生物藥品生產(chǎn)過程中污染問題的管控策略

摘要生命科學(xué)是當(dāng)前和未來世界科技主陣地和前沿學(xué)科，生物藥品也茲事體大，與社會的安定與人民的健康密切相關(guān)。其制藥過程紛繁復(fù)雜，且具有一定危險性，如若操作不當(dāng)極可能釀成重大安全事故。因此，保證生物藥品的安全有效性是生物制藥過程中至關(guān)重要的一個環(huán)節(jié)。因而國家針對生物制藥程序制定嚴(yán)格的生產(chǎn)規(guī)定是重中之重，只有嚴(yán)格落實(shí)國家的各項(xiàng)規(guī)定，避免制藥過程中出現(xiàn)一系列問題如設(shè)備故障問題、污染問題、技術(shù)人員操作不精確等常見問題，才能最大限度地保障制藥過程與藥品安全。本文基于對生物藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污染問題進(jìn)行的研究與分析，從其嚴(yán)重性與必要性入手，對當(dāng)下我國生物藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的各類污染問題展開分析討論，并結(jié)合自身所學(xué)與經(jīng)驗(yàn)，提出解決該類問題的相關(guān)方案，以求為生物制藥行業(yè)的發(fā)展盡微薄之力。關(guān)鍵詞：生物藥品；生產(chǎn)過程；污染管控

1生物藥品及其生產(chǎn)概述1.1生物藥品生物藥品是一種擁有療效精確，見效迅速，針對性好并利用生物學(xué)，化學(xué)等其他學(xué)科為依托最終產(chǎn)生出的一種科技藥物，它的研制是多個學(xué)科之間的融合與協(xié)調(diào)，其本質(zhì)是一種生物組織藥劑。在現(xiàn)代社會被廣泛用于醫(yī)學(xué)中，生物藥品按照其制作方式的不同可以分文多種類型，類型具體分為合成藥劑，半合成藥劑，天然藥劑。顧名思義，合成藥劑指的是該生物藥劑制造全部由人工合成得來；半合成藥劑指的是部分成分由人工合成而來，摻入部分天然材料；而天然藥劑指的該藥劑全部來自天然，通過物理或化學(xué)方法，進(jìn)行分離提取后，得到藥劑。當(dāng)下，隨著生物藥劑使用率的不斷提高，天然的材料已經(jīng)逐漸被人工培養(yǎng)所替代，人工通過需求，來對原材料進(jìn)行定向的培育，從而滿足生物制藥的需求已經(jīng)成為了生物制藥界的常態(tài)。而在生物制藥過程中，由于其制藥的復(fù)雜性和活性，就導(dǎo)致了其在制藥的過程中極易出現(xiàn)藥品污染問題，這一問題一直以來都是生物制藥界的一大防控難題。1.2生物藥品生產(chǎn)生物藥品由于其獨(dú)特的特性，涉及到多學(xué)科的知識混合，其對于人員素質(zhì)的要求即為嚴(yán)格，在生物制藥的過程中，每一步都具有嚴(yán)格的防控要求與生產(chǎn)要求。生物藥品其內(nèi)部成分組成大多是人提組織，動物組織，植物組織，臟器組織內(nèi)的組織細(xì)胞液中的部分成分，故而，要保障生物藥品的質(zhì)量，第一步就是嚴(yán)格把控原材料，制藥企業(yè)應(yīng)該選取有資質(zhì)的大型正規(guī)原材料提供商來進(jìn)行生物藥品原料的采購工作，從源頭上對于生物藥品質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格把控。1.3生物藥品生產(chǎn)中污染問題管控的意義生物藥品生產(chǎn)程序可謂相當(dāng)紛繁復(fù)雜,因而對其操作過程中的操作程序及技術(shù)能力要求相對嚴(yán)謹(jǐn)。生物藥品研制過程中，操作流程以及操作規(guī)范各個企業(yè)都有著嚴(yán)格的規(guī)定，另外國家為了保障生物藥品的安全性與穩(wěn)定性，還出臺了一系列的生物藥品研制規(guī)范[1]，這些文件或規(guī)范的出臺與制定，都是為了保障人民的生命安全，制藥作為直接關(guān)乎百姓生活，國家發(fā)展穩(wěn)定的大事，容不得半點(diǎn)馬虎。倘若進(jìn)行操作時沒有按照制定的規(guī)范和井井有條的程序,企業(yè)員工在制藥過程中操作隨意，流程混亂，那樣將直接導(dǎo)致生物藥品的質(zhì)量與穩(wěn)定性出現(xiàn)嚴(yán)重的不可預(yù)料性。故而，在日常藥物研制生產(chǎn)過程中，企業(yè)一是要嚴(yán)格化管理，精確化生產(chǎn)流程，二是要培養(yǎng)藥物研制生產(chǎn)工作者的工作態(tài)度，加強(qiáng)責(zé)任心培育，確保在藥物生產(chǎn)過程中不會出現(xiàn)為了方便，而簡化或者漏掉部分生產(chǎn)流程的情況出現(xiàn)。另外，還要對生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行嚴(yán)格的把控，各類生產(chǎn)器皿，生產(chǎn)機(jī)器都要嚴(yán)格進(jìn)行消毒處理，無菌室的無菌條件要達(dá)標(biāo)，從各個方面入手，對生物藥劑的生產(chǎn)進(jìn)行全面的把控，從而做到對得起國家，對得起人民。從另一個角度來講，藥品安全與企業(yè)效益與生物藥品生產(chǎn)中的污染問題是直接關(guān)聯(lián)并共生共存的。因此，藥品污染問題一旦出現(xiàn)，不僅會給生產(chǎn)企業(yè)帶來經(jīng)濟(jì)損失和品牌負(fù)面影響，還會給群眾帶來不可挽救的安全隱患。另外，還可能涉及產(chǎn)品在國際競爭中處于劣勢地位等其他問題。故而，無論于公于私，企業(yè)都應(yīng)該對自身生產(chǎn)的生物藥品進(jìn)行嚴(yán)格的把控，盡最大的努力去杜絕生物藥品生產(chǎn)過程中出現(xiàn)藥物污染問題。質(zhì)量有保障、品牌可靠安全的生物藥品國產(chǎn)化動作，有助于我國加速對群眾醫(yī)療負(fù)擔(dān)的降低，同時有利于緩解當(dāng)下社會“看病貴”、“看病難”等令人“抓耳撓腮”的不良情況，對我國醫(yī)藥科研產(chǎn)品走向國際化、參與國際競爭作了良好鋪墊。在當(dāng)下網(wǎng)絡(luò)時代背景中，生物藥品的任何一點(diǎn)問題，都會導(dǎo)致企業(yè)的形象受到損害，這種傷害很有可能還是及其致命的。

2生物藥品生產(chǎn)中的污染成因分析2.1生物藥品生產(chǎn)環(huán)境污染在生物藥品的生產(chǎn)過程中，最容易出現(xiàn)的問題就是生物藥品的污染，導(dǎo)致該問題的因素來源于多個方面，主要取決于制藥環(huán)境、制藥工作人員、制藥原材料以及制藥流程。制藥環(huán)境主要為生產(chǎn)原料存放問題及加工過程中出現(xiàn)的問題，而制藥工作人員在進(jìn)入制藥環(huán)節(jié)時也易帶有污染性細(xì)菌，成為污染傳播媒介。藥品生產(chǎn)環(huán)境是影響藥品質(zhì)量的重要因素，生產(chǎn)環(huán)境污染控制的好壞直接決定藥品的質(zhì)量,特別是無菌藥品。這也是《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年)(以下簡稱“新版GMP")附錄-無菌藥品》[2]對于無菌藥品生產(chǎn)過程進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測要求的原因。藥品生產(chǎn)環(huán)境污染源主要包括:廠區(qū)周圍環(huán)境、廠內(nèi)總體環(huán)境以及潔凈室(區(qū))及相關(guān)環(huán)境,其中潔凈室(區(qū))及相關(guān)環(huán)境是GMP規(guī)范要求的主要控制范圍。從控制對象上來講,環(huán)境控制的對象為微塵顆粒、微生物、有害氣體等。污染來源主要包括:新風(fēng)、原材料及包材帶入的微塵和微生物;作業(yè)人員的發(fā)塵和微生物;潔凈室建筑的微塵;設(shè)備及產(chǎn)品生產(chǎn)過程的微塵。從國際污染控制最新理念來看,污染控制的趨勢向著'控制對象由粒子物質(zhì)向非粒子物質(zhì)延伸,其控制范圍也由潔凈室向相關(guān)環(huán)境延伸方向發(fā)展。新版GMP規(guī)范對潔凈室(區(qū))污染控制主要通過以下幾方面體現(xiàn):1.根據(jù)藥品特性、工藝和設(shè)備等因素,確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級別。無菌藥品的物料準(zhǔn)備、產(chǎn)品配制和灌裝或分裝等操作必須在潔凈區(qū)內(nèi)分區(qū)域(室)進(jìn)行。2.高污染風(fēng)險區(qū)(如:灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域)的操作宜在隔離操作器中完成。3.對潔凈室(區(qū))人員在人數(shù)、操作規(guī)程及由生產(chǎn)人員可能導(dǎo)致的污染情況提供處理方案。4.潔凈廠房的設(shè)計要求提出要求;5.設(shè)備設(shè)計、安裝、維修均提供明確指導(dǎo);6.生產(chǎn)工藝及滅菌的要求;對于藥品生產(chǎn)受控環(huán)境最為關(guān)注的是塵埃粒子和浮游菌,均是用粒子數(shù)量來證明環(huán)境受控情況。塵埃粒子監(jiān)測。新版GMP定義潔凈度級別的范圍及其粒子數(shù)量，并要求對A級潔凈區(qū)進(jìn)行粒子監(jiān)測,且在第十一條中明確提出要求進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。B級潔凈區(qū)可使用(此處為建議)與A級潔凈區(qū)相似的監(jiān)測系統(tǒng)(詳見中國GMP附錄1無菌藥品生產(chǎn)第十條)。A級區(qū)即高風(fēng)險操作區(qū),通常用單向流操作臺(罩)來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng),風(fēng)速為0.36-0.54m/s(大概值)。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi),可使用較低的風(fēng)速。B級區(qū)即是無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級區(qū)所在的背景區(qū)域。C級和D級區(qū)則是指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020B級3520293520002900C級352002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定在確定了藥品生產(chǎn)環(huán)境要求的前提下,以環(huán)境動態(tài)監(jiān)測就采樣點(diǎn)的選擇、采樣點(diǎn)的數(shù)量、采樣量、采樣頭的設(shè)置以及軟件進(jìn)行簡單的介紹。2.2生物藥品生產(chǎn)人員污染人是潔凈的工作室中最根本的污染源頭。丁靜、梁毅在《制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)過程中污染的控制》中[3]提到：在人體的新陳代謝過程中，每天會有多達(dá)1000萬片的皮膚脫落，而物體表面和衣服上的污染物會隨著人體的運(yùn)動而變化工作時也會落下灰塵，坐著的時候灰塵會達(dá)到10-250萬/人/分鐘左右。走路時發(fā)塵數(shù)約為5個/小時左右；說話時發(fā)塵數(shù)在2-8個人/分鐘之間，大約是1:3左右；吃飯時發(fā)塵數(shù)不多。每人五分鐘的發(fā)菌數(shù)是每分鐘700到5000；人類還可以把微生物微生物灰塵塵粒工作工作場所并通過言語交流和咳嗽造成污染。因此，如果你想防止制藥生產(chǎn)的污染，應(yīng)該從工作人員開始，制定一個完善的衛(wèi)生規(guī)劃。其次要對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)測和控制，保證藥品質(zhì)量安全。最后還要做好宣傳工作，提高人們的環(huán)保意識，從而促進(jìn)我國經(jīng)濟(jì)發(fā)展與社會進(jìn)步。加強(qiáng)自身建設(shè)：首先要定期組織相關(guān)生產(chǎn)管理人員。讓人們了解GMP管理。并在實(shí)際工作中不斷探索和改進(jìn)方法。使企業(yè)達(dá)到規(guī)范化的要求。建立健全規(guī)章制度：嚴(yán)格執(zhí)行各項(xiàng)管理制度及操作規(guī)程。確保產(chǎn)品質(zhì)量符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。提高對潔凈生產(chǎn)意識的認(rèn)識，提高人員的整體素質(zhì)，組織和計劃合理的工作培訓(xùn)，包括新的員工入職前培訓(xùn)，鼓勵全體工作人員養(yǎng)成良好工作習(xí)慣，自覺遵守潔凈室（區(qū)）的各項(xiàng)規(guī)章制度。同時還必須進(jìn)行各種操作技術(shù)和衛(wèi)生知識教育，以提高其操作技能，增強(qiáng)自我保護(hù)能力。1.加強(qiáng)組織領(lǐng)導(dǎo)是搞好潔凈室管理的基礎(chǔ)。2.建立有效制度是抓好各項(xiàng)管理工作的保證。在潔凈室在培訓(xùn)人員時，特別強(qiáng)調(diào)正確洗手和消毒。因?yàn)樵卺t(yī)院感染中，醫(yī)務(wù)人員是傳播疾病最主要的因素之一，而手部又是傳染病發(fā)生的易感部位。因此，必須加強(qiáng)對醫(yī)務(wù)人員的健康教育，提高他們的自我防護(hù)意識。人的手和臉可以攜帶腸道致病菌，如大腸菌、沙門氏菌和金黃色葡萄球菌是污染的主要病原體，所以進(jìn)入潔凈室的人一定要按規(guī)定洗手。工作人員帶來的污染是醫(yī)院感染控制中最重要也是難度最大的一項(xiàng)任務(wù)之一，而在預(yù)防和減少院內(nèi)交叉感染方面又起著舉足輕重的作用。因此，做好醫(yī)院感染管理非常必要。用感式水龍頭洗手，用自動烘手器烘干，然后穿上干凈的工作服，洗手或消毒除去塵粒和微生物。進(jìn)入無菌工作區(qū)的人員．除洗手、洗臉及手消毒外，還需穿上無菌工作服(鞋、帽)、戴上面罩，而且除了每次進(jìn)入車間時進(jìn)行洗手和手消毒外，在生產(chǎn)操作期間，還應(yīng)每兩個小時進(jìn)行一次消毒，以保證潔凈室(區(qū))處于無菌狀態(tài)。工作人員的手一旦接觸了污染物、廢棄物，則立即進(jìn)行洗手和手消毒。此外，不容忽視的是人員外出時鞋和雨具的污染控制。外出時鞋所帶的污染物最多，因此通常都在進(jìn)入門廳前應(yīng)設(shè)置水洗、吸塵、粘附、格柵等凈鞋設(shè)施。進(jìn)人生產(chǎn)區(qū)前，外出歸來的雨具必須存放在換鞋間。2.3生物藥品生產(chǎn)原材料污染藥品原材料本身的質(zhì)量狀況直接關(guān)系著成品的質(zhì)量．余盛、徐徐[4]認(rèn)為：如果原材料已經(jīng)被污染，則成品被污染的可能性及其大。因此，采購原材料前，必須對供應(yīng)商進(jìn)行資質(zhì)審核，并對原料的質(zhì)量進(jìn)行評估。經(jīng)過GMP認(rèn)證的企業(yè)，一般都建立過了固定的原材料供應(yīng)關(guān)系，但是在實(shí)踐中，同一個供應(yīng)商在不同時期提供的原材料也可能存在等級或產(chǎn)地、工藝變更等造成的差異，因而仍應(yīng)該注意對有關(guān)原材料的任何變化進(jìn)行審核，要求供應(yīng)商做到：1變更原材料應(yīng)說明理由；2提供變更后產(chǎn)品成分的生物學(xué)研究數(shù)據(jù)。且應(yīng)表明變更未對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響；3提供變更前、后標(biāo)明有效成分改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異同的質(zhì)量檢定報告；4提供至少原料的質(zhì)量進(jìn)行評估。2.4生物藥品生產(chǎn)制度不完善藥品的生產(chǎn)質(zhì)量不僅關(guān)乎到企業(yè)的生存，而且也關(guān)系到人民的健康。然而，就目前的現(xiàn)狀而言，卻在相當(dāng)程度上存在行業(yè)制度不完善、藥品生產(chǎn)廠家管理水平低以及藥品生產(chǎn)人員業(yè)務(wù)能力相對較低等多方面現(xiàn)象的存在。行業(yè)制度的不健全往往會給很多不法分子留下很多的可乘之機(jī)，其中尤其以一些投機(jī)倒把的商人利用這種制度上存在的漏洞進(jìn)行不合格藥品的倒賣為主;企業(yè)管理水平的局限也造成了藥品從研發(fā)、生產(chǎn)到出廠檢驗(yàn)的環(huán)節(jié)缺陷或是生產(chǎn)過程中的混亂無序;從業(yè)人員醫(yī)藥知識的不完備也造成藥品質(zhì)量問題得不到及時的發(fā)現(xiàn)而流入市面的潛在威脅，因此，應(yīng)從以上一方面入手，加強(qiáng)對藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理力度，并采取有效可行的措施[4]。

3生物藥品生產(chǎn)過程中污染問題管控策略要想防控生物制藥過程中出現(xiàn)的藥品污染問題，就要從污染的源頭入手。藥品污染的本質(zhì)就是藥品受到原材料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)人員等各方面因素的影響，導(dǎo)致其本身無法再繼續(xù)使用或出現(xiàn)反作用。故而要從這些方面入手進(jìn)行生物藥品生產(chǎn)過程中的污染問題的防治工作，對其進(jìn)行嚴(yán)格的管控。具體防控策略如下所示：3.1營造良好的生物藥品生產(chǎn)環(huán)境生物藥品研制環(huán)境也嚴(yán)重影響著生物藥品的安全，合格的生物藥品研制環(huán)境能大幅度的降低生物藥品在生產(chǎn)過程中的污染可能。目前，我國的生物藥品制藥一般都是在無菌室進(jìn)行的，而無菌室作為生物藥品研發(fā)的保障，其一直在醫(yī)學(xué)界備受關(guān)注。一般來講，無菌室要求密封良好，并保證定期清潔消毒，對無菌室要進(jìn)行定期檢查，嚴(yán)格控制無菌室的環(huán)境，無菌室的環(huán)境保障是生物藥品研制的重要保障，也是生物藥品效果的重要保障。3.2對藥品生產(chǎn)人員的管理和控制生物藥品研制人員是生物藥品生產(chǎn)的主體，擔(dān)負(fù)著藥品研究生產(chǎn)的重任，同時也是藥品在生產(chǎn)過程中的唯一移動接觸者，故而生物藥品過程中研制人員就成為了避免生物藥品污染的首要[6]。生物藥品研制不同于其他工作，對于研制人員的要求要比其他工作更加嚴(yán)格，這些要求不僅僅是對于專業(yè)技能的嚴(yán)格要求，還有對操作人員在日常操作中的細(xì)微習(xí)慣要求，而這些人員操作過失問題都可能成為導(dǎo)致生物藥品在生產(chǎn)過程中污染的因素。故而，作為生物藥品研究者，我們必須注意有以下幾個方面：首先，技術(shù)操作人員在工作中需要保持高度責(zé)任心，藥物研究事關(guān)重大，是為人民謀福祉的大事，不容小覷、不能大意；第二個重中之重的是，從業(yè)人員需要徹底改掉工作陋習(xí)，嚴(yán)格遵守消毒工作與企業(yè)規(guī)章制度。在藥物研究過程中時刻保持細(xì)心與耐心，防止一點(diǎn)點(diǎn)細(xì)小的錯誤導(dǎo)致的嚴(yán)重后果；最后值得學(xué)習(xí)與注意的是，技術(shù)從業(yè)人員要善于總結(jié)工作當(dāng)中的經(jīng)驗(yàn)，多總結(jié)、研究與討論工作過程中出現(xiàn)的問題，不斷提高自身職業(yè)素質(zhì)與專業(yè)技能。3.3對原材料的合理管理和控制生物藥品的生產(chǎn)離不開制藥生物藥品的原材料支持，藥品原材料的質(zhì)量會直接影響到生物藥品的質(zhì)量。所以，在對生物藥品原材料選取時，要嚴(yán)格審查生物藥品原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)情況，保證不能用不明廠家的不合格原材料。另外，還要應(yīng)對原材料的來源進(jìn)行深入的了解，并且對選購的原材料進(jìn)行抽樣研究調(diào)查，將檢測的結(jié)果留檔處理，測試是否符合生產(chǎn)研制藥品的衛(wèi)生要求。此外，還應(yīng)對生產(chǎn)的設(shè)備進(jìn)行嚴(yán)格消毒處理，避免因?yàn)樵O(shè)備問題導(dǎo)致生物藥品的生產(chǎn)污染[7]。3.4完善生物藥品生產(chǎn)制度在生物藥品的生產(chǎn)研制過程中的程序極其復(fù)雜，由于這些程序之間缺少具體的管控與流程管理規(guī)范，因而導(dǎo)致生物藥品在生產(chǎn)過程中污染問題頻頻出現(xiàn)。要想有效防控生物藥品生產(chǎn)污染問題，就需要制定一套科學(xué)、規(guī)范、統(tǒng)一的生物藥品生產(chǎn)流程，并將各個流程的規(guī)范詳細(xì)化，從而統(tǒng)一生物藥品生產(chǎn)流程，減少因?yàn)樯a(chǎn)流程繁瑣混亂導(dǎo)致的藥品生產(chǎn)污染問題[8]。對于生物藥品生產(chǎn)流程的方案設(shè)計，可以采用績效評估與生產(chǎn)直接掛鉤的方式，再輔以責(zé)任制，將各個環(huán)節(jié)的責(zé)任進(jìn)行細(xì)化，細(xì)化至各個部門乃至個人身上，以此來激勵生產(chǎn)者嚴(yán)格執(zhí)行該流程，從而將各個流程嚴(yán)格落實(shí)下去，在企業(yè)內(nèi)部形成人人防控、人人參與的良好風(fēng)氣，從而積極應(yīng)對生物藥品生產(chǎn)污染問題頻發(fā)的制藥行業(yè)狀況[9]。

總結(jié)綜上所述,生物藥品制作過程中對污染的管理和管控是生物藥品生產(chǎn)工作非常重要的內(nèi)容,事關(guān)藥物產(chǎn)品的作用發(fā)揮與生物制藥企業(yè)的信譽(yù)[10]。對于目前生物藥品生產(chǎn)過程中的污染問題,應(yīng)該用客觀的態(tài)