難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座培訓課件

難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座2難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座2005年（ILAE）對癲癇的定義

癲癇是一種腦部疾患，其特點是持續(xù)性存在能產(chǎn)生癲癇發(fā)作的腦部持久性改變，并出現(xiàn)相應神經(jīng)生物學、認知、心理學以及社會學等方面的后果。3難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座基本條件：至少一次癲癇發(fā)作。相伴隨的狀態(tài)：慢性腦功能障礙是癲癇的發(fā)病基礎(chǔ)。癲癇新定義三要素能夠增加將來出現(xiàn)發(fā)作可能性的腦部持久性改變：具有反復癲癇發(fā)作的傾向。4難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座癲癇綜合癥在癲癇中,由特定癥狀和體征組成的特定癲癇現(xiàn)象稱為癲癇綜合癥。癲癇性腦病：

指癲癇性異常本身造成的進行性腦功能障礙。

湖北醫(yī)藥學院附屬東風總醫(yī)院基本概念5難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座難治性癲癇的定義目前普遍認可的定義目前國內(nèi)吳遜教授等定義為“采用正規(guī)的藥物治療未能有效控制的癲癇”。參考文獻：王學峰,肖波,孫紅斌.難治性癲癇.上海:上?？萍汲霭嫔?2002.1,7,382,404.頻繁的癲癇發(fā)作,至少每月4次以上,應用適當?shù)目拱d癇藥物正規(guī)治療且血藥濃度在有效范圍內(nèi),至少觀察2年,仍不能控制且影響日常生活,無進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或顱內(nèi)占位性病變。6難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座流行病學活動性癲癇患病率：即在最近某段時間（1年或2年）內(nèi)仍有發(fā)作的癲癇病例數(shù)與同期平均人口之比。我國活動性癲癇患病率為4.6‰，年發(fā)病率在30/10萬左右。癲癇６００萬７５%常規(guī)的一線抗癲癇藥物治療可獲得滿意療效25﹪難治性癲癇１５０萬人終生患病率：4‰-7‰7難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座醫(yī)源性“難治性癲癇”(1)診斷錯誤；(2)發(fā)作分型不確切；(3)選藥不當；(4)用藥量不足；(5)病人依從性差等。誘發(fā)因素持續(xù)存在,如患者忘藥、斷藥、酗酒、熬夜等均可使臨床發(fā)作經(jīng)久不愈。屬于這一類的非真性難治性癲癇,只要糾正相應的“因素”就可以解決。8難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座難治性癲癇的原因先天遺傳變異:West綜合征,基因定位于Xq11.4–Xpter;結(jié)節(jié)性硬化,基因定位于TSC1/TSC2;

原發(fā)腦部結(jié)構(gòu)異常:腦皮質(zhì)發(fā)育不良、腦神經(jīng)元移行障礙、多腦回、巨小腦回、皮質(zhì)異位、微小發(fā)育畸形等繼發(fā)性的腦部病理因素:包括各種后天獲得性損傷或疾病。主要有:海馬硬化(或稱顳葉內(nèi)側(cè)硬化、Ammon角硬化,HS)伴或不伴有海馬以外的病理性改變誘發(fā)癲癇的因素持續(xù)存在。

參考AraiN,OdaM.Surgicalneuropathologyofintractableepilepsy[J].Epilepsia.1997,38(Suppl6):11～16.9難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座易于成為難治性癲癇的危險因素:(1)復雜部分性發(fā)作、嬰兒痙攣及Lennox－Gastaut綜合征等年齡依賴性癲癇性腦?。?2)發(fā)作頻繁,每天數(shù)次；(3)出現(xiàn)過癲癇持續(xù)狀態(tài)；(4)有明確的病因,尤其是先天性代謝異常、顱內(nèi)發(fā)育障礙及腦外傷等。10難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座難治性癲癇的發(fā)病機制1.難治性癲癇腦組織中多藥耐藥基因異常表達多藥耐藥基因(MDR1)編碼P-糖蛋白(MRP1)為細胞膜上本身所固有的一大類跨膜蛋白,MRP1只是ATP能量依賴性膜泵轉(zhuǎn)運蛋白超家族中的成員之一。其具體的分子作用機制是依靠ATP的轉(zhuǎn)化能量,像“泵”樣將到達或進入細胞內(nèi)的藥物或細胞毒性物質(zhì)泵出,最終真正作用于藥物“靶點”的藥物量降低,也就是臨床上所表出來的藥物耐藥現(xiàn)象。2.點燃（Kindling）效應3.分子機制4.免疫機制11難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座難治性癲癇的主要類型1.特殊類型的癲癇綜合征:常見的有大田原綜合征(早發(fā)性嬰兒癲癇性腦病)、嬰兒痙攣征、Lennoxgastaut綜合征、臘斯默森綜合征(Rasmussen’sSyndrome)、SturgeWeber綜合征、持續(xù)性部份性癲癇、顳葉內(nèi)側(cè)癲癇等2.特殊病因引起的癥狀性癲癇,常見的有皮質(zhì)發(fā)育不全性癲癇、慢性腫瘤性癲癇、糖尿病性癲癇、艾滋病性癲癇、重癥顱腦外傷引起的頭傷性癲癇等3.特發(fā)性或隱源性癲癇發(fā)展成為難治性癲癇。難治性癲癇在兒童以Lennox－Gastaut綜合征為代表,在成人以顳葉癲癇最為常見。12難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座顳葉癲癇

顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（杏仁核-海馬發(fā)作）顳葉外側(cè)癲癇13難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座顳葉的解剖生理顳上回顳中回顳下回Wernicke區(qū)顳葉外側(cè)14難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座顳葉的解剖生理顳葉內(nèi)側(cè)15難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（杏仁核-海馬發(fā)作）為顳葉癲癇最常見的發(fā)作形式,多在5～10歲間發(fā)作。先兆:常表現(xiàn)為嗅幻覺、上腹部異常感覺和恐懼等。臨床表現(xiàn):常為復雜部分性發(fā)作,表現(xiàn)為行動停頓、凝視、口-消化道自動癥等,常伴有明顯的植物神經(jīng)癥狀,較少發(fā)生繼發(fā)性全身發(fā)作。16難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座發(fā)作后期：常有定向障礙，遺忘和失語。常有熱性驚厥史和家族癲癇史。癲癇發(fā)作常為頑固性發(fā)作，發(fā)作間隙可有行為紊亂，多為抑郁。

顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（杏仁核-海馬發(fā)作）17難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座顳葉外側(cè)癲癇單純發(fā)作的特點為聽幻覺、視幻覺,當優(yōu)勢半球有病灶時出現(xiàn)感覺性失語。如果發(fā)作擴散到內(nèi)側(cè)顳葉或顳葉以外結(jié)構(gòu)，則可發(fā)展為復雜部分性發(fā)作。頭皮EEG呈現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)中顳區(qū)和后顳區(qū)棘波，這種棘波在外側(cè)面導聯(lián)最為顯著。18難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座Lennox-Gastaut綜合征

學齡前(1～8歲)起病,彌漫性腦損害,伴精神發(fā)育遲滯&人格改變

發(fā)作形式:軸性強直性\非典型失神\失張力性發(fā)作,常伴肌陣攣發(fā)作\GTCS\部分性發(fā)作等,發(fā)作頻繁,數(shù)十次/天,不易控制,易出現(xiàn)持續(xù)狀態(tài)19難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座Lennox-Gastaut綜合征

覺醒EEG背景活動異常,常見彌漫性<3Hz棘慢波&多灶性異常,睡眠出現(xiàn)快節(jié)律(約10Hz)爆發(fā)

用丙戊酸鈉\拉莫三嗪治療,多預后不良

20難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座West綜合征(嬰兒痙攣癥)典型嬰兒痙攣癥

1歲前發(fā)病,發(fā)病高峰3～7個月

三主征:肌陣攣發(fā)作(快速點頭狀痙攣\雙上肢外展下肢&軀干屈曲,下肢伸直狀);智力低下;EEG高峰節(jié)律紊亂

病因多樣,特發(fā)性(或隱原性)與癥狀性,后者多見

預后不良,早期用ACTH或皮質(zhì)類固醇療效較好

21難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座West綜合征(嬰兒痙攣癥)非典型嬰兒痙攣癥

無智力損害,發(fā)作形式不典型(如出現(xiàn)驚嚇性發(fā)作)

起病早于3個月,無特征性EEG改變22難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座West綜合征(嬰兒痙攣癥)1歲前發(fā)病肌陣攣性發(fā)作\智力低下\EEG高峰節(jié)律紊亂特發(fā)性(或隱原性)與癥狀性(多見)

預后不良典型非典型

無智力損害發(fā)作形式不典型

(驚嚇性發(fā)作)

起病<3個月可無特征性EEG改變23難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座發(fā)展期表現(xiàn)24難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座難治性癲癇的診斷診斷步驟:①嚴格按照前IE的定義作出診斷，并對發(fā)作類型作出評價;②排除假性發(fā)作及假性難治;③是否可以找到明確的病因及誘發(fā)因素25難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座癲癇定位檢查

SPECT可通過腦血流顯像檢測癲癇灶,在發(fā)作期表現(xiàn)為高灌注,在發(fā)作間期為低灌注PET能從生化、代謝、功能、血流灌注、化學遞質(zhì)及神經(jīng)受體等方面對致癇灶進行顯像和定量分析，Engel等最早應用PET進行致癇定位,發(fā)現(xiàn)致癇灶在發(fā)作間期PET顯示局部葡萄糖代謝降低,而在發(fā)作期原來葡萄糖代謝降低區(qū)反而增高,發(fā)作間期18F-FDGPET顯像對致癇灶的陽性率為90%。EngelJJr,HenryTR,RisingerMW,etal.Presurgicalevaluationforpartialepilepsy:relativecontributionsofchronicdepthelectroderecordingsversusFDGPETandscalpSphenoidalictalECG.Neurology,1990,40(11):1670～1677.27難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座【PET所見】于左顳葉底面見放射性分布明顯降低，范圍較局限，AI值為26%。

【PET診斷】發(fā)作間期：左顳葉低代謝灶，考慮為致癇灶28難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座【PET診斷】發(fā)作期：右顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)高代謝灶，考慮為致癇灶。

【PET所見】注射顯像劑時出現(xiàn)癲癇大發(fā)作，持續(xù)約20min。右顳葉見1個范圍較大的放射性缺損灶，于缺損灶的內(nèi)側(cè)緣（右顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)）見2個放射性異常濃聚灶，邊界清楚，范圍皆比較局限，AI值為85%。29難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座難治性癲癇的處理

方法學：組織化癲癇醫(yī)療，即依靠癲癇臨床分類和治療指南，以及整合的臨床路徑，為患者提供高質(zhì)量、標準化、合理衛(wèi)生經(jīng)濟學的服務(wù)。治療原則①遵循癲癇治療一般原則;②合理多藥聯(lián)合治療;③在控制不良的發(fā)作中應確保用最大耐受量;④正確使用抗癲癇新藥;⑤藥物治療失敗可選用手術(shù)治療及其它方法。30難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座1藥物治療1.1最大耐受劑量一線AEDS單藥治療。1.2在確認單藥治療失敗后,可考慮進行多藥聯(lián)合治療。31難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座。根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物是癲癇治療的基本原則1．卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、苯巴比妥、左乙拉西坦、唑尼沙胺、加巴噴丁、奧卡西平可用于部分性發(fā)作的單藥治療。2.丙戊酸鈉、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦可用于各種類型的全面性發(fā)作的單藥治療?？R西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、奧卡西平可用于全面性強直陣攣發(fā)作的單藥治療。3.丙戊酸鈉、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦是廣譜的AEDs，對部分性發(fā)作和全面性發(fā)作均有效，可作為發(fā)作分類不確定時的選擇。4.所有的新型AEDs物都可以作為部分性癲癇的添加治療。32難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座輔助藥物治療

(1)別嘌呤醇

(2)氟桂利嗪(3)維生素Ｅ(4)大劑量靜注丙種球蛋白(5)乙酰唑胺(6)苯二氮卓類。國內(nèi)外大量文獻報道輔助藥物添加可減少難治性癲癇發(fā)作，機理不是很詳細，有些存在爭議。33難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座2.酮食療法生酮飲食是一種高脂肪、低碳水化合物、低蛋白的飲食方案34難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座3迷走神經(jīng)刺激治療

(vagusnervestimulation,VNS)

迷走神經(jīng)刺激術(shù)是將一脈沖發(fā)射器植入病人胸前皮下組織內(nèi),其電極與迷走神經(jīng)相連,進行間歇性迷走神經(jīng)刺激以控制癲癇發(fā)作的一種治療方法。VNS治療難治性癲癇的機制至今尚未完全闡明,兩個具有代表性的理論:①直接聯(lián)系理論認為VNS通過與孤束核及其它相關(guān)結(jié)構(gòu)的聯(lián)系使癲癇發(fā)作閾值提高而產(chǎn)生抗癲癇效應。②遞質(zhì)學說認為VNS通過增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的量和減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的量而發(fā)揮抗癲癇的作用近年來,VNS作為難治性癲癇的一種新療法已經(jīng)愈來愈多地應用于臨床,在美國與歐洲已被批準用于治療年齡超過12歲的青少年和成年難治性部分性癲癇患者。35難治性癲癇醫(yī)學知識專題講座4丘腦底核高頻電刺激治療

丘腦底核高頻（＞100Hz）電刺激治療難治性癲癇目前主要是試驗研究，臨床病例較少，但是有比較肯定結(jié)論?？赡軝C理：丘腦底核抑制阻斷神經(jīng)元點燃。

參考文獻：BiksonM,LianJHahnPJ,etal.Suppressionofepileptiformactivitybyhighfrequencysinus