近紅外光譜技術在制藥工程中的應用探究

近紅外光譜技術在制藥工程中的應用探究李曉麗**李曉麗:電話E-mail:xiaolili@生物系統(tǒng)工程與食品科學學院【摘要】本文對近紅外光譜技術在制藥過程分析中的應用進展進行綜述。近紅外光譜技術是在中藥制藥過程中采用的一種新型的快速的、無損的監(jiān)測分析方法。近紅外光譜技術在粉末混合、干燥、制粒、結晶、包衣、發(fā)酵、中藥預處理及藥物合成等過程控制中均有應用，為藥品生產過程控制品質控制提供參考?？傊壳暗难芯亢蛻矛F(xiàn)狀表明近紅外光譜技術在制藥過程分析中應用前景廣闊。【關鍵詞】制藥過程；近紅外光譜技術；分析；過程控制；化學計量學1近紅外光譜技術近紅外光是指可見光譜區(qū)到中紅外光譜區(qū)之間的電磁波，波長范圍為780-2526nm，它是由Heshel在1800年所觀察到的人們發(fā)現(xiàn)的第一個非可見光譜區(qū)域。20世紀80年代，隨著計算機科學和光纖技術的飛速發(fā)展，近紅外光譜(NIRS)技術也開始得到發(fā)展。尤其是近十幾年近紅外光譜技術成為發(fā)展最快、最引人注目的光譜分析技術，在分析化學領域被譽為巨人，它的出現(xiàn)可以說是分析技術新的革命。它操作簡便，分析迅速，實時反映被測對象狀態(tài)；不破壞樣品，不需對樣品作任何預處理直接進行測定，適合現(xiàn)場和在線檢測；不消耗化學試劑，不會對環(huán)境造成污染，近紅外光子能量低，不會對實驗者造成傷害，屬于綠色分析技術，已在農業(yè)、煙草、食品、石油化工等行業(yè)中得到了較為廣泛的應用。在制藥行業(yè)，由于近紅外光譜與經典的中紅外光譜具有相似的信息來源，主要包含分子中C—H、N—H、0—H等含氫化學鍵的倍頻和合頻吸收信息，非常適合于藥品等有機組成物質的質量分析和控制。在藥物的定性鑒別、定量分析及質量控制等方面顯示了很大的作用。藥品質量與生產過程中的每個環(huán)節(jié)密切相關。制藥過程關鍵工藝的監(jiān)測、控制對于保證藥品質量至關重要。近紅外光譜分析技術在藥物的在線檢測方面顯示了巨大的優(yōu)勢。筆者介紹近紅外光譜在線分析技術的特點及其在制藥過程分析中的應用。1.1近紅外在線檢測技術近紅外在線檢測技術NIRS是采用近紅外的方法直接分析液體、固體粉末、半固體、膠狀等多種物態(tài)樣品，使實驗室和工廠的產品分析實現(xiàn)在線化，在幾秒鐘得到待測參數(shù)，與反饋控制技術連用則實現(xiàn)生產過程的在線控制技術。它克服了傳統(tǒng)離線分析技術樣品預處理復雜以及分析結果滯后的缺陷。1．2近紅外在線檢測技術的特點1．2．1分析時間短，效率高傳統(tǒng)的分析方法一般1次只能測定1種成分或1個參數(shù)，是不連續(xù)的。NIRs可以連續(xù)測定多個成分和多個參數(shù)，縮短了分析時間。1．2．2節(jié)約成本NIRS可以使用低成本的光纖，1臺近紅外光譜儀主機可以連接多條光纖，同時在線測定生產線上多個質量控制點的樣品，節(jié)約分析成本。1．2．3綠色分析技術NIRs不消耗化學試劑，不破壞分析樣品，不產生污染。2近紅外光譜技術的應用2．1在化學制藥過程中的應用2．1．1原料質量的分析Vna等在1995年首先建立起各種原料的標準指紋近紅外光譜庫，針對不同來源在化學、物理性狀等方面具有微小差異的原料進行判別：ulmschneide等運用近紅外光譜技術直接識別了裝在密閉玻璃瓶里的9種藥物的中間體，建立了判別分析的可轉移光譜庫；Blnac等提出了建立使用近紅外光譜進行藥物原料識別的步驟及策略，并采用相關系數(shù)作為判別準則，在庫中化合物的數(shù)目根據(jù)需要可進行擴增。2．1．2在線監(jiān)測的反應過程Cofey等使用近紅外光譜技術在線監(jiān)測了藥物合成過程中的一個反應步驟，運用PLSR建立產物和副產物的HPLC峰面積與近紅外光譜之間的校正模型，在線測量出反應物的濃度，精確地指出了其反應終點。Blnaoc等用配制的樣品建立起醋化反應過程的近紅外光譜校正模型，再用已建的模型在線監(jiān)測進行一系列不同的初始反應物濃度及其反應溫度下的酷化反應過程。當反應溫度高于校正集樣品光譜的采集溫度時，得出模型與氣相色譜分析一致的分析結果。最后利用模型的測量結果計算出了反應常數(shù)。若在反應體系中發(fā)現(xiàn)有大量的固體顆粒，則顆粒會影響近紅外光譜。2．2．5結晶過程控制濕法制粒在干燥階段，主成分或輔料的晶型會發(fā)生變化。甘氨酸多晶型變化包括晶體中氫鍵的重要變化。Li等人已經在濕法制粒過程中采用近紅外光譜技術定量測定甘氨酸的多晶型變化。McArd1e等人采集結晶過程不同階段的近紅外圖譜在線監(jiān)測結晶過程，表明近紅外光譜法測定結晶過程是可行的。3化學計量學方法與近紅外模型的建立化學計量學方法是NIRS必不可少的組成部分，用于光譜信號的處理和定性定量分析模型的建立。定量校正模型的建立是其核心技術之一，分為線性校正方法和非線性校正方法。常用的線性校正方法為多元線性回歸法(MultipleLinearRegression，MLR)、主成分回歸法(PrincipalComponentRegression，PCR)和偏最小二乘法(PartialLeastSqrares，PLS)等；非線性校正方法有局部權重回歸(LocallyweightedRegression，LWR)、人工神經網絡(ArtificialNeuralNetworks，ANN)、拓撲方法(Topology，TP)和支持向量機方法(SupportVectorMachines，SVM)等。近年來出現(xiàn)了一些新算法和模型建立策略，如基于核函數(shù)的非線性校正方法、集成(或共識)的建模策略、多維分辨與校正方法以及二維相關譜等?；瘜W計量學軟件則負責建立化學計量學模型，將光譜與組成(性質)數(shù)據(jù)關聯(lián)起來，一般化學計量學軟件具備光譜數(shù)據(jù)預處理、校正模型的建立與未知樣品的預測等幾部分功能。4問題與展望目前，NIRS在藥物分析領域還存在一定的弱點。其一，它是一種間接的相對分析技術，通過收集大量具有代表性的標準樣品，應用化學分析測出必要的數(shù)據(jù)，再通過計算機建立數(shù)學模型，預測未知樣品的結果；而模型的建立需耗用大量的人力、物力和財力。其二，由于NIRS譜區(qū)為分子倍頻與合頻的振動光譜，信號弱，譜峰重疊嚴重，目前還僅能用于常