲透法制備注射用水：加壓下原水透過(φ：0.5~10nm)半透膜而純化

1920二.注射用油

應(yīng)用注射用油為溶媒可延緩藥物療效，提高(脂性)藥物溶解度常用注射用油為植物油精制而成

麻油、花生油、豆油及茶油等21第四節(jié)

注射劑的附加劑

一.增加藥物溶解度的附加劑

常用的增溶劑

1.Tween類(常Tween-80)

應(yīng)用：肌肉注射劑

注意：溶血作用(iv慎用)

抑菌劑效率↓

濁點(diǎn)現(xiàn)象(酸性介質(zhì)明顯)2.膽汁(膽酸鹽)22二.系統(tǒng)穩(wěn)定劑

1.助懸劑(混懸型注射劑應(yīng)用)

常用：CMC、PVP、MC、明膠(非抗原性)2.乳化劑(乳劑型注射劑應(yīng)用)

常用：F-68、卵磷脂、Tween、Span等

23三.防止藥物氧化的附加劑〈一〉抗氧劑1.亞硫酸鹽類：2.硫代硫酸鈉(中性、偏堿性溶液)3.Vit.C(中性及微酸、堿性溶液)〈二〉惰性氣體(驅(qū)氧)：CO2及N2〈三〉M＋絡(luò)合劑24四.抑菌劑

苯酚

甲酚

三氯叔丁醇

苯甲醇

1~3%(兼止痛作用)

防腐劑應(yīng)用注意：

i.v.及脊椎腔注射劑不得添加抑菌劑25五.pH調(diào)節(jié)劑目的：穩(wěn)定藥物(pH)

適應(yīng)人體酸堿度及避免刺激常用pH調(diào)節(jié)劑：

〈1〉酸堿調(diào)節(jié)劑酸：HCl，HAC等堿：NaOH，NH4OH等

〈2〉緩沖對調(diào)節(jié)劑磷酸緩沖對等26六.止痛劑中藥注射劑常因雜質(zhì)刺激引起疼痛

常用止痛劑：鹽酸普魯卡因2%苯甲醇2%三氯叔丁醇0.5%27七.滲透壓調(diào)節(jié)劑〈一〉滲透壓及滲透壓調(diào)節(jié)劑等滲溶液：滲透壓與血液相等的溶液人體可耐受的滲透壓范圍相當(dāng)于0.45%~2.7%NaCl溶液的滲透壓等張溶液：系指與紅細(xì)胞膜張力相等的溶液低滲：破裂溶血(必須進(jìn)行滲透壓調(diào)節(jié))高滲：血球萎縮(可自行調(diào)節(jié)恢復(fù))

(可不須調(diào)節(jié)滲透壓)常用的滲透壓調(diào)整劑：氯化鈉及葡萄糖281.冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)

(冰點(diǎn)下降)法

依據(jù)：血漿的冰點(diǎn)為－0.52℃，依據(jù)依數(shù)性：

藥液冰點(diǎn)為-0.52℃時與血漿滲透壓相同

公式：

(P216式17-1)W：須加入的滲透壓調(diào)整劑的量a：原藥液的冰點(diǎn)下降度b：1%(ml/g)等滲調(diào)節(jié)劑的冰點(diǎn)下降度

調(diào)整滲透壓的方法292.氯化鈉當(dāng)量法

依據(jù)：0.9%NaCl的滲透壓與血漿相等

公式：NaCl%＝0.9－G1E1－G2E2……(P216式17-2)

NaCl%：藥液中應(yīng)加入的滲透壓調(diào)整劑的%量(滲透壓調(diào)整劑可用NaCl或葡萄糖)G1，G2：溶質(zhì)(藥物)的百分濃度

E1，E2：溶質(zhì)(藥物)的氯化鈉當(dāng)量數(shù)或：x＝0.009v－G1E1－G2E2……30第五節(jié)

注射劑的制備

一.注射劑制備的工藝流程(P218)〈一〉容器的種類1.塑料容器

(聚乙烯、無毒聚氯乙烯)主要有：一次性輸液袋2.玻璃容器

玻璃安瓿1~20mI液體注射液粉未安瓿粉末注射劑應(yīng)用青霉素小瓶(具橡膠蓋)粉末注射劑應(yīng)用輸液瓶(鹽水瓶)＞50m1大體積注射液3132二.中藥注射液原液制備1.中藥注射液的類型常為：單方組成注射液有效成分注射液

硝酸一葉秋堿注射液

有效部位注射液

如：山豆根總堿注射液復(fù)方組成注射液

(多數(shù)常見形式)(屬多種成分或成分作用不明確：參附注射液等)33特點(diǎn)：符合中醫(yī)理論(辯證組方)

雜質(zhì)對注射劑質(zhì)量影響大

澄明度差

化學(xué)穩(wěn)定性差

療效不穩(wěn)定

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定困難342.除去鞣質(zhì)的方法①明膠沉淀法：形成不溶性鞣酸蛋白↓

工藝過程：(不宜黃酮類成分注射液應(yīng)用)滴加膠漿

(濃度2~5%，pH4~5)

↓

濾過

(明膠肽鍵：黃酮類損失)

↓

濃縮

↓75%醇沉

(殘留鞣質(zhì)↓)↓濾過→回收乙醇35②醇溶液調(diào)pH法：(避免明膠黃酮H鍵)

原理：鞣質(zhì)在高濃度醇中不溶(80＋%)鞣酸鹽在高濃度醇中溶解更小

方法：藥液濃縮

↓

醇沉

(80%；PH8：NaOH)

↓

濾過→回收乙醇

注意：酸性成分損失(成鹽在醇中↓)36③聚酰胺吸附法

原理：H鍵吸附

R－C－NH－R(聚酸胺)

║O…HO－R(鞣質(zhì)羥基)

方法；聚酰胺柱層析(吸附)↓洗脫(有效成分)373.配液的方法配液：原輔料藥物溶解分散于溶媒的過程〈1〉一次配液法(直接配液；稀配法)

方法：一次加溶媒配成所需溶度的方法

適用：雜質(zhì)含量低的藥物或原液38

〈2〉濃配法先配成高濃度溶液再濾過稀釋的方法方法：

藥物+部分溶媒(水)↓(可加熱溶解)濃溶液↓

(濾過)→加水至全量適合：雜質(zhì)含量高的藥物或原液注意：常須熱處理冷藏39第六節(jié)

注射劑的質(zhì)量控制一.質(zhì)量控制的項(xiàng)目1.澄明度檢查2.pH檢查：4~93.蛋白質(zhì)檢查4.鞣質(zhì)檢查5.重金屬檢查：＜10×l0－66.砷鹽：＜5×10－67.草酸檢查8.鉀離子40二.安全檢查

1.無菌檢查

2.熱原

3.刺激性檢查

〈1〉局部刺激性試驗(yàn)

〈2〉血管刺激性試驗(yàn)

4.過敏試驗(yàn)：脈鼠腹腔給藥

5.溶血試驗(yàn)：2%兔(羊)血球試驗(yàn)41三.成分檢測項(xiàng)目1.定性鑒別

鑒別對象：主要藥材、毒劑藥材(的主要成分)其他藥材、成分應(yīng)有較全面了解(如為i.v.須對各組分進(jìn)行鑒別)2.含量測定

42四、中藥注射劑的質(zhì)量問題討論〈一〉澄明度問題(常滅菌后及貯存中出現(xiàn))

原因：同液體浸出制劑(第七章)措施：

1.去除高分子雜質(zhì)：依類型選擇適當(dāng)溶媒方法

2.調(diào)節(jié)pH:玻璃容器、附加劑常改變pH而↓采用PH調(diào)節(jié)或緩沖對調(diào)節(jié)pHm可提高澄明度

3.熱處理冷芷:(熱力學(xué)現(xiàn)象動力學(xué)措施)4.合理使用增、助溶劑及分散助濾措施5.超濾：高截留濾過(高分子)43〈二〉刺激性問題的原因及措施

1.鞣質(zhì)引起：去除

2.pH不適：應(yīng)4~9(或中性調(diào)節(jié))3.滲透壓不適：等滲調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)

4.藥物本身的刺激性：白頭翁、大蒜等加止痛劑：普魯卡因、苯甲醇等44〈三〉療效不穩(wěn)定現(xiàn)象的原因及措施

1.藥材的質(zhì)量差異：應(yīng)符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)

2.劑量不合理：通過藥效學(xué)研究合理擬定劑量

3.工藝方法及條件等原因篩選合理的工藝及關(guān)鍵條件控制45第七節(jié)

輸液劑一、概述1.含義：指由靜脈輸入體內(nèi)的大劑量注射液2.類型及特點(diǎn)

①電解質(zhì)類輸液應(yīng)用特點(diǎn)：調(diào)節(jié)體內(nèi)電解質(zhì)及水分平衡常用：氯化鈉注射液

復(fù)方氯化鈉注射液

碳酸氫鈉注射液

乳酪注射液

……46②營養(yǎng)類輸液應(yīng)用特點(diǎn)：補(bǔ)充體內(nèi)營養(yǎng)及能量常用：葡萄糖注射液

(復(fù)方)氨基酸注射液

水解蛋白注射液

脂肪乳注射液

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③膠體類輸液(血漿代用品)應(yīng)用特點(diǎn)：

維持血容量、血壓恒定作用常用：右旋糖酐

聚乙烯吡咯熔酮

碳氟代血漿48二.輸液的質(zhì)量要求(除-般注射劑質(zhì)量要求外)1.PH：應(yīng)接近人體體液pH2.滲透壓：必須等滲或略高滲

3.應(yīng)澄明、無菌、無熱原

4.無毒：無毒副作用、肝腎損害及血像異常

5.不得含有抑菌劑49三.輸液劑的制備〈一〉工藝流程(P228)〈二〉原、輔料的質(zhì)量要求符合“供注射用”要求(C.P.)

其它特殊要求：注射用水：新鮮制備的注射用水活性炭：應(yīng)為針用炭(767型)50〈三〉配液1.濃配法

適用：原輔料符合C.P.，但澄明度較差

方法：(以葡萄糖注射液為例)濃溶液

(50~70%)

↓加活性炭

(0.3~0.5%：吸附雜質(zhì)、脫色)

↓

濾過→稀釋→精濾512.稀配法

適合：原輔料質(zhì)量較高

方法：直接配成所需濃度〈四〉濾過：初濾后精濾(垂溶濾器、薄膜濾器)〈五〉灌封(潔凈區(qū)：100級)〈六〉滅菌

輸液瓶輸液：115℃/0.7kg(30min)

輸液袋輸液：110℃/30~45min〈七〉質(zhì)量檢查：澄明度、熱原、pH及含測等

52第八節(jié)

粉針及其他注射劑一.粉針劑(粉末注射劑)〈一〉概述1.含義：臨用前用注射用水溶解釋后使用的注射用無菌粉末2.特點(diǎn)：生產(chǎn)可不經(jīng)濕熱過程,可提高藥物的穩(wěn)定性應(yīng)用：濕熱不穩(wěn)定藥物，如：抗生素、生化制品等中藥：天花粉、茵梔黃粉針等533.粉針的制法①粉末直接分裝法:②冷凍干燥法54二.混懸型注射劑1.含義：不溶性固體藥物分散于液體分散媒中而成2.特點(diǎn)：適用于不溶性固體藥物

延緩藥療效(甚至水溶性→油混懸型)3.混懸型注射劑的質(zhì)量要求：(除注射劑要求外)〈1〉φ大?。?/p>

i.m.＜15μ(允許15~20μ＜10%)

i.v.＜2μ〈2〉具良好通針性:一定形狀(流動性好的球形等)55三.乳濁液型注射劑1.含義：以揮發(fā)油、植物油及脂溶性藥物為原料，加入乳化劑及注射用水經(jīng)乳化而成的可注射給藥的乳濁液。2.類型：物化類型：O/W，W/O及復(fù)乳給藥途徑：i.m.乳(φ：1~10μ)

i.v.乳(φ：＜1μ)563.特點(diǎn)及應(yīng)用：提高藥物的生物利用度延緩藥物的療效補(bǔ)充營養(yǎng)及能量具淋巴定向轉(zhuǎn)運(yùn)特性：主要指O/W型i.v.乳(nm乳)

自(美)1971來已成為抗癌的重要手段57第九節(jié)

滴眼劑(眼用液體藥劑)

一.概述1.