藥劑學(xué)液體藥劑（乳劑）課件

乳劑(emulsions)匯報(bào)人：某某某匯報(bào)時(shí)間：2024.X.X定義

乳劑系指兩種互不相溶的液體，其中一種液體以小液滴狀態(tài)分散在另一種液體中所形成的非均相分散體系。分散非均相一種另一種乳劑均相（溶液）熱力學(xué)不穩(wěn)定體系——聚集動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系——沉降或漂浮特征本節(jié)研究的主要內(nèi)容乳劑的類型、組成、特點(diǎn)乳化劑乳劑的附加劑乳劑的制備及常用設(shè)備乳劑的物理穩(wěn)定性及其影響因素復(fù)合型乳劑乳劑的質(zhì)量評(píng)定（一）乳劑的組成一、乳劑的組成、種類、特點(diǎn)水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—與水不相混溶的有機(jī)液體乳化劑emulsifier—防止油水分層的穩(wěn)定劑基本組成其他組成防腐劑、調(diào)味劑、基本型O/WW/O（二）乳劑的種類復(fù)合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導(dǎo)電性導(dǎo)電不導(dǎo)電或幾乎不導(dǎo)電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別決定乳劑類型的因素是什么？乳化劑的種類乳化劑的性質(zhì)相容積比(φ)相容積比(φ)＝分散相體積分散介質(zhì)體積×100％根據(jù)大小分類1.普通乳(emulsion)

—1~100

m。2.亞微乳

(Submicroemulsion)—

0.1~1.0

m3.微乳(microemulsion)—

10~100nm

納米乳（nanoemulsion)

亞微乳與微乳的區(qū)別亞微乳納米乳外觀白色或類白色乳狀液透明或半透明狀液體粒徑100nm～1000nm10nm～100nm性質(zhì)動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)不穩(wěn)定體系動(dòng)力學(xué)熱力學(xué)穩(wěn)定體系輔助乳化劑一般不需要加入必須加入（三）乳劑的作用特點(diǎn)①液滴的分散度高ー吸收快、藥效好，生物利用度高；②O/W型乳劑—可掩蓋不良味道；③外用乳劑ー改善皮膚、粘膜的透過性，④靜脈注射乳劑ー增加藥物穩(wěn)定性，降低藥物靜脈給藥時(shí)的毒性、刺激性，體內(nèi)分布快、有靶向性乳劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用-1、提高藥物溶解度Limethason

Dexamethasone

palmitateGreenCross,JapanLipo-NSAIDFlubriprofen

axetilKakenPharmaceuticalCo.,JapanVitalipidVitaminsA,D2,E,K1Kabi-Pharmacia,SwedenDiprivan

PropofolZenecaPharmaceuticals,U.K.PreparationDrugCompany乳劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用-2、增加藥物穩(wěn)定性

大部分藥物分布在油相或油水界面，避免與水直接接觸。對(duì)于易水解或?qū)λ舾械乃幬?，這種隔離起到了增加穩(wěn)定性的作用。Norden

等制備了氯美噻唑乳劑，并比較了其與乙二磺酸氯美噻唑注射劑分別在25℃放置6個(gè)月后的穩(wěn)定性，結(jié)果表明，注射劑中降解產(chǎn)物是乳劑的5倍。乳劑不僅可提高氯美噻唑的化學(xué)穩(wěn)定性，降低塑料輸液器的吸附，而且可提高載藥量。乳劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用-3、減輕不良反應(yīng)

不含或僅含少量有機(jī)溶劑，對(duì)血管刺激性較??；外水相中藥物較少，可有效降低由藥物引起靜脈炎的可能，增強(qiáng)患者的順應(yīng)性；NctdinjectionNctdemulsion乳劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用-3、減輕不良反應(yīng)以膽固醇油酸酯、蛋黃磷脂、膽固醇和三油酸甘油酯等制備的紫杉醇LM含有聚氧乙烯蓖麻油的市售紫杉醇注射液IC500.45μmol/L

LD50324mg/kgIC502.60μmol/LLD5031.9mg/kg乳劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用-4、作為緩釋藥物傳遞系統(tǒng)

含藥靜脈注射用脂肪乳劑中藥物需從油相中擴(kuò)散釋入體內(nèi)，這是本系統(tǒng)緩釋的原因。乳劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用-4、作為緩釋藥物傳遞系統(tǒng)

前列腺素E1(LM商品名為凱時(shí)?)t1/2僅3～5min，一次肺循環(huán)即可滅活總量的80％肺滅活大大減少，乳滴可在病變處聚集，繼而維持12～24h緩慢釋放藥物。病變處的藥物濃度可達(dá)到普通制劑的10～20倍。粉針劑LM乳劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用-5、作為靶向藥物傳遞系統(tǒng)

顆粒粒徑在體內(nèi)的導(dǎo)向（相對(duì)）

小于50nm穿過肝臟內(nèi)皮或通過淋巴傳輸?shù)狡?、骨髓、腫瘤組織，最終到達(dá)肝

0.1μm—0.2μm被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞從血液中吸收

1μm白細(xì)胞最易吞噬物質(zhì)的尺寸

2μm—7μm可被毛細(xì)血管網(wǎng)攝取，

7μm—12μm可被肺攝取

大于12μm阻滯在毛細(xì)管末端藥物（制劑）顆粒粒徑與其在體內(nèi)導(dǎo)向乳劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用-5、作為靶向藥物傳遞系統(tǒng)

乳劑在藥劑學(xué)上的應(yīng)用-5、作為靶向藥物傳遞系統(tǒng)

給予克拉霉素注射乳劑和普通注射液后12小時(shí)不同組織藥物濃度具有一定的靶向性，可降低非靶區(qū)藥物的濃度。二、乳化劑emulsifier（一）乳化劑的基本要求（二）乳化劑的種類（三）乳化劑的乳化機(jī)理（一）乳化劑的基本要求①有較強(qiáng)的乳化能力：油水兩相間的界面張力↓↓↓；形成牢固的乳化膜；②有一定的生理適應(yīng)能力：無毒，無刺激性，（口服、外用、注射給藥）；③受各種因素的影響?。核?、堿、輔助乳化劑等。上述條件可作為選擇或評(píng)價(jià)乳化劑的標(biāo)準(zhǔn)。（二）乳化劑的種類

1.高分子化合物

2.表面活性劑類

3.固體粉末類1.高分子化合物⑴阿拉伯膠(acacia)

是阿拉伯酸的鈣鹽、鈉鹽和鎂鹽的混合物，可以形成O/W乳劑，適用于植物油，揮發(fā)油的乳劑制備。使用濃度為10％－15％，ph4－10穩(wěn)定，常與西黃蓍膠合用。1.高分子化合物⑵西黃蓍膠(tragacanth)

可以形成O/W乳劑，其溶液具有較高粘度，常用量為0.2%-2%，一般與阿拉伯膠合用。1.高分子化合物⑶明膠(gelatin)⑷杏樹膠(almond)⑸其它(others)2.表面活性劑類⑴陰離子型表面活性劑極性親水非極性疏水Na+-陰離子型非離子型活性部位（-）O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。W/O型：硬脂酸鈣常用于外用乳劑?、品请x子型表面活性劑脂肪酸山梨坦——（W/O型）

span類，如20，40，60，80等；聚山梨酯——（O/W型）

tween類，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯類（Myrij）——（O/W型）

Myrij45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij）——（O/W型）

Brij30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類——（O/W型）

（Poloxamer、PluronicF68）非離子型乳化劑的特點(diǎn)：

內(nèi)服：無毒性

靜脈：毒性（溶血）使用受限PluronicF68：

毒性小、靜脈給藥可能微細(xì)不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜。3.固體粉末類固體粉末與水相的接觸角決定乳劑型！θ<90°時(shí)形成O/W型乳劑；氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；θ>90°則形成W/O型乳劑：氫氧化鈣、氫氧化鋅、硬脂酸鎂、炭黑等。1．輔助乳化劑

2．抗氧劑3．防腐劑4.甜味劑及香料為增加乳劑的穩(wěn)定性，改善乳劑的口感，通常需要向乳劑中加入各種附加劑。三、乳劑的附加劑1．輔助乳化劑二種類型：⑴增加水相粘度的：HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸鈉、阿拉伯膠、黃原膠、果膠等⑵增加油相粘度的：

鯨蠟醇、蜂蠟、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等

目的：防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性。2．防腐剤

苯甲酸、尼泊金類、山梨醇等。3．抗氧劑油相用:

沒食子酸丙酯

抗壞血酸棕櫚酸酯

叔丁基對(duì)羥基茴香醚（BHA）

二叔丁基對(duì)甲酚（BHT）等水相用:

亞硫酸鹽類、抗壞血酸等;4.甜味劑和香料

為了掩蓋乳劑中油的不良味道，口服乳劑中常加入甜味劑和香料參考液體制劑！四、乳劑的制備及常用設(shè)備（一）乳劑的處方擬定（二）乳劑中藥物加入方法（三）乳劑的制備方法（四）常用乳化設(shè)備（五）影響乳化的因素（六）舉例（一）乳劑的處方擬定

1.乳劑類型的確定（O/W，W/O）

2．油相的選擇（O——？）

3．乳化劑選擇（1）根據(jù)乳劑的類型選擇（2）根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇①口服乳劑②外用乳劑

③注射用乳劑

（3）混合乳化劑的選擇（二）乳劑中藥物加入方法親油性藥物——溶解于油相；親水性藥物——溶解于水相；藥物既不溶于油相也不溶于水相——用親和性大的液相研磨藥物，制成乳劑。（三）乳劑的制備方法1．手工法

（1）干膠法：

油＋乳化劑（2）濕膠法：

水＋乳化劑

（3）直接混合法水乳劑油乳劑油＋水＋乳化劑乳劑2．機(jī)械法油相＋水相＋乳化劑乳化機(jī)在機(jī)械力作用下形成乳劑：成形、粒度乳劑（四）常用乳化設(shè)備

①乳缽

②膠體磨

③超聲波乳化器

④高壓乳勻機(jī)

⑤納米機(jī)納米機(jī)的工作示意圖？物料投入！物料運(yùn)輸！高圧送液?。ax.１５０MPa剪切力！沖擊力！乳化設(shè)備-高壓均質(zhì)原理PressureHomogenization乳化設(shè)備-高壓均質(zhì)機(jī)二級(jí)閥

0－15MPa一級(jí)閥

0－150MPa壓力顯示器飼料斗出料口NS1001lL高壓均質(zhì)機(jī)乳化設(shè)備-高壓均質(zhì)機(jī)C-160型重量：500Kg尺寸：1250×750×825mm產(chǎn)出量：160L/h適用于產(chǎn)品的大批量生產(chǎn)，產(chǎn)出量可按照客戶的要求最高能達(dá)到2000L/h①乳化劑的性質(zhì)乳化劑的HLB值乳化劑的溶解度（五）乳化的影響因素②乳化劑的用量——影響液滴大小

常用量：

5～100g/L；

③相容積比（φ）

適宜相容積比：

40~60%；普通74%以下。

50%穩(wěn)定、

20%以下不穩(wěn)定。

74%以下的條件下：Φ值大時(shí)分層速度慢——穩(wěn)定！相容積比(φ)＝分散相體積分散介質(zhì)體積×100％④乳化溫度和時(shí)間時(shí)間過長(zhǎng)：易絮凝溫度：通常制備溫度：７０℃左右溫度高ー粘度下降

有利于乳劑的形成；

缺點(diǎn)ー膜膨脹，穩(wěn)定性下降

（六）例魚肝油乳（codliveroilemulsion）

[處方]魚肝油500ml

阿拉伯膠（細(xì)粉）125g

西黃蓍膠（細(xì)粉）

7g

揮發(fā)杏仁油1ml

糖精鈉0.1g

尼泊金乙酯0.5g

蒸餾水適量全量1000ml五、乳劑的物理穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并破壞酸敗CreamingflocculationPhaseinversionCoalescencebreakingacidificationemulsion（一）分層

放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。也叫乳析

分層的主要原因：密度差（由重力產(chǎn)生）

輕輕振搖即能恢復(fù)成乳劑原來狀態(tài)

（界面膜、乳滴大小沒有變）－可逆過程

容易引起絮凝和破壞。分層特點(diǎn)（二）絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復(fù)成均勻乳劑現(xiàn)象?！閯┖喜⒌那白唷Ｐ跄闹饕颍弘娊赓|(zhì)和離子型乳化劑（乳滴間的相互作用力）輕微振搖能恢復(fù)乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險(xiǎn)性。加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。絮凝特點(diǎn)（三）轉(zhuǎn)相O/W型乳劑

W/O型乳劑W/OO/W乳化劑的性質(zhì)：

O/W型乳劑中加入氯化鈣

W/O型；相容積比的變化：

W/O型乳劑——ф50%~60%時(shí)易轉(zhuǎn)相；

O/W型乳劑——ф90%時(shí)易轉(zhuǎn)相。轉(zhuǎn)相的原因：（四）合并和破壞

合并(coalescence)——

乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴。乳劑的破裂（breakingorcreaking）——乳滴的合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象。合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）

不可逆過程?。ㄎ澹┧釘】寡鮿┓栏瘎┕狻?、空氣等微生物等變質(zhì)乳劑有效措施七、乳劑的質(zhì)量評(píng)定（一）乳劑的粒徑和粒度分布的測(cè)定（二）分層現(xiàn)象的觀察（三）液滴合并速度的測(cè)定（四）穩(wěn)定常數(shù)的測(cè)定（五）粘度的測(cè)定粒徑測(cè)定－動(dòng)態(tài)光散射采用動(dòng)態(tài)光散射法（DLS，NicompTMPSS380）進(jìn)行本品粒度測(cè)定，DLS也稱光子相關(guān)光譜法（PCS），是根據(jù)粒子在介質(zhì)中進(jìn)行布朗運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的散射光強(qiáng)暫時(shí)波動(dòng)而推算出粒子的大?。篏aussiandistributionNicompdistributionNumber－weightIntensity－weightNicompTMPSS380（5nm–3μm）Volume－weightNicompTM380/ZLS電泳光散射(ELS)原理圖粒徑測(cè)定－動(dòng)態(tài)光散射粒徑測(cè)定－動(dòng)態(tài)光散射

2個(gè)配合參數(shù)：平均直徑和標(biāo)準(zhǔn)偏差Chi-Square：表示適合度強(qiáng)度－重量分布：由相關(guān)函數(shù)直接計(jì)算得出體積和數(shù)量分布是由強(qiáng)度－重量分布推算得出的基線校準(zhǔn)：提供了超出測(cè)量范圍的大顆粒的情況高斯分析5個(gè)配合參