骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究培訓(xùn)課件

骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究骨質(zhì)疏松癥骨骼過脆易導(dǎo)致骨折；骨骼內(nèi)在因素：骨量減少，骨皮質(zhì)位點幾何結(jié)構(gòu)變化，骨骼小，骨節(jié)點網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)疏松，或者微創(chuàng)修復(fù)遲緩；外部因素：跌傷。2骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究骨質(zhì)疏松1990年，170萬人髖部骨折；2050年，630萬人髖部骨折；平均40％的絕經(jīng)后的婦女至少遭受一次由于骨質(zhì)疏松引起的骨折；在美國僅1997年一年用于骨質(zhì)疏松治療的費用就達(dá)1400萬美元。3骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究WHO標(biāo)準(zhǔn)：骨量標(biāo)準(zhǔn)定為>2.5SD，低于年輕成年人的平均值。骨礦物質(zhì)密度(BMD)：通過多種方法測量，比如雙重能量X光吸收測量法(DXA)。4骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究骨礦物質(zhì)密度測定環(huán)境因素（單個因素和E×E相互作用一樣）（吸煙，營養(yǎng)，鍛煉，疾病，藥物治療，飲酒等）～15－45％。遺傳因素（單個基因和上位性一樣）～55－85％G×E相互作用～？％。5骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究分離分析沒有主效基因：

(Guegenetal.,1995)；有主效基因：

(Livshitsetal.,1996;1999;2002;Gardonetal.,2000;Dengetal.,2002;Liuetal.,2003a,b)。6骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究遺傳相關(guān)性骨礦物質(zhì)密度(BMD)和不同遺傳位點之間顯著相關(guān)(Pococketal.,1987;Nguyenetal.,1998;Dengetal.,1999;Kobylianskyetal.,2000)；骨礦物質(zhì)密度(BMD)和骨質(zhì)疏松引起的骨折(OF)(髖骨)之間沒有顯著相關(guān)(Dengetal.,2002)☆

h2BMD：0.65，h2OF：0.53；☆

BMD和OF之間的遺傳相關(guān)系數(shù)：0.05。7骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究骨質(zhì)疏松癥分子遺傳學(xué)的研究目標(biāo)確定與骨質(zhì)疏松骨折危險性有關(guān)的基因

——將所發(fā)現(xiàn)的分子遺傳標(biāo)記開發(fā)用于診斷，預(yù)防，早期干預(yù)和個體治療；

——研究已鑒定基因突變體的分子和細(xì)胞功能，用于藥物開發(fā)和疾病治療。8骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究單基因骨質(zhì)疾病9骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究基因敲除和轉(zhuǎn)基因鼠(1)10骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究基因敲除和轉(zhuǎn)基因鼠(2)11骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究研究方法

關(guān)聯(lián)分析連鎖分析傳遞不平衡檢驗(TDT)

小鼠QTL定位基因表達(dá)研究蛋白質(zhì)組學(xué)12骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究隨機樣品的關(guān)聯(lián)分析13骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究家譜連鎖分析14骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究來自于家系不清楚的家族的孩子的TDT分析16骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究小鼠QTL定位(F2設(shè)計)17骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究與骨表型相關(guān)的候選基因(1)18骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究與骨表型相關(guān)的候選基因(2)19骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究VDR基因(12q12-14)VD調(diào)節(jié)腸對鈣的吸收，成骨、破骨細(xì)胞活性，PTH產(chǎn)生。

VDR調(diào)節(jié)1,25(OH)2D3的生物學(xué)活性。

VDR基因突變導(dǎo)致遺傳性維生素D-抵抗佝僂病。

VDR基因敲除的小鼠骨量低，血鈣低，甲狀旁腺功能亢進(jìn)。20骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究Morrisonetal.(1994):在BsmI的多態(tài)性和BMD之間顯著相關(guān)。綜合分析(Meta-analyses):BMD與VDR基因相關(guān)(Cooperetal.,1996;Gongetal.,1999).21骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究ER-α基因(6q25)ER-α調(diào)節(jié)雌激素的生理學(xué)效應(yīng)。

ER-α在人成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中表達(dá)。由ER-α基因的無意突變引起的雌激素抵抗，導(dǎo)致嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松(Smithetal.1994)。22骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究Sanoetal.(1995):日本婦女調(diào)查表明TA重復(fù)序列多態(tài)性與BMD相關(guān)；綜合分析(Meta-analysis):XbaI多態(tài)性與BMD

和OF相關(guān)(Ioannidisetal.,2002)。23骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究COLIA1基因(17q21-q22)COLIA1基因編碼骨基質(zhì)蛋白中最多的細(xì)胞外蛋白，Ⅰ型膠原蛋白α1(I)蛋白鏈。

COLIA1基因編碼區(qū)突變導(dǎo)致成骨不全。

COLIA1基因敲除鼠骨重減少，骨裂危險性升高。24骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究Grantetal.(1996)闡述Sp1結(jié)合基序中G→T多態(tài)性與BMD和OF有關(guān)；綜合分析：Sp1多態(tài)性與BMD和OF有關(guān)(Mannetal.,2001;Efstathiadouetal.,2001)；Sp1多態(tài)性也許與機能相關(guān)(Mannetal.,2001)。25骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究候選基因傳遞不平衡檢驗(TDT)TGF-β1基因（髖骨礦物質(zhì)密度分析）(Keenetal.,2001)；VDR（髖骨礦物質(zhì)密度分析），BGP（脊柱骨礦物質(zhì)密度分析）和PTH基因(Dengetal.,2002)；BGP基因（脊柱骨礦物質(zhì)密度分析和骨超聲測量）(Andrewetal.,2002)；ER-α基因（髖骨和脊柱骨礦物質(zhì)密度分析）(Qinetal.,2003)。26骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究相關(guān)研究ER-α和VDR基因與骨礦物質(zhì)密度分析(Willingsetal.,1998)；VDR和COL1a1基因與骨質(zhì)疏松引起的骨折

(Uitterlindenetal.2001);VDR基因和Ca2+攝入引起骨礦物質(zhì)密度改變(Ferrarietal.,1995;Kralletal.,1995;Kieletal.,1997);ER-和VDR基因在HRT引起骨礦物質(zhì)密度改變(Dengetal.,1998).27骨質(zhì)疏松癥的遺傳學(xué)研究人種鑒定的遺傳學(xué)基礎(chǔ)VDRBsmIandhipOF

(Youngetal.,1996).Sp1andRsalofCol1a1,-174G/CofIL-6,Asn363SerofGR,andtheT->CofTG