TCGCPU 027-2023 免疫細(xì)胞治療臨床試驗 研究方案設(shè)計規(guī)范

ICS11.020C00團(tuán) 體 標(biāo) 準(zhǔn)T/CGCPU027-2023免疫細(xì)胞治療臨床試驗/研究方案設(shè)計規(guī)范Designspecificationsforclinicalresearchprotocolofimmunotherapy2023-12-31發(fā)布 2024-01-16實施中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟 發(fā)布T/CGCPU027-2023T/CGCPU027-2023PAGEPAGE1目 次前言 2引言 3范圍 4規(guī)范性引用文件 4術(shù)語和定義 4縮略語 4免疫細(xì)胞治療臨床研究方案設(shè)計規(guī)范 5規(guī)范性附錄臨床研究方案內(nèi)容 5參考文獻(xiàn) 11前 言GB/T1.1-2020給出的規(guī)則起草。本標(biāo)準(zhǔn)由中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟提出。本標(biāo)準(zhǔn)由中關(guān)村玖泰藥物臨床試驗技術(shù)創(chuàng)新聯(lián)盟歸口。（上海長海醫(yī)院首都醫(yī)科大學(xué)附屬引 言（GCP）、《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》等的有關(guān)要求，制定本文件。制定本文件的目的：為免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗/研究方案設(shè)計、臨床試驗/研究實施和數(shù)據(jù)分析等方面提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，以最大程度地保障受試者安全和合法權(quán)益、提高臨床試驗/研究質(zhì)量，規(guī)范對免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的安全性和有效性的評價方法。免疫細(xì)胞治療臨床試驗/研究方案設(shè)計規(guī)范范圍本文件規(guī)定了免疫細(xì)胞治療臨床試驗/研究方案主體內(nèi)容。規(guī)范性引用文件GB/T19000—2016 質(zhì)量管理體系 基礎(chǔ)和術(shù)語術(shù)語和定義、縮略語GB/T19000—2016（試行）》界定的及以下術(shù)語和定義適用于本文件。術(shù)語和定義臨床試驗 clinicaltrial,CT以人為對象的臨床干預(yù)研究。注1：主要為病人受試者。臨床試驗/研究意在發(fā)現(xiàn)或驗證免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的臨床療效和安全性。研究者 investigator實施并對臨床試驗/研究Investigator，PI）。[來源：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委[2020]第57號，有修改]T/CGCPU027-2023T/CGCPU027-2023PAGEPAGE10受試者 subject參加一項臨床試驗（4.1.1）/研究，并作為試驗用免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的接受者，主要為病人。[來源：藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范,國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委[2020]第57號，有修改]知情同意 informedconsent告知受試者（4.1.3）可影響其做出參加臨床試驗（4.1.1）/研究決定的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)同意參加臨床試驗/研究的過程。該過程應(yīng)當(dāng)以書面的、簽署姓名和日期的知情同意書作為文件證明。試驗方案 protocol說明臨床試驗（4.1.1）/研究目的、設(shè)計、方法學(xué)、統(tǒng)計學(xué)考慮和組織實施的文件。試驗方案通常還應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗/研究的背景和理論基礎(chǔ)，該內(nèi)容也可以在其他參考文件中給出。試驗方案包括方案及其修訂版。病例報告表 casereportform,CRF按照試驗/研究方案要求設(shè)計，向申辦者報告的記錄受試者相關(guān)信息的紙質(zhì)或者電子文件。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 standard0peratingprocedures,SOP為保證某項特定操作的一致性而制定的詳細(xì)的書面要求。investigationalimmunecelltherapyproducts用于臨床試驗（4.1.1）/研究的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。不良事件 adverseevent,AE受試者（4.1.3）接受試驗用免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品（4.1.8）后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件。注：可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或?qū)嶒炇覚z查異常，但不一定與試驗用免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品有關(guān)。[202057[（202228號），有修改]嚴(yán)重不良事件 seriousadverseevent,SAE（4.1.3）接受（4.1.8）[來源：《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委[2020]第57號，有修改][來源：《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》國家藥監(jiān)局國家衛(wèi)生健康委（2022年第28號），有修改]質(zhì)量保證 qualityassurance,QA質(zhì)量管理的一部分，致力于提供質(zhì)量要求會得到滿足的信任。[來源：GB/T19000—2016，3.3.6]質(zhì)量控制 qualitycontrol,QC質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。[來源：GB/T19000—2016，3.3.7]監(jiān)查 monitoring監(jiān)督臨床試驗（4.1.1）/研究的進(jìn)展，并保證臨床試驗（4.1.1）/研究按照試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、GCP稽查 audit對（4.1.1）/（4.1.GCPimmunocytetherapy注1：免疫細(xì)胞治療包括過繼性細(xì)胞治療（adoptivecellulartherapyACT），治療性疫苗等。2：根據(jù)作用機制的不同，目前的細(xì)胞免疫治療研究類型主要包括：腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（tumor-infiltratinglymphocytes,TILs）T（chimericantigenreceptormodifiedTcellsCAR-T）以及工程化TT（T-cellreceptor-engineeredTcells,TCR-T）等。（naturalkillercells或樹突狀細(xì)胞(dendriticcellsDC)等其它免疫細(xì)胞的治療方法，如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（cytokine-inducedkillercells,CIK）等。4.2縮略語下列縮略語適用于本文件。CRC：臨床協(xié)調(diào)員（ClinicalResearchCoordinator）CRN：臨床研究護(hù)士(ClinicalResearchNurse)CRAClinicalResearchAssociate)CRO:合同研究組織（ContractResearchOrganization）DLT：劑量限制毒性（Dose-limitingtoxicity）臨床試驗方案內(nèi)容臨床試驗方案主要包括三部分。方案內(nèi)容詳見規(guī)范性附錄A。設(shè)計要點設(shè)計要求針對免疫細(xì)胞治療臨床試驗/研究方案尤應(yīng)關(guān)注以下三點：a）受試人群選擇；方案設(shè)計整體嚴(yán)謹(jǐn)性；風(fēng)險（AE/SAE）防控與管理。方案內(nèi)容/16A臨床試驗方案內(nèi)容。規(guī)范性附錄A：臨床研究方案內(nèi)容編號標(biāo)題必備內(nèi)容第一部分1封面試驗名稱、研究類型、申辦方、CROPI本號、版本日期、保密聲明2簽字頁申辦者簽字頁、主要研究者簽字頁、統(tǒng)計分析方簽字頁3目錄NA4.縮略用語表需包含方案中所有的縮略用語第二部分1方案摘要1.1概要研究題目、研究目的、研究終點、療效指標(biāo)定義、研究人群、樣本量、研究分期、研究時間、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、退出標(biāo)準(zhǔn)、研究暫?；蚪K止標(biāo)準(zhǔn)、研究藥物、細(xì)胞回輸方案、研究設(shè)計、統(tǒng)計分析、倫理學(xué)說明、試驗質(zhì)控與風(fēng)險管理1.2研究日程表相應(yīng)檢驗檢查要求與時間安排須與方案正文一致，以表格備注的方式闡明每項檢查具體要求。2研究背景2.1疾病背景治療現(xiàn)狀（金臨床試驗2.2研究產(chǎn)品介紹（前期臨床試驗//研究安全性結(jié)果、有效性結(jié)果2.3風(fēng)險/獲益評估已知的潛在風(fēng)險和獲益，結(jié)合受試人群疾病和當(dāng)前治療現(xiàn)狀分析風(fēng)險/獲益2.3.1已知的潛在風(fēng)險試驗治療措施安全性數(shù)據(jù)（前期研究及同類研究各不良事件及發(fā)生率、遠(yuǎn)期安全性數(shù)據(jù)）、臨床使用風(fēng)險、方案偏離風(fēng)險2.3.2已知的潛在獲益試驗治療措施療效數(shù)據(jù)（前期研究及同類研究療效指標(biāo)及數(shù)據(jù)）2.3.3潛在獲益和風(fēng)險評估是否有空白或不足編號標(biāo)題必備內(nèi)容3研究目的和終點主要研究目的、主要終點、主要終點指標(biāo)和評價時限【唯一，IIIIIIPK/PD探索性目的、探索性終點、探索性終點指標(biāo)和評價時限4研究設(shè)計4.1研究設(shè)計概述單中心/多中心、單臂、X擬納入受試者例數(shù)、年齡和/或性別分布；預(yù)期持續(xù)時間；如各組別試驗流程簡述并附研究設(shè)計圖。4.2劑量選擇依據(jù)前期研究結(jié)果（動物實驗結(jié)果和/或類似產(chǎn)品研究結(jié)果）、當(dāng)劑量建議按照體重或體表面積設(shè)定。（半對數(shù)遞增應(yīng)有明確的遞DLT極少數(shù)情況下，如涉及多次給藥，應(yīng)制定周密的安全性風(fēng)險管控計劃4.3研究干預(yù)4.3.1研究干預(yù)描述簡述試驗干預(yù)措施4.3.3研究干預(yù)的依從性簡述依從性評價4.4研究評價4.4.1療效評價闡述各療效評價指標(biāo)定義和評價時限4.4.2安全性評價闡述各安全性評價指標(biāo)定義和評價時限4.4.3細(xì)胞動力學(xué)評價闡述藥效動力學(xué)（CAR-TPD）和藥代動力學(xué)評價指標(biāo)（Cmaxtmax、半T1/2pAUCClast、終末濃度對應(yīng)室應(yīng)羅列各項檢測及對應(yīng)樣本寄送的第三方實驗室名稱4.4.4免疫原性評價心實驗室應(yīng)羅列各項檢測及對應(yīng)樣本寄送的第三方實驗室名稱4.5評估指標(biāo)與日程分別羅列研究設(shè)計各環(huán)節(jié)時間窗及其所涉及的檢驗、檢查、量表等評估內(nèi)容，須與研究日程表保持一致4.6研究結(jié)束的定義闡明研究結(jié)束以短期隨訪完成為節(jié)點或長期隨訪完成為節(jié)點；若產(chǎn)品載體會整合進(jìn)入DNA則必須設(shè)計長期隨訪，若不會整合可考慮豁免長期隨訪。編號標(biāo)題必備內(nèi)容4.7研究暫?；蚪K止研究終止的定義；明確需要暫?；蚪K止研究的具體情況，如為暫停，須闡明研究重新開始的條件5研究人群5.1入選標(biāo)準(zhǔn)知情同意要求；年齡范圍和性別；以疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)為基準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)條款，同時兼顧臨床實際；既往接受化療和放療的情況；健康狀況；預(yù)期生存時間；耐受細(xì)胞采集要求；避孕要求【1.早期臨床試驗受試者建議選擇病情嚴(yán)重或晚期患者，結(jié)合當(dāng)前臨床治療情況權(quán)衡風(fēng)險-獲益選擇合適的受試人群；2.若受試人群是患有不同疾病但有相同治療靶點，建議分隊列設(shè)計試驗；3.入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮盡量降低因受試者因素導(dǎo)致的細(xì)胞培養(yǎng)失敗的可能性】5.2排除標(biāo)準(zhǔn)于妊娠期或哺乳期的情況5.3退出標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞制備不成功或回輸不成功；發(fā)生不可耐受的AE認(rèn)為繼續(xù)參加風(fēng)險大于獲益；受試者依從性差；受試者/監(jiān)護(hù)人要求退出；疾病明確進(jìn)展；退出后的醫(yī)療措施5.4注意事項受試者試驗/研究期間生活方式注意事項6合并治療允許的合并用藥、合并治療方式；禁止的合并用藥、合并治療方式7研究產(chǎn)品7.1研究產(chǎn)品收集、運輸和接收GMP求聲明7.1.1研究產(chǎn)品收集明確產(chǎn)品收集標(biāo)簽填寫要求和核對儲存要求7.1.2研究產(chǎn)品運輸根據(jù)前期產(chǎn)品特征研究制定產(chǎn)品放行條件、放行流程、運輸要求、運輸單填寫信息、圖片記錄保存要求7.1.3研究產(chǎn)品接收構(gòu)完成產(chǎn)品質(zhì)量檢驗，其檢驗要求不得低于產(chǎn)品質(zhì)量基本要求。產(chǎn)品質(zhì)檢報告必備要素包括如下內(nèi)容：報告編號；（應(yīng)符合產(chǎn)品特征HTLVTB）編號標(biāo)題必備內(nèi)容制型慢病毒、細(xì)胞因子殘留、病毒宿主基因組殘留量檢驗檢測結(jié)果須符合免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。7.2研究產(chǎn)品外觀、包裝和標(biāo)簽以照片或圖片形式明確產(chǎn)品外觀、包裝和標(biāo)簽要求7.3研究產(chǎn)品的儲存和穩(wěn)定性全面闡述產(chǎn)品穩(wěn)定性驗證報告8研究方法和程序8.1知情同意知情同意的要求；知情同意流程；兒童簽署要求8.2篩選檢查羅列所有篩選期檢查及特殊要求8.3外周血采集外周血采集條件包括受試者身體條件和不能夠采集的情況；采集方式和采集數(shù)量8.4細(xì)胞培養(yǎng)明確細(xì)胞培養(yǎng)周期，簡述細(xì)胞制備培養(yǎng)流程8.5清淋化療明確清淋方案、清淋標(biāo)準(zhǔn)和豁免清淋的條件8.6橋接治療明確是否允許橋接治療，允許的橋接治療方案和橋接治療與細(xì)胞輸注之間的洗脫期8.7細(xì)胞回輸8.7.1輸注前準(zhǔn)備輸注前確認(rèn)受試者健康狀態(tài)、包括肝腎功及疾病狀態(tài)；輸注前禁用藥物和時間；允許的預(yù)防性用藥8.7.2細(xì)胞輸注細(xì)胞復(fù)溫、配置和輸注要求，需有對應(yīng)SOP8.7住院觀察住院觀察周期、觀察期實驗室檢驗及檢查8.8隨訪明確隨訪周期、隨訪期實驗室檢驗及檢查；基因修飾免疫細(xì)胞治療應(yīng)設(shè)置不少于15年的長期隨訪。8.9細(xì)胞制備失敗的處理措施制備失敗受試者接受何種治療、是否有補救措施等。9不良事件和嚴(yán)重不良事件9.1不良事件9.1.1不良事件的定義的定義是指接受試驗用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)療事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實驗室檢查異常，但不一定與試驗用藥品有因果關(guān)系。9.1.2不良事件的記錄不良事件觀察開始時間和結(jié)束時間，不良事件記錄要求9.1.3不良事件分類和相關(guān)性判定不良事件采用的分級標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)性判斷標(biāo)準(zhǔn)9.1.4不良事件處理當(dāng)發(fā)生與細(xì)胞回輸有關(guān)的AE識別及處理SOP9.1.5不良事件隨訪明確隨訪要求和隨訪終點編號標(biāo)題必備內(nèi)容9.2嚴(yán)重不良事件（SAE）9.2.1嚴(yán)重不良事件的定義（SeriousAdverseEvent，SAE）指受試者接受試SAESAE上報的住院情況9.2.2嚴(yán)重不良事件的處理當(dāng)發(fā)生與細(xì)胞回輸有關(guān)的SAE識別及處理SOP9.2.3嚴(yán)重不良事件的報告SAE報告流程和時限要求9.3妊娠事件及報告妊娠事件應(yīng)盡量避免；若發(fā)生研究醫(yī)生應(yīng)告知妊娠風(fēng)險；妊娠事件報告要求；妊娠隨訪要求9.4可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)（SUSAR）9.4.1可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的定義上市藥品的說明書或者產(chǎn)品特性摘要等已有的資料信息的可疑并且非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)。9.4.2可疑非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)的報告闡明報告要求和流程9.5特殊關(guān)注的不良事件特殊關(guān)注的不良事件范圍、報告時限、報告流程10數(shù)據(jù)管理10.1源數(shù)據(jù)收集與判定源數(shù)據(jù)收集與判定要求10.2數(shù)據(jù)監(jiān)查數(shù)據(jù)監(jiān)查計劃、監(jiān)查范圍、監(jiān)查人員資質(zhì)10.3數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)錄入人員資質(zhì)、錄入要求、數(shù)據(jù)來源10.4數(shù)據(jù)鎖庫數(shù)據(jù)鎖定要求11統(tǒng)計方法和分析11.1統(tǒng)計學(xué)假設(shè)主要評價指標(biāo)的統(tǒng)計學(xué)假設(shè)11.2最小化偏倚措施隨機雙盲設(shè)計；如為單臂設(shè)計應(yīng)闡明如何使用統(tǒng)計方法實現(xiàn)最小化偏倚11.3樣本量估算樣本量估算依據(jù)11.4分析集定義闡述各分析集定義；若研究中既納入既往接受過免疫細(xì)胞治療11.5統(tǒng)計分析時間計劃主要評價指標(biāo)和評價時間節(jié)點11.6統(tǒng)計分析方法11.6.1一般原則使用統(tǒng)計分析方法，各類變量統(tǒng)計方法編號標(biāo)題必備內(nèi)容11.6.2研究完成情況羅列統(tǒng)計分析報告框架及每部分涉及內(nèi)容。其中“細(xì)胞動力學(xué)分析”部分建議包含如下參數(shù)：峰濃度(Cmax);達(dá)峰時