藥物合成反應課件

鹵化反應

定義：有機化合物分子中引入鹵素原子(X)的反應稱鹵化反應。用途：作為特定活性化合物作官能團轉化的中間體甲苯磺丁脲t1/25.7hr氯苯磺丙脲t1/233hr5-氟尿嘧啶諾氟沙星溴苯那敏胺碘酮反應類型親電加成親電取代親核取代自由基反應不飽和烴的鹵加成反應鹵取代反應鹵置換反應鹵化反應中的重排第一節(jié)不飽和烴的鹵加成反應和鹵素的加成反應和次鹵酸(酯)的加成反應和N-鹵代酰胺的加成反應和鹵化氫的加成反應和硼烷的加成反應及鹵解XCl65%35%Br88%12%與鹵素的加成X=H88%12%X=OCH363%37%20-25

(84~85%)52%*69%*33%*21%*13%*8%*80%98%*0.2%*和次鹵酸(酯)的加成70~73%70%與N-鹵代酰胺的加成82%Dalton反應71%90%與鹵化氫的加成94%與硼烷的加成及鹵解78%(endo/exo=80/20)88%

不飽和羧酸的鹵內酯化反應69%少量第二節(jié)鹵取代反應一.飽和烴鹵取代：自由基歷程反應活性：叔C-H>仲C-H>伯C-H(C.穩(wěn)定性)eg:降冰片烷外向型(exo)(X=Cl,Br)二、芐位、烯丙位的鹵取代48~53%三、芳環(huán)鹵取代機理(Lewis酸催化：AlCl3,FeCl3,ZnCl2等)94~97%93%89%97%56%23%四、醛、酮的

-鹵取代反應酸催化機理88~96%酮的鹵取代反應70~75%53%32%83~85%55~58%~70%烯醇酯、烯胺醚的鹵取代反應~100%62%90%*9%*83~85%堿催化機理鹵仿反應—乙醛(CH3CHO)或甲基酮(CH3CO-)在鹼性條件下與過量鹵素作用，

-H全被X取代生成少一個碳原子的酸和鹵仿。-甲基酮溴仿五、羧酸衍生物的

-鹵取代親電取代機理

RCOX,RCN,(RCO)2O,

eg:第三節(jié)鹵置換反應醇的鹵置換酚的鹵置換醚的鹵置換羧酸的鹵置換鹵化物的鹵置換一、醇的鹵置換：親核取代鹵化劑：HX,PX3,PX5,SOCl2等醇羥基活性：烯丙基醇>芐醇>叔醇>仲醇>伯醇HX活性：HI>HBr>HCl>HF親核取代機理

SN1：SN2：伯醇過渡態(tài)形成R+離子，∴叔醇、芐醇、烯丙醇為SN1高活性叔醇、芐醇可用濃鹽酸或HCl反應伯醇常用Lucas試劑(濃HCl+ZnCl2反應)二、酚的鹵置換酚羥基活性小，必須用PCl5,POCl3,而不用HX,SOCl260~70℃,0.5hr三、醚的鹵置換1,4-二碘丁烷eg:HX：HI,HBr,KI/H3PO4四、羧酸的鹵置換鹵化劑：PX3,PX5,POX3,SOX2活性：脂肪羧酸>芳香羧酸芳香羧酸：推電子取代基>無取代>吸電子取代基PCl5活性大，適用于吸電子基芳酸PBr3/PCl3活性較小，一般用于脂肪羧酸SOCl2是由羧酸制備酰氯常用試劑對雙鍵、羰基、烷氧基、酯基影響很少草酰氯(COCl)2用于結構中有對酸敏感的官能團或結構的羰酸。~97%Hunsdriecker(漢斯狄克)反應—羧酸銀鹽和溴或碘反應，脫去CO2，生成比原反應物少一個C的鹵代烴。必須嚴格無水五、鹵化物的鹵置換eg:X=Cl,Br,X=I,F六、芳香重氮鹽的鹵置換Sandmeyer(桑德邁爾)反應—用CuCl或CuBr在相應HX存在下，將芳香重氮鹽轉化成鹵代芳烴。Gattermann(蓋得門)反應—改用銅粉和氫鹵酸鹵化反應中的重排20%23%不飽和烴鹵加成的重排38%烯丙醇、叔醇等會發(fā)生重排巴豆醇86%14%(48%HBr/-15℃)60%40%94%定義：有機化合物分子中引入?；姆磻Q為?；磻?。用途：活性化合物的必要官能團結構修飾和前體藥物羥基、胺基等基團的保護

直接酰化反應間接?；磻饕l(fā)生在碳、氧、氮、硫原子上酰化反應

反應類型親電?；磻H核酰化反應自由基?；磻谝还?jié)氧、氮原子上的?；磻诙?jié)碳原子上的?；磻?/p>

第一節(jié)氧、氮原子上的?；磻?/p>

胺基>羥基脂胺>芳胺伯胺>仲胺醇>酚伯醇>仲醇>叔醇活性：常用的酰化試劑：酰胺、酯、羧酸、酸酐、酰鹵、烯酮烯酮作?；瘎〆g:(98%)(89%)酰鹵作酰化劑吡啶，三乙胺，N,N-二甲基苯胺等縛酸劑(84%)(89%)4-取代氨基吡啶催化劑-NR2為-N(CH3)2,-N=C(NMe2)2,酸酐作?；瘎?97%)(95%)混合酸酐法羧酸作?；瘎〥CC脫水法(二環(huán)己基碳化二亞胺)羧酸作酰化劑活性羧酸酯法(肽類，大環(huán)內酯類合成)(1)羧酸硫醇酯(2)羧酸吡啶酯n=5(89%)n=11(69%)羥基及氨基的保護甲?；阴；u代乙?；?/p>

-烷氧基乙?；檠豸驶彵蕉柞；?氨基保護)第二節(jié)碳原子上的?；磻?/p>

一、芳烴的C-?；⑾N的C-?；Ⅳ驶衔锏?/p>

-位C-?；?、“極性反轉”的應用一、芳烴的C-?；?.羧酸衍生物在Lewis酸催化下對芳烴的直接親電酰化反應2.通過某些具有碳正離子活性的中間體對芳烴進行親電取代后再經分解轉化為?；拈g接酰化反應Friedel-Crafts?；磻｛u、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化劑在Lewis酸催化下對芳烴進行親電取代而生成芳香酮類的反應稱為Friedel-Crafts?；磻?。它是制備芳酮的最重要的方法之一。Z=X,R’COO-,R”O(jiān)-,HO-等Lewis酸有：AlCl3,FeCl3,BF3,SnCl4

及ZnCl2等Gattermann甲?；磻?/p>

具有羥基或烷氧基的芳香烴在催化劑(AlCl3或ZnCl2)的存在下和氰化氫及氯化氫作用生成芳香醛的反應稱為Gattermann甲?；磻７宇?、酚醚及許多雜環(huán)化合物如吡咯、吲哚、呋喃和噻吩等可反應芳香重氮鹽的鹵置換Sandmeyer(桑德邁爾)反應—用CuCl或CuBr在相應HX存在下，將芳香重氮鹽轉化成鹵代芳烴。Gattermann(蓋得門)反應—改用銅粉和氫鹵酸Hoesch反應

腈類化合物與HCl在ZnCl2催化下，與具有羥基或烷氧基的芳烴進行反應生成酮亞胺鹽，水解成具有羥基或烷氧基的芳香酮的反應稱為Hoesch反應。Reimer-Tiemann醛合成反應回流氯仿和苯酚的堿溶液，在酚羥基的鄰位或對位引入一個醛基的反應稱Reimer-Tiemann醛合成反應。Vilsmeier甲?；磻?/p>

芳香化合物、雜環(huán)化合物及活潑烯烴化合物用二取代甲酰胺及氧氯化磷處理得到醛類的反應稱Vilsmeier甲?；磻?。是芳香環(huán)的甲?；磻钇胀ǖ姆椒?。機理84%99.5%二、烯烴的C-?；?/p>

烯烴與酰氯在AlCl3存在下可發(fā)生脂肪碳原子的Friedel-Crafts反應，從而生成C-?；?。三、羰基化合物的

-位C-?；钚詠喖谆衔锏腃-?；棒人嵫苌锏?/p>

-位C-酰化烯胺的C-?；?.活性亞甲基化合物的C-?；哂谢钚詠喖谆囊阴Ｒ宜嵋阴?、丙二酸酯、氰乙酸酯等化合物在縮合劑的存在下很容易與?；瘎┓磻诨钚詠喖谆帉膈；?/p>

XY收率-CN-COOC2H593.4%-H-NO285.5%-CN-CN92.8%-COOC2H5-COOC2H596.8%Claisen酯縮合反應

含有

-氫的酯在金屬鈉或醇鈉等堿性縮合劑作用下發(fā)生縮合作用，失去一分子醇得到酮酯的反應稱為Claisen酯縮合反應。2.酮及羧酸衍生物的

-位C-?；疍ieckmann分子內酯縮合反應

己二酸、庚二酸和辛二酸酯用金屬鈉處理時，發(fā)生分子內Claisen酯縮合分別得到5,6,7員環(huán)化合物的反應稱為Dieckmann分子內縮合反應。

收率n=3B=Na81%n=4B=Na76%3.烯胺的C-?；?/p>

醛、酮與仲胺縮合、脫水后轉變成烯胺，其位碳原子(原羰基的位)具有強親核性，易于與鹵代烴、酰鹵及其他親電性試劑發(fā)生反應。

四、“極性反轉”在親核酰化反應中的應用定義：用某些手段、方法使介入反應的雙方之一的原子或原子團的特征反應性發(fā)生暫時性的反轉(或稱逆轉)來完成這一反應，這種方法叫做極性反轉(polarityinversion;dipoleinversion)羰基的極性反轉

1.直接轉換2.羰基被屏蔽形成?；撾x子等價體羰基被屏蔽形成?；撾x子等價體轉化成1,3-二噻烷衍生物轉化成-氰醇衍生物轉化成烯醇醚衍生物以硝基烴為羰基的前體轉化成1,3-二噻烷衍生物轉化成-氰醇衍生物80%轉化成烯醇醚衍生物以硝基烴為羰基的前體Nef酸式硝基烷裂解反應內夫(Nef)酸式硝基烷的裂解一級或二級脂肪族硝基化合物的鹽用硫酸處理分別得到醛或酮，這個反應稱為內夫酸式硝基烷裂解。反應歷程：硝基化合物的酸式(85%)第四章縮合反應

定義：兩個及兩個以上有機化合物通過反應形成一個新的較大分子或同一分子內部發(fā)生分子內的反應形成新分子的反應稱為縮合反應。用途：形成新的碳-碳鍵或碳-雜鍵

縮合反應(C-C鍵形成)-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

-羥烷基、-羰烷基化反應

,-環(huán)氧烷基化反應環(huán)加成反應第一節(jié)

-羥烷基、鹵烷基、氨烷基化反應

一、-羥烷基化反應Aldol縮合[醇醛(酮)縮合]不飽和烴的

-羥烷基化反應(Prins反應)芳醛的-羥烷基化反應(安息香縮合)有機金屬化合物的-羥烷基化1.Aldol縮合(醇醛縮合、羥醛縮合反應)

在稀酸或稀堿催化下(通常為稀堿)，一分子醛(或酮)的

-氫原子加到另一分子醛(或酮)的氧原子上，其余部分加到羰基碳上，生成-羥基醛(或酮)，這個增長碳鏈的反應稱為Aldol縮合反應。

機理活性：酮<醛71%62%60%

定向醇醛(酮)縮合醛或酮與具位阻的堿如LDA(二異丙胺鋰)作用，形成烯醇鹽再與另一分子醛或酮作用，醛、酮轉變成烯醇硅醚，在TiCl4催化下與另一分子醛、酮分子作用，醛、酮與胺形成亞胺，與LDA形成亞胺鋰鹽，再與另一分子醛、酮作用。65%78%Tollens縮合(羥甲基化反應)含有

-氫的醛或酮在Ca(OH)2、K2CO3、NaHCO3等堿的存在下，用甲醛處理，在醛、酮的

-碳原子上引入羥甲基的反應稱為Tollens縮合反應。(45%)(57%)(85%)Claisen-Schimidt反應芳醛和脂肪族醛、酮在堿催化下縮合而成,-不飽和醛、酮的反應稱為Claisen-Schimidt反應。(85%)過量(60%)2.不飽和烴的-羥烷基化反應

Prins甲醛-烯加成反應在無機酸催化劑存在的條件下，甲醛和烯烴加成得到1,3-二醇，進一步和甲醛反應生成環(huán)狀縮醛的反應稱為Prins甲醛-烯加成反應。(86%)(85%)3.芳醛的-羥烷基化反應

安息香縮合反應芳醛在氰化鉀(鈉)催化下加熱，雙分子縮合生成

-羥基酮的反應稱為安息香縮合反應。(96.5%)(80%)4.有機金屬化合物的-羥烷基化

Reformatsky反應醛或酮與

-鹵代酸酯在金屬鋅粉存在下縮合而得到-羥基酸酯或脫水得

,-不飽和酸酯的反應稱為Reformatsky反應。(若R4=H)-鹵代酸酯的活性順序為：

ICH2COOC2H5>BrCH2COOC2H5>ClCH2COOC2H5(95%)除Zn以外，還可用Mg、Li、Al等金屬如：(81%)(91%)Reformatsky的應用合成-羥基羧酸酯合成-羥基羧酸醛、酮增長碳鏈的方法之一Grignard和Normant反應

Grignard試劑和Normant試劑與羰基化合物(醛、酮)反應，生成相應的醇類的反應。Grignard試劑Normant試劑二、-鹵烷基化反應

Blanc氯甲基化反應芳香化合物用甲醛、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質子酸處理時，在環(huán)上引入氯甲基的反應稱為Blanc氯甲基化反應。為芳環(huán)的親電取代反應

供電子基取代吸電子取代ArCH2Cl可轉化為：

ArCH2OH,ArCH2OR,ArCHO,ArCH2CN,ArCH2NH2(R2)

及延長碳鏈三、-氨烷基化反應1.Mannich反應2.Pictet-Spengler反應3.Strecker反應Mannich氨甲基化反應含有活潑氫原子的化合物和甲醛及胺進行縮合作用，結果活潑氫原子被-氨甲基取代，得到-氨基酮類化合物(常稱為Mannich堿)的反應稱為Mannich氨甲基化反應。含活潑氫原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及雜環(huán)化合物醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛胺可以是：仲胺、伯胺及氨機理親電取代反應(90%)(95%)用途制備C-氨甲基化產物Michael加成的反應物轉化(如親核試劑置換)制備多一個碳的同系物(70%)(42%)Pictet-Spengler四氫異喹啉類合成反應

-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應稱為Pictet-Spengler反應。是Mannich氨甲基化反應的特殊例子。Strecker氨基酸合成反應醛或酮用氰化鈉及氯化銨處理可一步得到-氨基腈，水解生成-氨基酸的反應稱為Strecker氨基酸合成反應。該反應是制備

-氨基酸的方便方法。第二節(jié)-羥烷基、

-羰烷基化反應一-羥烷基化反應1.芳烴的-羥烷基化2.活性亞甲基化合物的-羥烷基化3.有機金屬化合物的-羥烷基化芳烴的-羥烷基化在Lewis酸(如AlCl3、SnCl4等)催化下，芳烴與環(huán)氧乙烷發(fā)生Friedel-Crafts反應，生成

-芳基乙醇的反應。活性亞甲基化合物的-羥烷基化活性亞甲基化合物與環(huán)氧乙烷在堿催化下發(fā)生羥乙基化反應。eg:(70%)有機金屬化合物的-羥烷基化(62%)(89%)二、-羰烷基化反應

Michael親核亞甲基加成反應活潑的亞甲基化合物在堿催化作用下，和,-不飽和酮、酯或腈的活潑碳-碳雙鍵的加成反應稱為Michael親核亞甲基加成反應。A、A'、A"為-CHO,-COR,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2,-SOR,SO2R等吸電子基團機理堿催化劑：醇鈉(鉀)、氫氧化鈉(鉀)、金屬鈉砂、氨基鈉、氫化鈉、哌啶、三乙胺以及季銨堿等。催化劑量：0.1~0.3當量主要應用：引進三個碳原子的側鏈合成二環(huán)或多環(huán)不飽和酮類100%53%Robinson增環(huán)反應63~65%第三節(jié),-環(huán)氧烷基化反應Darzens縮水甘油酸酯的合成反應醛或酮在堿存在的條件下和

-鹵代酯縮合生成,-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反應稱為Darzens縮小甘油酸酯的合成反應。第四節(jié)環(huán)加成反應Diels-Alder反應含有一個活潑的雙鍵或叁鍵的烯或炔類和二烯或多烯共軛體系發(fā)生1,4-加成，形成六員環(huán)狀化合物的反應稱為Diels-Alder反應。該反應易進行且反應速度快，應用范圍廣，是合成環(huán)狀化合物的一個非常重要的方法。R1為吸電子基有利：如-CHO,-COR,-COOR,-CN等R為供電子基有利順式加成內向加成自學人名反應Wittig反應Horner反應Knoevenagal反應Stobbe反應Perkin反應Erlenmeyer-Pl?chl反應

海明威收下了美金，回答了一個字：“謝”

一個妒嫉的人寫了一封諷刺信給海明威：“我知道你現在的身價是一字一金?，F在附上一塊美金，請你寄個樣品來看看?！薄榜R上康復！”定義：受試劑或介質的影響，同一有機分子內的一個基團或原子從一個原子遷移到另一個原子上,使分子構架發(fā)生改變而形成一個新的分子的反應稱為重排反應。重排反應類型(按終點原子電荷分)缺電子重排富電子重排自由基重排按起點原子和終點原子的種類從碳原子到碳原子的重排從碳原子到雜原子的重排從雜原子到碳原子的重排

-鍵遷移重排

第一節(jié)從碳原子到碳原子的重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排苯偶酰-二苯乙醇酸型重排Favorski重排Wolff重排一、Wagner-Meerwein重排終點碳原子上羥基、鹵原子或重氮基等，在質子酸或Lewis酸催化下離去形成碳正離子，其鄰近的基團作1,2-遷移至該碳原子，同時形成更穩(wěn)定的起點碳正離子，后經親核取代或質子消除而生成新化合物的反應稱為Wagner-Meerwein重排。異冰片莰烯二、Pinacol重排連二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反應，稱為Pinacol重排反應。R=烴基、芳基或氫1.機理2.基團的遷移能力(1)對稱的連二乙醇芳基>烴基供電子取代芳基>吸電子取代芳基主產物次產物94%6%(2)不對稱的連二乙醇重排的方向決定于羥基失去的難易羥基離去后碳正離子的穩(wěn)定性：叔碳>仲碳>伯碳72%28%羥基位于脂環(huán)環(huán)擴大或縮小99%Trans-二醇3.Semipinacol重排堿性介質仲醇選擇性97%65-78%環(huán)己酮環(huán)庚酮Tiffeneau環(huán)擴大反應1-氨基甲基環(huán)烷醇用亞硝酸處理，經重排形成多一個碳的環(huán)烷酮的反應，稱為Tiffeneau環(huán)擴大反應。4.碳正離子1,2-遷移的立體化學遷移基團

相同位相，同面遷移保留構型為主終點碳原子①遷移基團在離去基團離去之前發(fā)生遷移構型反轉②遷移基團與離去基團鄰位交叉且碳正離子壽命很短構型保留。三、苯偶酰-二苯乙醇酸型重排二苯基乙二酮(苯偶酰)類化合物用堿處理，生成二苯基-羥基酸(二苯乙醇酸)的反應稱為苯偶酰-二苯乙醇酸型重排反應。遷移能力：吸電子基取代的芳環(huán)>供電子基取代的芳環(huán)79%92~100%97%甾體縮環(huán)Favorski鹵化酮重排-鹵代酮在親核堿(NaOH,RONa等)存在的條件下，發(fā)生重排得到羧酸鹽、酯或酰胺的反應稱為Favorski鹵化酮重排反應。91%83%64%應用制備碳上多烴基取代的羧酸衍生物合成有張力的脂環(huán)烴羧酸衍生物大環(huán)類化合物的縮環(huán)五、Wolff重排重氮酮在銀、銀鹽或銅存在條件下，或用光照射或熱分解都消除氮分子而重排為烯酮，生成的烯酮進一步與羥基或胺類化合物作用得到酯類、酰胺或羧酸的反應稱為Wolff重排反應。75%49%Arndt-Eistert同系列羧酸的合成反應

Arndt-Eistert合成是將一個酸變成它的高一級同系物或轉變成同系列酸的衍生物，(如酯或酰胺)的反應。該反應可應用于脂肪族酸和芳香族酸的制備。反應包括下列三個步驟：1.酰氯的形成；2.酰氯和重氮甲烷作用生成重氮酮；3.重氮酮經Wolff重排變?yōu)橄┩?，再轉變?yōu)轸人峄蜓苌铩?4~92%84%第二節(jié)從碳原子到雜原子的重排Beckmann重排Hofmann酰胺重排為胺類Curtius重排Schmidt羰基化合物的降解反應Baeyer-Villiger氧化重排一、Beckmann重排酮肟類化合物在酸性催化劑的作用下，重排成取代酰胺的反應稱為Beckmann重排。機理反式遷移應用將酮轉變?yōu)轷０反_定酮的結構擴環(huán)成內酰胺化合物制備仲胺95%二、Hofmann酰胺重排為胺類酰胺用溴(或氯)和堿處理轉變?yōu)樯僖粋€碳原子的伯胺的反應稱為Hofmann酰胺重排為胺類反應或稱為Hofmann降解反應。機理供電性R速度快于吸電性R重排后R保留原來手性適用范圍：本重排的酰胺包括脂肪、脂環(huán)、芳脂、芳香及或雜環(huán)等的單酰胺，用以制備各類伯胺。65~71%芳環(huán)鄰位有-NH2,-OH等親核試劑時，可成新環(huán)72%三、Curtius重排

?；B氮化合物在惰性溶液中加熱分解為異氰酸酯的反應稱為Curtius重排反應。機理烴基遷移與脫氮同時發(fā)生重排不影響遷移基的光學活性應用引入氨基-COOH-NH276~81%四、Schmidt羰基化合物的降解反應包括三類反應：1.羧酸和疊氮酸在硫酸或Lewis酸的催化下，得到比原來羧酸少一個碳原子伯胺。機理與Curtuis重排類似2.醛類和疊氮酸在硫酸的催化作用下生成腈類和胺類的甲?；苌?。3.酮類和疊氮酸在硫酸的催化作用下生成酰胺。60~80%(位阻大者易反應)87%賴氨酸的制備：74%Hofmann降解Curtius重排Schimidt降解操作簡便收率較高六、Baeyer-Villiger氧化重排酮類用過氧酸(如過氧乙酸、過氧三氟醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入氧原子而成酯的反應稱為Baeyer-Villiger反應。機理遷移基團的構型保持不變遷移基的遷移能力：叔烷基>環(huán)己基、仲烷基、芐基、苯基>伯烷基>甲基80%81%56%95%供電子環(huán)有利近雙鍵有利常用的過氧酸有：CH3CO3H等后發(fā)現廉價、方便的H2O2/HoAc85~90%90~95%第三節(jié)從雜原子到碳原子的重排從雜原子到碳原子的重排Steven重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排機理一、Stevens重排

季銨鹽分子中連于氮原子的碳原子上具有吸電子的基團取代時，在強堿性條件下，可重排生成叔胺的反應稱為Stevens重排反應。A為：常用的堿為NaOH,RONa,NaNH2,CH3SO-CH2Na+等機理為分子內重排遷移基構型保持應用由季銨鹽制得烴基叔胺制備芳烴制備縮環(huán)或螺環(huán)化合物(~100%)85%80%Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排

苯甲基季銨鹽經氨基鈉或鉀處理后，重排生成鄰甲基苯甲基叔胺的反應稱為Sommelet-Hauser苯甲基季銨鹽重排反應。機理90~95%Stevens重排與Sommelet-Hauser重排共同點：季銨鹽負碳季銨內翁鹽重排:B用途：制備鄰甲芳基化合物76%79%三、Wittig醚重排醚類化合物和烷基鋰或氨基鈉作用重排生成醇的反應，稱為Wittig醚重排反應。機理烴基構型可發(fā)生改變基團的遷移能力：

CH2=CH-CH2,C6H5CH2->CH3-,CH3CH2-,p-NO2C6H4>Ph-第四節(jié)-鍵遷移重排定義：協(xié)同反應中，一個原子或基團從起點原子上的-鍵越過共軛的電子系統(tǒng)，遷移到分子內的一個新位置上，形成新的鍵稱為-遷移重排。

遷移重排的命名遷移重排可用數字i,j予以分類，i,j分別代表遷移起點原子和終點原子的編號，稱作[i,j]鍵遷移重排。[3,3]遷移重排Claisen重排Cope重排Fischer吲哚合成[3,3]鍵遷移重排特點：類椅式過渡態(tài)同面-同面遷移內消旋3,4-二甲基-1,5-己二烯Z,E-2,6-辛二烯船式過渡態(tài)Z,Z或E,E一、Claisen重排烯醇或酚的烯丙基醚當加熱到足夠高的溫度時發(fā)生重排而形成C-烯丙基衍生物的反應稱Claisen重排。Claisen重排脂肪族Claisen重排芳香族Claisen重排硫代Claisen重排氨基Claisen重排Claisen重排的應用合成天然有機化合物醚類芳環(huán)上引入烯丙基合成-不飽和醛類化合物反式角鯊烯、前腺腺素、生物堿(P311~313)

二、Cope重排

1,5-二烯類化合物受熱時發(fā)生[3,3]鍵遷移重排，得到另一雙烯丙基衍生物的反應稱Cope重排反應。

Cope重排的應用制備大環(huán)化合物制備d-不飽和醛或1,6-二羰基化合物90%三、Fischer吲哚合成法醛或酮的苯腙和ZnCl2共熱時，則失去一分子氨而得到吲哚的反應稱為Fischer引哚合成法，是合成吲哚衍生物的重要方法。機理定義：是一類使有機化合物分子中氧原子增加或氫原子減少的反應。氧化反應是一類原料中有關碳原子氧化態(tài)升高氧化態(tài)升高：

第一節(jié)常用氧化劑

氧化劑是親電試劑，進攻有機分子中電子云密度較高的地方。氧化劑通用氧化劑：高錳酸鹽、鉻酸專用氧化劑：二氧化硒、四醋酸鉛一、錳氧化劑1.高錳酸鉀(KMnO4)

對各種可被氧化的基團都能氧化烷烴和烷基醇類烯烴及烯基醛、酮炔烴和炔基酸類芳環(huán)在中性或堿性介質中在強酸性介質中60%40%79%2.活性二氧化錳(MnO2)

選擇性氧化劑，主要用于烯丙位羥基，芐位羥基氧化成醛酮。特點：反應條件溫和(r.t.)，不氧化不飽和鍵及飽和醇。在CN-存在時，可氧化a,b-不飽和醛為羧酸酯二、鉻化合物氧化劑1.鉻酸氧化劑鉻酐(CrO3)x重鉻酸鉀K2Cr2O7重鉻酸鈉Na2Cr2O7.2H2OCr6++3eCr3+通用氧化劑，應用范圍與高錳酸鉀相似2H2CrO4+3H2SO4

Cr2(SO4)3+5H2O+3[O]K2CrO7+4H2SO4

K2SO4+Cr2(SO4)3+4H2O+3[O]Na2Cr2O7+H2O

2NaOH+Cr2O3+3[O]鉻酸的酸性溶液2.Jone’s氧化劑將267g鉻酐溶于230ml濃硫酸和400ml水中，稀釋至1000ml。

選擇性氧化仲醇至酮特點：不影響其它對氧敏感的基團3.醋鉻混合酐

CrO3+Ac2OCrO2(OAc)2主要氧化有甲基側鏈的芳烴

芳醛，烯烴

環(huán)氧化物4.Etard試劑(氯化鉻酰)：CrO2Cl2主要氧化芐位烴基醛2,2-取代乙烯醛6.Collins試劑：CrO3?2Py主要氧化烯丙位烴基、醇醛、酮特點：不影響雙鍵、硫醚，適用于對酸敏感的化合物的氧化。7.鉻酸叔丁酯(t-BuO)2CrO2主要用于烯丙基位烴基氧化三、四醋酸鉛氧化劑Pb(OOCCH3)4氧化方式：自由基型離子型反應類型：脫氫、加成、取代(一)脫氫反應

酚類醌類一元醇醛、酮鄰二醇醛、酮

羧酸烯、酮

(二)取代反應具有活潑氫原子的化合物，如

-二酮、-酮酯、芳環(huán)側鏈(位)、稠環(huán)等，與四醋酸鉛反應，活潑氫原子被乙酰氧基所取代。

Pb(OAc)4AcO?+?Pb(OAc)3R-H+?Pb(OAc)3R?+Pb(OAc)2+HOAcR?+Pb(OAc)4

R-OAc+?Pb(OAc)3(三)加成反應四醋酸鉛對烯類雙鍵能起加成反應，產物一般是在雙鍵的兩個碳原子上各加上一個乙酰氧基，有時也加上一個乙酰氧基和一個甲基。

CH3COO?CO2+CH3?

89%

80.5%

四、二氧化硒(SeO2)

SeO2主要應用于將被活化的甲基、亞甲基氧化為羰基；活化的叔碳上的氫氧化成為羥基，其中最重要的是制備鄰二酮類化合物。

Se4+O2

Se0+2[O]

60%

35%

五、有機過氧酸常用的有機過酸1.過氧乙酸4.單過氧鄰苯二甲酸2.過氧三氟乙酸5.過氧間氯苯甲酸3.過氧苯甲酸6.過氧對硝基苯甲酸主要應用雙鍵的環(huán)氧化雙鍵的鄰二羥基化把羰基轉化為酯基

(Baeyer-Villiger反應)1、環(huán)氧化共軛雙烯環(huán)氧化是1,2-加成，親電反應,-烯酮，堿性(H2O2,t-Bu-OOH)環(huán)氧化2、鄰二羥基化反式3.醛、酮氧化成酯

(Baeyer-Villiger反應)酮類用過氧酸(如過氧乙酸、過氧三氟醋酸等)氧化，在烴基與羰基之間插入氧原子而成酯的反應稱為Baeyer-Villiger反應。Dakin醛基轉變?yōu)榉恿u基的反應

芳香族羥基醛用過氧化氫堿溶液處理時，醛基轉變?yōu)榉恿u基的反應稱為Dakin醛基轉變?yōu)榉恿u基的反應。要求：芳香醛的鄰位或對位必須有羥基或氨基。90%

69~73%

主要應用及特點：伯醇、仲醇醛、酮條件溫和，產品純，收率高，易分離六、二甲亞砜DMSODMSO-DCC法氯甲酸酯-DMSO法DMSO-Ac2O法一、DMSO-DCC法

Pfitzner-Moffatt醇羥基氧化反應伯醇和仲醇用二甲亞砜(DMSO)及二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和磷酸處理時氧化得到醛和酮類的反應稱為Pfitzner-Moffatt醇羥基氧化反應。磷酸可用NCCH2COOH，C5N5N.CF3COOH，C5H5N.HCl，C5H5N.H3PO4代替。92%

70%

二、氯甲酸酯-DMSO法

57%

78%

80%

95%

三、DMSO-Ac2O法

Oppenauer醇脫氫反應

本反應是Meerwein-Ponndorf-Verley羰基還原反應的逆反應，利用烷氧基鋁使仲醇氧化為酮。該反應已被廣泛應用于甾醇的氧化，特別是將烯丙位的仲醇羥基氧化成,-不飽和酮，有良好的選擇性。常用的催化劑是叔丁醇鋁，氧化劑是丙酮、環(huán)己酮。機理：83%

第二節(jié)氧化反應一、烴類的氧化反應(一)芐位烴基的氧化1.生成醛：常用氧化劑、醋酸混合酐(CrO2OAc)2；SeO2；Etord試劑(CrO2Cl2)；硝酸鈰銨(Ce(NH4)2(NO3)6)(CAN)2.形成酸常用氧化劑：KMnO4，Na2Cr2O7，HNO3等形成酮(二)羰基a位活性烴基的氧化1.形成a-羥酮：氧化劑：Pb(OAc)42.形成1,2-羰基化合物常用氧化劑：SeO2(或亞硒酸H2SeO3)，亞硝酸甲酯(三)烯丙位烴基的氧化

醇、醛、酮常用氧化劑：SeO2;Collins(CrO3.2Py);過酸叔丁酯(不破壞雙鍵)氧化順序：CH2>CH3>CH3341末端雙鍵：重排、羥基引入末端二、醇的氧化反應(一)伯、仲醇被氧化成醛、酮常用氧化劑：H2CrO4、KMnO4/HAc(Mg(NO3)2)，

Johnes試劑；Collins試劑MnO2；Ag2CO3，DMSO，Oppennauer，Pb(OAc)4羥基活性：烯丙位OH>仲-OH>伯-OH(二)醇被氧化成羧酸常用氧化劑：六價鉻化合物，KMnO4(三)1,2-乙醇的氧化常用氧化劑：Pb(OAc)4,HIO4

醛酮反應條件：無水反應條件：水溶液三、醛、酮的氧化反應(一)醛的氧化常用氧化劑：鉻酸、KMnO4Ag2O，有機過氧酸，MnO275%76~78%78~84%酸性：中性：97%83~95%Ag2O選擇性氧化劑，用于含有其他易氧化基團的不飽和醛，芳香醛的氧化90%反應機理：芳香醛：芳環(huán)上有供電子基

b式重排芳環(huán)無取代或吸電子基

a式重排(二)酮的氧化鉻酸、KMnO4，過氧酸為常用氧化劑70~85%75%四、含不飽和鍵化合物的氧化反應(一)烯鍵環(huán)氧化氧化劑：HOOH、ROOH、RCOOOH1.a,b-不飽和羰基化合物的環(huán)氧化氧化劑：H2O2，t-BuOOH，堿性條件作用機理：親核加成(二)不與羰基共軛的烯鍵的環(huán)氧化烯鍵電子云豐富，親電反應1.過氧化氫或烷基過氧化氫為氧化劑供電子基多的雙鍵優(yōu)先環(huán)氧化8%92%選擇性氧化烯丙醇的雙鍵93%環(huán)與羥基的順式異構體為主2.有機過氧酸為環(huán)氧化劑氧化劑：過氧苯甲酸、過氧甲酸、過氧醋酸、三氟過氧醋酸、間氯過氧苯甲酸80%過氧酸環(huán)氧化有立體選擇性：順式加成(二)氧化成1,2-乙二醇1.順式羥基化氧化劑：KMnO4,OsO4,Woodward法1)KMnO4：關鍵:控制反應條件反應條件：a.溶劑；水,或含水有機溶劑(丙酮、乙醇、叔丁醇)b.計算量低濃度KMnO4(1~3%)c.pH>12d.低溫80%氧化機理與pH有關：KMnO4量濃度有關2)四氫化鋨Woodward順式羥基化反應

烯類用碘及乙酸銀在乙酸水溶液中處理得到順式二醇的反應稱為Woodward順式羥基化反應。特點：反應條件溫度，專一，不影響其他基團作用機理：2.反式羥基化

prerost反應，有機過氧酸1)有機過氧酸為氧化劑71%2)prevost反應I-RCOOAg在無水條件下和烯烴作用得反式1,2-二醇的雙乙酰衍生物(三)烯鍵斷裂氧化1.KMnO470%2.臭氧分解五、芳烴的氧化反應(一)芳環(huán)的氧化開裂2.氧化成醌苯難氧化，稠環(huán)較易

在化學反應中，使有機物分子中碳原子總的氧化態(tài)降低的反應稱為還原反應。

增加氫或減少氧。分類：

1.化學還原反應——化學物質為還原劑

2.催化氫化——催化劑＋氫源

a.多相催化氫化，均相催化氫化

以H2為氫源

b.轉移氫化——

以有機物為氫源第一節(jié)催化氫化反應

Catalytichydrogenation

根據反應類型可分為：

氫化反應(加氫)

氫解反應一、多相催化氫化

1.反應歷程

擴散：

吸附：物理吸附(催化劑表面)

化學吸附(化學鍵-活性中心)

反應：作用物在催化劑表面化學反應

解析：產物從催化劑表面解析

擴散：產物分子向介質擴散機理2.影響催化劑活性的內在因素

幾何因素：具有一定的晶格組和原子半徑

電性因素：最外層d軌道占有度：8~9個電子最適合：Pt,Rh,Ni等

空軌道多；反應物-催化劑結合牢，不易解析；d軌道占滿：反應物-催化劑結合弱，活化能力小。3.常用催化劑

鎳，鈀，鉑，釕，銠等

1)鎳Ni：raney鎳，載體鎳，還原鎳等

特點：價廉易得，還原范圍廣

raney鎳(活性鎳)：多孔海綿狀骨架結構的金屬微粒(比表面積大)制備

Ni-Al+6NaOHNi+2Na2AlO3+3H2

不同條件制得不同型號W1-W8

活性順序：W6>W7>W3

W4>W5>W2>W1>W8

活性檢驗：干燥RaneyNi空氣中自燃

保存：乙醇覆蓋，低溫保存還原條件：中性或弱堿性

還原范圍：-CC-,-C=C-,-NO2,-CN,

,-NO,芳雜環(huán)，稠雜環(huán)的氫化，C-X，C-S的氫解

不能還原-COOR,-CONHR,-COOH等

酸性條件，活性下降，pH<3活性消失2)鈀和鉑催化劑

特點：催化活性強，反應條件要求低

還原條件：中性或酸性

還原范圍：RaneyNi適用范圍及酯、酰胺的還原，芐基的氫解a.鈀黑、鉑黑：

Pd,Pt的極細金屬粉末，呈黑色

b.載體鈀，載體鉑：

將鈀黑、鉑黑吸附在載體上

常用的載體：a)活性炭：鈀炭(Pd/C);鉑炭(Pt/C)；節(jié)約Pd,Pt用量(5~10%)

b)BaSO4：Pd/BaSO4

BaSO4具有抑制催化作用

c)CaCO3：Pd/CaCO3c.PtO2(Adams)

使用前

4.影響催化劑活性的因素

1)助催化劑：在催化反應中，有時添加少量的物質而使催化活性提高和反應速度加快，此現象稱助催作用，添加的少量物質稱助催化劑

常用的催化劑有：a.鉑、鈷、鉻、鉬等

b.硫酸鎂、氯化鐵、硫酸鈉等2)毒劑：由于引入少量雜質使催化劑的活性不可逆地大大降低，甚至完全喪失，此現象稱催化劑中毒，使催化劑中毒的物質稱毒劑。

如氨、吡啶、磷化氫、有機硫化物等3)抑制劑：引入少量物質使催化劑活性在某一方面受到抑制，但經過適當的處理之后可以恢復，則稱為阻化，使催化劑阻化的物質稱為抑制劑。

如BaSO4、喹啉、Pb鹽；

利用抑制劑提高反應的選擇性。

Lindlars催化劑：Pd/CaCO3-Pb(OAc)24)作用物的反應活性及選擇性

RCOCl(RCHO)>R-NO2(R-NH2)>R-CC-RC(R-CH=CH-R')>R-COH(RCH2OH)

>R-CH=CH-R'(RCH2CH2R')>RCOR'(RCH2OH)>PhCH2OR(PhCH3

+ROH)>R-CN(RCH2NH2)>

>R-COOR'>(RCH2OH+R'OH)>RCONHR'

(RCH2NHR')>88%5)催化劑種類的影響：a.不同催化劑有不同的選擇性，變換催化劑及反應條件，可改變基團的活性順序74~81%93%b.反應溫度和壓力的影響氫壓增大，反應加快，平衡向加氫方向移動，但選擇性下降溫度升高，反應速度加快，選擇性下降c.溶劑及介質的酸堿度a)有機胺或含氮芳雜環(huán)的氫化，通常選用HAC為溶劑-防催化劑中毒Ni:中性或弱堿性介質Pd,Pt中性或弱酸性介質b)介質的酸堿度，不僅影響反應的速度和選擇性，而且影響產物的立體構型乙醇乙醇+10%HCl53%93%47%7%d.催化劑的用量：反應物與催化劑的用量比為RaneyNi10~15%PtO21~2%Pd/C5~10%Pt/C1~10%Pd或Pt0.5~1%

5.應用1)不飽和鍵的加氫(常用)活性：-CC->-C=C-

均為易于氫化還原的基團催化劑：Pd,Pt,RaneyNi，常溫常壓

除芳硝基和酰鹵外，分子中存在其它基團時，可采用氫化法選擇性地還原炔鍵和烯鍵。85%2)硝基的還原(引入氨基的最常用方法)

催化氫化優(yōu)于化學還原法96%非那西丁3)腈的還原Pd,Pt,Ni，條件溫和止血環(huán)酸中間體4)氫化烴化反應(伯氨烴化，羰基胺化)利尿藥速尿中間體92%97%氨基比林5)雜環(huán)的氫化含N，S，O等雜原子的芳香環(huán)可催化加氫氫化活性：小于醛酮大于苯系芳烴含N雜環(huán)如喹啉，吡啶等是催化劑的毒劑或抑制劑，通常以其季銨鹽或鹽類進行反應。反應條件：酸性條件，催化劑：PtO2Pd/C20%75~80%6)芳環(huán)的氫化苯系芳烴為難于氫化的化合物，其活性<萘、蒽、菲、苯胺、苯酚、苯甲酸等催化劑：鉑、釕催化劑>鈀、銠催化劑7)氫解反應——制備胺類、消除某些基團；脫鹵，脫芐，脫硫，芐氧羰基等電子云密度小的鹵素易被裂解R=H,CH3,X=O,N,S芐基與N或O相連時，反應順序為：芐醚在酸、堿和一般化學反應中均較穩(wěn)定，易在溫和條件下氫解脫芐，在復雜化合物合成時作保護基。二、催化轉移氫化反應以有機化合物作為反應氫源。常用給氫體：氫化芳烴，不飽和萜類及醇類。如環(huán)己烯，環(huán)己二烯，四氫化萘、a-莰烯；乙醇，異丙醇，和環(huán)己醇，催化劑：Pd,Pd/C>Pt>RaneyNi常用溶劑：

苯，甲苯，二甲苯，乙酸，四氫呋喃1.反應機理：(給氫體)(1)(2)(3)(反應物)(產物)(脫氫給氫體)2.應用范圍：主要用于：a.烯鍵、炔鍵的氫化；b.硝基、偶氮、氧化偶氮、亞胺和氰基的還原；碳鹵鍵、芐基、烯丙基的氫解98%還原硝基的選擇性優(yōu)于多相催化氫化98%還原氰基為甲基，為復雜分子合成中引入甲基的方法之一氫解反應：消除有機分子中Cl,Br,I;芐基，烯丙基的氫解活性優(yōu)于常用的催化氫解90%85%85%50%催化氫化的立體化學作用物分子以位阻小的一面與催化劑吸附順式加氫79%21%67%33%

烯烴分子中具有前手性中心或手性中心時，在催化加氫中，如有新的手性中心生成，得到不同旋光性的產物，產生不對稱合成。(+)-樟腦(-)-異龍腦(90%)(+)-龍腦(微量)二、均相催化氫化反應1.均相催化劑具有空d軌道的第Ⅷ族過渡元素Rh,Ru,Ir,Co及Pt等的絡合物。常見的配位體：Cl-,CN-,H-三苯膦，胺，CO，NO(帶有孤對電子的極性分子)(Ph3P)3RhCl(Ph3P)3RuClHCo(CN)6-3(TTC)氯膦絡銠氯氫膦絡釕氰基鈷絡離子2.反應歷程氫的活化，反應物的活化，氫的轉移，產物的生成四個基過程氫的活化：Mn-1……H2+

金屬離子須具有低能量的空軌道Mn+1……H2-

金屬離子的電子轉移到氫分子的反鍵軌道，降低H2鍵斷裂能反應物的活化氫轉移(絡合物分子內氫轉移)產物的生成RH2

四種方式3.應用主要用于選擇性地還原碳-碳不飽和鍵1)對不同官能團的選擇性還原(常溫，常壓)90%80%60%40%86%2)對不同烯鍵的選擇性加氫位阻小的端基雙鍵和環(huán)外雙鍵活性大，多取代烯和環(huán)內雙鍵的活性小4.均相不對稱氫化前手性反應物在手性催化劑作用下，進行不對稱氫化手性催化劑——金屬離子＋手性配位體1)烯鍵的不對稱氫化——銠＋手性膦(或其它手性分子)L-多巴胺中間體94%e.e2)羰基的不對稱氫化手性醇(R)83%e.e第二節(jié)化學還原反應一、金屬與供質子劑還原常用的金屬：堿金屬：K,Na,Li;堿土金屬：Ca,Mg,Zn第三族：Al;第四族：Sn；第八族：鐵常用供質子劑：酸、醇、水、氨(一)活性金屬與醇產生的還原反應常用的活性金屬為：

K,Na,Li,Zn,Mg等1.反應歷程副反應Bouveault-Blanc還原金屬與供質子劑反應愈激烈，還原效果愈差，質子都形成H2

如：金屬鈉和無機酸不能用作還原劑；鈉和醇可作為還原劑，但甲醇、乙醇的效果反而不如丁醇、戊醇好。2.應用范圍酯醇；酮仲醇；脫去鹵原子；肟胺；腈胺；磺酰胺胺；及亞胺、schiff堿，腙、雜環(huán)的還原不能還原：環(huán)酮采用本法還原時，?？芍频脤Ｒ恍缘幕虍a量占優(yōu)勢的熱力學上更穩(wěn)定的醇

試劑或方法鈉-醇LiAlH4NaBH4

異丙醇鋁催化氫化反式產物產率%998269427~35

反式順式72%一般不采用強正電性金屬如鈉還原脫鹵

(可引起Wurtz偶合反應)常用Zn,Mg：

鹵素鄰位上C-OH,RO-,RCOO-,X-,產生消除反應二、活性金屬在液氨(胺)中產生的還原反應1.反應歷程Birch還原反應2.應用范圍a.還原：末端烯烴，共軛乙烯，a,b-不飽和羰基化合物(酸、酯、醛、酮)、酮羰基、炔鍵；苯乙烯衍生物，苯-萘等芳環(huán)，雜環(huán)，C-N雙鍵，硝基b.裂解：C-O,C-N,C-X,C-S,S-S鍵苯環(huán)上供電子基取代(-OCH3,-N(CH3)2),-R等主要生成1-取代基-2,5-二氫化苯類苯環(huán)上吸電子基取代(-COONa等)，主要生成1-取代基-1,4-二氫化苯類20%80%為主吸電子基之間，或吸電子基與不飽和鍵之間的鍵容易裂解。85%Kenner酚羥基還原法：磷酸二乙酯Ireland羥基還原法：82%三、酸性條件下鋅汞齊或鋅產生的還原反應在濃HCl存在下鋅汞齊還原醛基或酮基為甲基或次甲基的反應，稱為Clemmensen還原。1.應用范圍還原：羰基，共軛雙鍵；亞硝基，硝基，

C-S鍵，醌等還原裂解：羰基a位的鹵素，氨基，酰氧基等1)醛酮還原：最適合芳香-脂肪混酮的還原；芳環(huán)上連有羥基、甲氧基對反應有利81~86%a,b-不飽和酮——酮基和不飽和鍵均參加反應7