結(jié)締組織病合并肺孢子菌肺炎的臨床特征和診療

結(jié)締組織病合并肺孢子菌肺炎的臨床特征和診療·耶氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis

jirovecii

pneumonia,PJP)是感染人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)患者中最常見的機會性感染，在HIV患者中感染率高達31%～66%?？ㄊ戏捂咦泳?pneumocystiscarinii,PC)于1909年首先被Chages等在感染蝗蟲的豚鼠肺組織中發(fā)現(xiàn)。2002年感染人的PC

被正式更名為耶氏肺孢子菌(pneumocystisjirovecii,PJ)。PJP通過空氣傳播，患者為唯一感染源?！るS著醫(yī)源性免疫抑制，如器官移植、惡性腫瘤或免疫缺陷病接受免疫抑制藥物治療越來越常見，

PJP在非HIV患者中的發(fā)病率也逐年增加，其中結(jié)締組織病

(connective

tissue

diseases,CTD)患者的PJ感染已引起重視。前言·PJP在CTD患者中的發(fā)生率為0.7%～2%,該比例明顯高于健康人群中的發(fā)病率。在總體CTD-PJP患者中，系統(tǒng)性血管炎、特發(fā)性炎性肌病(idiopathicinflammatory

myopathy,ⅡM)、類風濕關節(jié)炎(rheumatoid

arthritis,RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic

lupus

erythematosus,SLE)患者占據(jù)較大比例，且MDA5

抗體陽性皮肌炎(dermatomyositis,DM)患者PJP發(fā)病率明顯高于MDA5

陰性DM

患者。研究報道非HIV-PJP患者的死亡率高達30%～60%,提示免疫抑制狀態(tài)和治療藥物可能對疾病進展產(chǎn)生重要影響?！け疚膶TD患者合并PJP感染的臨床特點、起病和預后危險因素、診斷及治療經(jīng)驗等方面進行了系統(tǒng)闡述，旨在為CTD患者接受免疫抑制治療過程中及時識別PJP感染、把握治療時機提供有用的臨床信息。前言·PJ的生長歷經(jīng)滋養(yǎng)體期、包囊前期和包囊期。

PJ經(jīng)呼吸道吸入，滋養(yǎng)體與宿主肺泡細胞膜緊密黏附，在肺泡上皮上繁殖成簇。免疫功能正常者

可以利用巨細胞吞噬作用和T細胞免疫反應清除。而在免疫功能受損者

中，細菌不斷繁殖，肺泡腔內(nèi)充滿菌體及泡沫狀嗜酸性物質(zhì)，致肺間質(zhì)增厚，氧交換障礙，最終導致肺間質(zhì)纖維化?！J

與肺泡上皮細胞的結(jié)合可激活宿主編碼PCSTE20激酶基因的相應信號通路，該基因是真菌增殖活動中的重要信號。另有報道，信息素受體(pheromone

receptor)、異三聚體G

蛋白亞基和轉(zhuǎn)錄因子等信號分子參與PJP的發(fā)病過程。耶氏肺孢子菌肺炎的發(fā)病機制·糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)可使CD4陽性T細胞減少或缺失，促進PJP發(fā)展，一項歷時13年的回顧性研究(n=103117)發(fā)現(xiàn)CTD患者接受GC劑量高于10

mg/d

時

，PJ感染率即明顯高于普通人群。·其次，各種傳統(tǒng)合成緩解病情抗風濕藥(conventional

synthetic

disease-modifying

anti-rheumaticdrugs,cDMARDs)和生物靶向合成緩解病情抗風濕藥物(biologicortar-geted

synthetic

disease-modifyinganti-rheumatic

drugs,b/tsDMARDs)在CTD

患者

中的應用也可能增加PJ感染。1.高齡和免疫抑制治療·研究發(fā)現(xiàn)，影響CTD患者發(fā)生PJP的危險因素主要涉及年齡、使用免疫抑制藥物、合并器官病變、免疫細胞數(shù)量等方面。CTD-PJP感染多見于中老年患者，年齡超過65歲為PJ感染的危

險因素之一。CTD-PJP

的危險因素·

研究報道，CTD患者接受cDMARDs

(霉酚酸酯、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺)等治療均可能增加PJ感染；在同時接受超過2種

以上cDMARDs,

或甲氨蝶呤劑量每周大于6mg的RA患者中PJP發(fā)生率明顯升高。GC聯(lián)合使用環(huán)孢素也是PJ感染的獨立危險因素?！A患者接受b/tsDMARDs

如抗TNF-α抑制劑、IL-6受體拮抗劑或抗T細胞共刺激通路藥物等治療與PJ感染風險升高相關，利妥昔單

抗治療可增加SLE患者PJ的感染率。同時接受細胞毒性藥物或高劑

量GC和利妥昔單抗治療的RA

患者甚至出現(xiàn)暴發(fā)性PJP和高死亡率。CTD-PJP

的危險因素2.合并器官病變和實驗室指標·在病情進展中，

CTD患者合并器官受累可能增加PJ感染。RA患者并發(fā)肺部疾病，抗中性粒細

胞胞漿抗體(antineutrophil

cytoplasmic

antibody,ANCA)

相關性血管炎患者診斷時腎

臟受累、SLE

患者合并腎臟受累等均與PJP發(fā)生顯著相關。·基于常規(guī)實驗室指標和免疫學指標結(jié)合預測CTD-PJP患者具有顯著價值，

一些免疫學指標與CTD患者的PJ感染存在聯(lián)系。研究報道，CTD-PJP患者的T、B、NK細胞數(shù)目明顯少于非PJP對照組，聚類分析顯示CTD-PJP

患者CD3+、CD4+、CD8+T細胞亞群數(shù)目均減少。對463例IM

患者進行1年以上的前瞻性隨訪顯示，在MDA5+IM患者中，CD4+T

細胞數(shù)目減少為PJ感染的危險因素；高疾病活動度SLE-PJP患者中CD4+T細胞減少；免疫抑制治療前和治療

期間淋巴細胞減少的水平與韋格納肉芽腫(Wegenergranulomatosis,WG)患者中PJ感染呈正相關。CTD-PJP

的危險因素·血清乳酸脫氫酶

(lactic

dehydrogenase,LDH)水平升高是PJP患者的特征之一，CTD-PJP患者的LDH水平顯著高于CTD-

非PJP對照組。在接受甲氨蝶呤治療的RA

患者中，血清白蛋白<0.035g/L與CTD-PJP

發(fā)生相關。并且有研究提出，低血清白蛋白水平是CTD-PJP

死亡的獨立危險因素?！hao

等的研究基于免疫球蛋白水平構建組合因子1(combinationfactor1)=IgA-IgM×2.072/1.411,取最佳臨界值-0.96g/L,能將CTD-PJP患者從總體有呼吸道癥狀的CTD患者中加以區(qū)分。CTD-PJP

的危險因素1.臨床癥狀：CTD患者感染PJ后具有潛伏期，多在感染后4～8天發(fā)病。以急性起病多見，可快速進展為低氧血癥甚至呼吸衰竭，此過程中極易出現(xiàn)肺實變合并其他感染。在原發(fā)CTD癥狀基礎上，患者多表現(xiàn)為典型PJP三聯(lián)征：發(fā)熱、干咳、進行性呼吸困難，但某些患者僅有輕微疲勞等非特異性表現(xiàn)。2.影像學表現(xiàn)：在CTD-PJP

發(fā)病早期，患者肺部的普通X線攝片常無明顯征象。借助高分辨率計算機斷層攝影(HRCT),

可觀察到CTD-PJP

患者的典型磨玻璃影(GGO)

征象，可分為3型：①界限分明的GGO:

小葉間隔與相鄰正常肺的界限明顯；②均勻彌漫性GGO:

小葉間隔與相鄰正常肺之間無明顯分界；③混合性GGO:GGO

與肺實變混合存在。CTD-PJP的臨床表現(xiàn)3.

實驗室檢查·PJP的實驗室檢測方法主要有4類，見表1。對支氣管肺泡灌洗液(BALF)或痰液進行病原學染色顯微鏡檢為診斷PJP的金標準：①六胺銀(GMS)染色：可觀察典型PJ包囊。②Wright-Giemsa

染色：可快速鑒別滋養(yǎng)體；③Calcofluor-White(CW)染色：可用于快速確認包囊；④免疫熒光染色：可特異識別PJ滋養(yǎng)體和包囊。CTD-PJP的臨床表現(xiàn)·其次，聚合酶鏈反應(PCR)對PJ的檢測較病原學染色法更敏感。BALFPCR陽性結(jié)果高度提示存在PJ感染。此外，血清1,3-β-D-

葡聚糖是PJ和其他多種真

菌病原體的包囊細胞壁成分，可用于PJP篩查，尤其適用于無法獲取BALF

或痰液的患者?！ず昊蚪M二代測序(mNGS)是一種高度敏感的微生物組分析方法，對PJP患者血液或BALF行mNGS可獲取有效信息，基于mNGS的血液微生物細胞游離

DNA(cfDNA)測序在識別PJP方面已顯示出巨大的潛力?！こ松鲜鰴z測手段，LDH>296

U/L時可能對診斷PJP有提示作用。Ⅱ型肺泡細胞和細支氣管上皮細胞上表達的KL-6和S-腺苷蛋氨酸也可能為PJP診斷相關的

血清標志物。CTD-PJP的臨床表現(xiàn)方法標本結(jié)果敏感性特異性實用性病原學染BALF、找到包囊和/或73%~79%99.2%~99.6%診斷PJP的金標準，六胺銀染色或Calcofluor-色顯微鏡痰液滋養(yǎng)體White染色較多用，敏感性較低，主要取決于檢呼吸道標本的類型和質(zhì)量、觀察人員的技能

和經(jīng)驗以及真菌載量，可聯(lián)合TBLB獲取標本PCRBALF、痰液>8拷貝/5μL94%~99%79%~96%臨床常用，但可存在假陽性，不同疾病的臨

界值有差異，陰性預測率接近100%,可指導

是否決定治療(1,3)-β-血樣本>60～80pg/mL95%~96%84%~86%為真菌的細胞壁成分，作為PCR的補充診斷，D-葡聚糖或BAL

F在無法獲取痰液的患者可輔助診斷，其水平在測定法PJP患者多>500pg/mL,甚至>1000pg/mLmNGS血樣本或BALF存在PJ序列83.3%100%對DNA及RNA進行測序，更加快捷，徹底改變現(xiàn)有研究對基因組和分子生物學的認識無創(chuàng)診斷CTD-PJP

的臨床表現(xiàn)表1檢測肺孢子菌的主要實驗室方法·

對CTD患者合并PJ感染的診斷需綜合臨床癥狀、HRCT掃描、實驗室微生物學檢查等方法。在

CTD疾病基礎上，臨床診斷CTD-PJP

包括以下條件。①出現(xiàn)PJP相關的臨床癥狀或體征(干咳發(fā)熱或呼吸短促);②HRCT符合PJP征

象

；③對呼吸道標本(BALF

或痰液)行病原學染色顯微鏡檢或PCR

檢測驗證PJP感染；④血清1,3-β-D-葡聚糖水平升高。·

根據(jù)CTD-PJP患者臨床癥狀和影像學表現(xiàn)，可對病情嚴重程度進行分級，見表2。表2PJP病情嚴重程度分級項目輕度中度重度癥狀和體征逐漸加重的活動時呼吸困難輕微活動時呼吸困難靜息時呼吸困難、干咳、發(fā)熱PaO?>82.5mmHg60～82mmHg<60mmHg血氧飽和度>96%91%~96%<91%影像學正?；蛏僭S肺門周圍陰影彌漫性間質(zhì)性病變嚴重肺間質(zhì)性病變，伴肺泡滲

出，胸腔積液CTD-PJP的臨床診斷·

因CTD-PJP患者可呼出PJ導致空氣傳染，應首先防止易感患者和可能的傳染源之間的接觸。最好為PJP患者提供單人病房，指導患

者正確咳嗽方式，離開病房時需戴口罩?！つ壳吧袩o關于CTD患者預防性治療PJP的循證指南，在實際臨床中需遵循個體化風險評估以決定是否行PJP預防治療。

CTD患者出現(xiàn)

呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱、低氧血癥等癥狀；

HRCT出現(xiàn)磨玻璃影；

無法解釋的實驗室指標改變，如淋巴細胞減少、LDH

升高等，均提示宜開始抗PJP治療。CTD-PJP的治療·Braga

等在綜合幾項研究后建議：持續(xù)3個月以上潑尼松(或同類藥物)≥15mg/d

且合用環(huán)磷酰胺治療，或持續(xù)3個月以上任何劑

量潑尼松(或同類藥物)和環(huán)磷酰胺以外的免疫抑制劑(細胞毒

性藥物或生物制劑)治療時，淋巴細胞總數(shù)<0.8×109/L或CD4+T

細胞計數(shù)<0.2×109/L的患者行PJP預防治療?！ゎA防用藥首選復方磺胺甲噁唑片(TMP/SMX,)預防劑量為每次80/400mg,1次/天；或每次160/800mg,每周3次，預防時長需根據(jù)實際病情調(diào)整。CTD-PJP的治療·對急性PJP的治療至關重要。多種抗PJP藥物可作用于相應靶點，其中TMP/SMX

為首選藥物，見表3?！?/p>

急性PJP治療時間一般需超過21天?；颊咴谥委熯^程中病情會迅速惡化，需密切監(jiān)測呼吸頻率和動脈氧合等指標。根據(jù)基礎性CTD的活動情況，有時需減緩或終止急性PJP患者的免疫抑制劑治療，并且應避免合用甲氨蝶呤，因其特有的藥理機制可能增加藥物不良反應。·

對CTD-PJP

患者是否需行輔助性糖皮質(zhì)激素治療尚需更多研究來證實，但若患者因基礎CTD

正在接受糖皮質(zhì)激素治療，不應驟然停用，需對治

療方案進行個體化調(diào)整。CTD-PJP的治療藥物用法療程(d)蛸作用靶點用藥對象復方磺胺甲基異惡唑首選，有效率60%~80%。SMX70~100

mg

/(kg·d),TMP

15~21首選作用于二氧葉酸合輕、中、重度均

成酶/還原酶，雙重可用(TMP/SMX)20mg/(kg·d),復方片3～4片，3次/d阻斷葉酸合成，干擾蛋白質(zhì)合成伯氨喹/克林霉素次選：克林霉素600mg靜脈滴注，8

小時1次，或450mg口服，6小時1

次；伯氨喹15～30mg口服，1次/d21不選擇作用機制不明可霉到重

及噴他脒備選：3~4mg/kg,1次/d,緩慢靜脈滴注(>60min)21吸入制劑D

N

A

合

成

中到重度阿托伐醌與食物同服750mg,3次/d21備選嘧啶合成

輕到中度氨苯砜/甲氧芐啶備選：100mg