皮膚性病學(xué) 藥疹

藥疹definition：藥疹（drugeruption),又稱藥物性皮炎(dermatitismedicamentosa)。是藥物通過內(nèi)服、注射、灌注、外用等途徑進(jìn)入人體后，在皮膚粘膜上引起的炎癥反應(yīng)。由藥物引起的非治療性反應(yīng)，統(tǒng)稱為藥物反應(yīng)或不良反應(yīng)。藥疹的認(rèn)識西漢時(shí)期－我國古代藥學(xué)巨著《神農(nóng)本草經(jīng)》將藥物初步分為上、中、下三品，“上藥無毒，多服久服不傷人；中藥無毒有毒，斟酌其宜；下藥多毒，不可久服”。隋、唐時(shí)期－孫思邈著《備急千金要方》、巢元方《諸病源候論》明朝－李時(shí)珍《本草綱目》均有藥物不良反應(yīng)的記載DrugEruption氨基比林應(yīng)用40余年后（1931年）－發(fā)現(xiàn)可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥1956年應(yīng)用反應(yīng)停－6年后聯(lián)邦德國出現(xiàn)6000～8000名海豹畸形兒病因個(gè)體因素：不同個(gè)體對藥物反應(yīng)的敏感性差異較大。原因包括遺傳因素（過敏體質(zhì)）、某些酶缺陷、機(jī)體病理或生理狀態(tài)的影響等。藥物因素：絕大多數(shù)藥物在一定條件下均有可能引起藥疹。

易引起藥疹的藥物：抗生素、解熱鎮(zhèn)痛類、鎮(zhèn)靜催眠及抗癲癇藥、抗痛風(fēng)藥物、異種血清制劑及疫苗、中藥。發(fā)病機(jī)制及表現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)：多數(shù)藥疹屬此類反應(yīng)。藥物原形、降解或代謝產(chǎn)物、賦性劑及雜質(zhì)——引起免疫反應(yīng)的物質(zhì)。光變態(tài)反應(yīng)性藥疹：某些藥物進(jìn)入機(jī)體后，在光線誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖晕镔|(zhì)而引起。IgE依賴型變態(tài)反應(yīng)（Ⅰ型）：蕁麻疹、血管性水腫及過敏性休克等表現(xiàn)。細(xì)胞毒型變態(tài)反應(yīng)（Ⅱ型）：溶血性貧血、血小板減少型紫癜、粒細(xì)胞減少。免疫復(fù)合物型反應(yīng)（Ⅲ型）：血清病樣反應(yīng)、藥物熱、血管炎、腎小球腎炎。遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)（Ⅳ型）：濕疹及麻疹樣藥疹、剝脫性皮炎。變態(tài)反應(yīng)性藥疹的特點(diǎn)1.只發(fā)生于少數(shù)具有過敏體質(zhì)者，多數(shù)人不發(fā)生反應(yīng)；2.病情輕重與藥物的藥理及毒理作用、劑量無相關(guān)性，高敏狀態(tài)下，甚至極小劑量的藥物亦可導(dǎo)致極嚴(yán)重的藥疹；3.有一定的潛伏期。初次4~20日，再次用藥數(shù)分鐘至24h發(fā)生反應(yīng)；4.臨床表現(xiàn)復(fù)雜，皮疹可呈多種類型。但對于某一患者而言常以一種為主；5.存在交叉、多價(jià)過敏現(xiàn)象6.病程一定程度上有自限性，停用致敏藥物病情常好轉(zhuǎn)，糖皮質(zhì)激素治療有效。非變態(tài)反應(yīng)

藥理作用：藥物（如組胺釋放劑）直接誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放：如阿斯匹林誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒－釋放組胺。中毒或過量反應(yīng)：如甲氨蝶呤→口腔潰瘍、白細(xì)胞減少。蓄積作用：如碘、溴劑→痤瘡；砷劑→色素沉著。酶缺陷或抑制：遺傳性酶缺陷或藥物抑制酶系統(tǒng)→藥物代謝異常。光毒性反應(yīng):藥物紫外線→轉(zhuǎn)變?yōu)閷?xì)胞有毒性物質(zhì)。藥物使已存在的皮膚病激化。藥物間的相互作用。藥物不良反應(yīng)及菌群失調(diào)。臨床表現(xiàn)一、固定型藥疹(fixeddrugeruption)：好發(fā)部位：口唇、口周、龜頭等皮膚粘膜交界處。手足背及軀干亦可發(fā)生；皮疹特點(diǎn)：圓形或類圓形水腫性暗紫紅色斑，邊界清楚，重者紅斑上可出現(xiàn)水皰或大皰。常為單個(gè)，也可數(shù)個(gè)。自覺癥狀：輕度瘙癢，繼發(fā)感染可自覺疼痛。病程：1~2W，炎癥消退后遺留黑褐色色素沉著。常見致敏藥物：解熱鎮(zhèn)痛類、磺胺類及巴比妥類藥。二、蕁麻疹型藥疹(urticarialdrugeruption)：

皮疹特點(diǎn)：表現(xiàn)為急性蕁麻疹或血管性水腫，風(fēng)團(tuán)顏色鮮艷，消退較慢，部分可伴有血清病樣反應(yīng)，如發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大、蛋白尿等。常見致敏藥物：血清制品、痢特靈、青霉素等。三、麻疹樣或猩紅熱樣藥疹(又稱發(fā)疹型藥疹）（morbilliform/scarlaliniformdrugeruption）發(fā)病：突然，可伴發(fā)熱等全身癥狀，但一般情況較好。潛伏期：既往無該藥致敏史，機(jī)體未被致敏－6～12d;

既往有該藥致敏史，機(jī)體已被致敏－12～24h;皮疹特點(diǎn)：皮疹類似麻疹或猩紅熱，散在或密集分布，對稱，表現(xiàn)為斑疹（papule)或斑丘疹（maculopapule)，以軀干為多，可泛發(fā)全身。皮疹自上向下發(fā)展。自覺癥狀：瘙癢明顯。瘙癢重，全身癥狀輕。病程：1~2周，皮損消退后可伴糠狀脫屑脫屑。常見致敏藥物：青霉素、解熱鎮(zhèn)痛類、磺胺類及巴比妥類藥，尤其是半合成青霉素（如氨卞青霉素和羥氨卞青霉素）。DrugEruption四、濕疹型藥疹(eczematouseruption)：皮疹特點(diǎn)：表現(xiàn)同濕疹。病程較長。發(fā)病機(jī)理：多因外用或接觸藥物引起接觸性皮炎，皮膚敏感性增高，以后再使用相同或相似藥物所致。常見致敏藥物：青霉素、鏈霉素、磺胺類及奎寧等藥。五、紫癜型藥疹(purpuriceruption)：常見致敏藥物：抗生素、巴比妥類、利尿劑、奎寧等引起。皮疹特點(diǎn)：紫紅色瘀點(diǎn)、瘀斑，散在或密集分布，壓之不褪色。有時(shí)可伴風(fēng)團(tuán)或中央發(fā)生小水皰或血皰。重者可伴有關(guān)節(jié)腫痛、腹痛、血尿、便血等。機(jī)制可通過Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)（血小板減少性紫癜）或Ⅲ

型變態(tài)反應(yīng)（血管炎）介導(dǎo)。DrugEruption六、多形紅斑型藥疹(erythemamultiformereaction)：皮疹特點(diǎn)：圓形或橢圓形水腫性紅斑、丘疹，境界清楚，中心呈紫紅色（虹膜現(xiàn)象），常出現(xiàn)水皰,特征性損害為靶形或虹膜樣紅斑。好發(fā)部位：四肢伸側(cè)，軀干。自覺癥狀：瘙癢，累及口腔粘膜及外生殖器黏膜疼痛。重型多形紅斑型：皮損泛發(fā)全身，原有皮損基礎(chǔ)上出現(xiàn)大皰、糜爛及滲出，疼痛劇烈，并伴高熱、外周血白細(xì)胞升高、肝腎功能障礙及繼發(fā)感染等，稱Steven-Johnson綜合癥，病情兇險(xiǎn)。屬于重癥藥疹之一。常見致敏藥物：解熱鎮(zhèn)痛類、磺胺類及巴比妥類藥。七、大皰性表皮松解型藥疹（drug-inducedbullosaepidermolysis)：重型藥疹之一起病急驟，進(jìn)展快，全身中毒癥狀重，常伴高熱、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀。皮疹特點(diǎn)：部分皮損開始表現(xiàn)為多形紅斑型或固定性藥疹，皮損迅速波及全身并出現(xiàn)大小不等的松弛性水皰或大皰，尼氏征陽性。易形成糜爛面，出現(xiàn)大量滲出，形成大面積表皮壞死松解，類似淺表II度燙傷，觸痛明顯。粘膜損害：口腔、眼、呼吸道及胃腸道粘膜糜爛潰瘍。病程：無并發(fā)癥者一月內(nèi)可痊愈。嚴(yán)重者常因繼發(fā)感染、肝腎功能障礙、電解質(zhì)紊亂、內(nèi)臟出血、蛋白尿等死亡。常見致敏藥物：解熱鎮(zhèn)痛類、磺胺類、抗生素類及巴比妥類藥。八、剝脫性皮炎型藥疹(drug-inducedexfoliativedermatitis):屬重型藥疹之一，部分患者是在其他型藥疹如發(fā)疹型藥疹的基礎(chǔ)上繼續(xù)用藥或治療不當(dāng)所致。多長期用藥后發(fā)生。初次用藥者潛伏期約20天左右。皮疹特點(diǎn)：彌漫性潮紅、腫脹，以手足及面部為重，伴糜爛、少量滲出，2～3周后紅腫消退，全身出現(xiàn)大量鱗片狀或落葉狀脫屑，手足呈手套或襪套狀剝脫，可伴頭發(fā)及指趾甲可暫時(shí)脫落。粘膜：可伴口腔粘膜及眼結(jié)膜損害。口腔粘膜可糜爛，影響進(jìn)食。眼部可發(fā)生結(jié)膜充血、畏光、分泌物增加，重者可發(fā)生角膜潰瘍。全身癥狀：高熱、畏寒、惡心、嘔吐、全身淺表淋巴結(jié)腫大?？砂橛兄夤芊窝住⑺幬镄愿窝?，外周血白細(xì)胞可顯著增高或降低，甚至出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏。病程較長，如治療不及時(shí)，重者可因全身衰竭或繼發(fā)感染而死亡。常見致敏藥物：解熱鎮(zhèn)痛類、磺胺類、抗癲癇藥（如卡馬西平、苯妥英納）、抗生素類及巴比妥類藥。DrugEruptionDrugEruptionDrugEruption九、痤瘡樣藥疹(acneiformdrugeruption)：皮疹特點(diǎn)：皮疹表現(xiàn)為毛囊性丘疹、丘膿皰疹等痤瘡樣皮疹。好發(fā)部位：面部及胸背部。常見致敏藥物：長期服用碘、溴劑、糖皮質(zhì)激素、避孕藥、異煙肼等引起。十、光感性藥疹(photosensitivedrugeruption)：皮疹特點(diǎn)：①光毒反應(yīng)性藥疹：多發(fā)生于曝光后7～8小時(shí)，僅在曝光部位出現(xiàn)與曬斑相似的皮損，任何人均可發(fā)生。②光變應(yīng)性藥疹:曝光部位出現(xiàn)濕疹樣皮損，僅少數(shù)人發(fā)生，有一定潛伏期，同時(shí)累及非曝光部位，病程較長。十一、急性發(fā)疹性膿皰病（acutegeneralizedexanthematouspustulosisAGEP)皮疹特點(diǎn)：針頭大至米粒大淺表膿皰，散在或密集分布。皮損消退時(shí)大片脫屑。伴隨癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、白細(xì)胞增高。好發(fā)部位：開始于面部及皺褶處，以后泛發(fā)。致敏藥物：抗生素、卡馬西平、鈣通道阻滯劑、氧氟沙星等。

藥物超敏反應(yīng)綜合征(DIHS)是一種以急性廣泛的皮損，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累(肝炎、腎炎、肺炎)、嗜酸粒細(xì)胞增多及單核細(xì)胞增多等血液學(xué)異常為特征的嚴(yán)重全身性藥物反應(yīng)。皮損初發(fā)多為斑丘疹或多形性紅斑，更為嚴(yán)重者表現(xiàn)為伴面部水腫的剝脫性皮炎、Stevens—Johnson綜合征(SJS)、中毒性表皮壞死松解癥。通常在服用原因藥物之后的2～6周(平均3周)發(fā)病。其癥狀于停用原因藥物之后仍持續(xù)發(fā)展并轉(zhuǎn)為遷延化，往往經(jīng)過1個(gè)月以上緩解。致死率大約10％，主要死于重癥肝炎藥物超敏反應(yīng)綜合征

(Drug-inducedHypersensitivitySyndrome)Allday等于1951年首次報(bào)告氨苯砜綜合征，準(zhǔn)確描述了皮疹、全身癥狀及其遷延性。其后，陸續(xù)又有多例類似的報(bào)道，只不過原因藥物不同，診斷病名有異。諸如，藥疹伴嗜酸粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀，磺胺吡啶所致血清病樣綜合征，抗驚厥藥過敏綜合征。直到1994年，Roujeau注意到這些疾病的原因藥物盡管不同，但其臨床癥狀卻具有非常特征性的共同特點(diǎn)，于是將具有發(fā)熱、皮疹及內(nèi)臟受累三聯(lián)癥狀的急性、潛在致死性、特異性不良藥物反應(yīng)稱之為DIHS。首次明確了其臨床概念病因藥物是其發(fā)病的重要原因之一：抗癲癇藥（卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、拉莫三嗪），磺胺、別嘌呤醇、米諾環(huán)素、雷尼替丁、氨苯砜、水楊酸偶氮磺胺吡啶、阿巴卡韋(abacavir非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑)、美西律。近年來報(bào)道磷酸可待因和氨基氰病毒感染：人皰疹病毒(HHV)一6，DIHS是由藥物過敏和HHV一6感染再激活共同導(dǎo)致的疾病遺傳因素：多見于還氧化物水解酶缺陷的個(gè)體。DIHS的易感性很可能是多基因遺傳．在一定環(huán)境下，多個(gè)基因相互作用增加了藥物超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)性。其他：患有艾滋病、SLE、腎功能不全、惡性腫瘤等原有疾病者，發(fā)生DIHS的機(jī)會增加。放射治療、日曬也可能與其相關(guān)用藥后2-4周內(nèi)發(fā)病發(fā)病突然發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、血液學(xué)異常、器官受累面部、軀干上部及上肢的麻疹樣損害，可演變?yōu)閯兠撔云ぱ讟悠p，因毛囊水腫明顯導(dǎo)致皮損浸潤變硬。面部水腫具特征性，并可出現(xiàn)水皰、無菌性膿皰、紫癜藥物超敏反應(yīng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)

藥疹血液學(xué)異常（嗜酸性粒細(xì)胞≥1000/L或異形淋巴細(xì)胞陽性）系統(tǒng)受累（淋巴結(jié)腫大，直徑≥2cm，肝炎、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎、心肌炎）同時(shí)符合以上三條診斷標(biāo)準(zhǔn)的病例可確診重型藥疹的概念臨床上常將病情嚴(yán)重、死亡率較高的大皰型表皮松解型藥疹、重型多形紅斑型藥疹、剝脫性皮炎型藥疹及藥物超敏反應(yīng)綜合征稱為重型藥疹。其他類型的藥疹

黃褐斑樣、藥物性紅斑狼瘡、苔蘚樣藥疹及天皰瘡樣皮損體內(nèi)試驗(yàn)：皮膚試驗(yàn)：①劃破試驗(yàn)②皮內(nèi)試驗(yàn)③點(diǎn)刺試驗(yàn)④斑貼試驗(yàn)⑤眼結(jié)膜試驗(yàn)⑥舌含試驗(yàn)⑦皮窗試驗(yàn)以皮內(nèi)試驗(yàn)較常用，準(zhǔn)確高藥物激發(fā)試驗(yàn)：適用于口服藥物所致的較輕型藥疹，禁用于速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性藥疹和重型藥疹患者。體外試驗(yàn)：安全性高。嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒試驗(yàn)、放射變應(yīng)原吸附試驗(yàn)、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)、瓊脂彌散試驗(yàn)等。實(shí)驗(yàn)室檢查Diagnosis診斷依據(jù)：①有明確的用藥史；②有一定的潛伏期；③除固定型藥疹外，皮疹多對稱分布，顏色鮮紅；④瘙癢明顯；⑤排除與皮損相似的其他皮膚病及發(fā)疹性傳染病。鑒別診斷麻疹或猩紅熱型藥疹與病毒性發(fā)疹的鑒別

發(fā)疹型藥疹

病毒性發(fā)疹病因藥物微生物起病急，常突然，逐漸發(fā)疹，

24小時(shí)內(nèi)遍及全身2~3天發(fā)展至全身皮疹特點(diǎn)鮮艷紫紅或暗紅色自覺癥狀瘙癢明顯輕癢或不癢全身癥狀較輕較重

生殖器部位固定性藥疹與硬下疳鑒別

固定性藥疹硬下疳病史用藥史性接觸史

起病突然逐漸發(fā)病部位皮膚粘膜交界處常見于粘膜皮損炎癥明顯，分泌炎癥輕，分泌物少，物多，觸診較軟軟骨樣硬度局部癥狀疼痛明顯無癥狀

大皰表皮松解型藥疹與SSSS的鑒別診斷

大皰表皮松解型藥疹SSSS病因藥物過敏金葡菌感染年齡成人多見5歲以下發(fā)疹情況皮損多形性皮損均一，由口、面向軀干、四肢發(fā)展皮損觸痛輕至中度明顯尼氏征陽性陽性口腔粘膜損害常有無死亡率高較低預(yù)防：臨床用藥過程中注意的問題

1.用藥前仔細(xì)詢問藥物過敏史

2.應(yīng)用青霉素等藥物時(shí)應(yīng)作皮試

3.避免濫用藥物，采用安全給藥途徑

4.注意藥疹的早期癥狀

5.建立藥物禁忌卡片治療原則：1.早期診斷極為重要，關(guān)系到有利時(shí)機(jī)的爭取和治療的成敗。2.停用致敏藥物一切可疑致敏藥物及結(jié)構(gòu)相似藥物，注意藥物的交叉過敏或多價(jià)過敏。3.加速藥物的排泄，飲水，輸液。4.治療已產(chǎn)生的臨床癥狀，預(yù)防并發(fā)癥。5.確定致敏藥物，以免再發(fā)。藥疹治療中須注意的問題1.抓住重點(diǎn)，解決主要矛盾，針對危害最大癥狀予以治療2.從整體出發(fā)，全面考慮（1）注意內(nèi)臟器官的功能；（2）注意水、電解質(zhì)平衡；（3）支持療法；（4）預(yù)防感染。3.用藥力求簡單，避免新的過敏4.治療中密切觀察（1）現(xiàn)有的藥疹癥狀的演變；（2）是否有新的過敏反應(yīng)發(fā)生；（3）原有疾病的病情變化。5.藥疹治療的目的（1）減輕或消除現(xiàn)有的癥狀；（2）幫助重癥病人渡過危機(jī)輕型藥疹治療全身治療：抗組胺劑、維生素C、鈣劑等；必要時(shí)加中等劑量潑尼松（30~60mg/d）；局部治療：紅斑、丘疹為主—爐甘石洗劑、糖皮質(zhì)激素霜劑；糜爛、滲出—油劑、3%硼酸溶液或0.1%利凡諾溶液濕敷。重型藥疹的治療原則：及時(shí)搶救、降低死亡率、減少并發(fā)癥、縮短病程