非甾體抗炎藥(NSAIDs)

關(guān)于非甾體抗炎藥(NSAIDs)NSAID發(fā)展簡史古希臘、羅馬用柳書皮葉等1860年合成水楊酸1899年阿司匹林--劃時(shí)代的標(biāo)記1950年保泰松—嚴(yán)重的骨髓及肝毒性1960年消炎痛1970年布洛芬、雙氯芬酸、奈普生、 炎痛喜康1980年奇諾力、阿西美辛1990年奈善酮、meloxiucan. Nicesnlide.Cox-2抑制劑第2頁,共34頁，2024年2月25日，星期天NSAID分類依照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類第3頁,共34頁，2024年2月25日，星期天NSAID的作用鎮(zhèn)痛抗炎解熱降低血小板功能第4頁,共34頁，2024年2月25日，星期天NSAID的適應(yīng)癥各種關(guān)節(jié)炎非關(guān)節(jié)風(fēng)濕?。?/10的人會患病）牙痛經(jīng)痛膽、腎絞痛運(yùn)動(dòng)性挫傷術(shù)后疼痛發(fā)熱ALEHEIMER（老年癡呆）心腦血管栓塞第5頁,共34頁，2024年2月25日，星期天NSAID的副作用上消化道出血（潰瘍在15-30%）肝毒性腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）血液系統(tǒng)損害過敏性損害神經(jīng)系統(tǒng)損害第6頁,共34頁，2024年2月25日，星期天胃腸道毒性胃腸道出血在美國，每年有超過1.5%(107,000)的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者因胃出血而住院這些患者中的12~15%會死亡在發(fā)生嚴(yán)重的出血之前可以無癥狀胃出血每日服4~5g的阿司匹林會伴有每日3~8mL的失血(未應(yīng)用此治療的人只有0.6mL)可導(dǎo)致缺鐵性貧血是由于抑制PGE2的生成，并非由直接刺激造成第7頁,共34頁，2024年2月25日，星期天減低GI副反應(yīng)方法腸溶片緩釋片腸溶微粒膠囊前體藥復(fù)方劑型選擇性COX-2抑制劑栓劑第8頁,共34頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制:現(xiàn)在使用的NSAID花生四烯酸環(huán)氧化酶前列腺素X炎癥、疼痛維護(hù)腎及血小板功能保護(hù)胃、十二指腸粘膜抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性現(xiàn)有的NSAID{第9頁,共34頁，2024年2月25日，星期天環(huán)氧化酶-2(COX-2)的發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)白介素(IL-1)能誘導(dǎo)細(xì)胞合成COX蛋白

Razetal,1989糖皮質(zhì)激素能抑制IL-1誘導(dǎo)的COX活性增加 Fuetal,1990糖皮質(zhì)激素不能抑制基礎(chǔ)COX活性 Masferreretal,1990假說：存在被細(xì)胞因子和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的誘導(dǎo)性COX第10頁,共34頁，2024年2月25日，星期天環(huán)氧化酶-2(COX-2)的發(fā)現(xiàn)假說：COX存在兩種異構(gòu)體Needleman,1990基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶(COX-1；維持正常生理功能)誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶(COX-2；引起炎癥)克隆出誘導(dǎo)型COX(COX-2):Xieetal,1991;Kujubuetal,1991;O'Banionetal,1992;Hla,1992COX-2表現(xiàn)為:60%與羊的COX(COX-1)相同可被細(xì)胞因子誘導(dǎo)受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)(-)用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)Picotetal1994,Kurumbailetal1996確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系Kurumbailetal1996設(shè)計(jì)出高度選擇性的COX-2特異性抑制劑西樂葆(塞來昔布)第11頁,共34頁，2024年2月25日，星期天花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(誘導(dǎo)的)胃腸道腎血小板(--)NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素抗炎藥的新目標(biāo):COX-2發(fā)炎部位

巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞第12頁,共34頁，2024年2月25日，星期天花生四烯酸COX-1(基本的)COX-2(誘導(dǎo)的)胃腸道腎血小板發(fā)炎部位

巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞(--)NSAIDs非甾體抗炎藥前列腺素前列腺素抗炎藥的新目標(biāo):COX-2糖皮質(zhì)激素(封閉mRNA的表達(dá))(--)COX-2特異性抑制劑X第13頁,共34頁，2024年2月25日，星期天*CSI=COX-2SpecificInhibitor理論COX-2特異性抑制劑(CSI)將具有抗炎、鎮(zhèn)痛等療效，而沒有NSAID誘發(fā)的副作用第14頁,共34頁，2024年2月25日，星期天AdaptedfromKurumbailetal,1996COX-1COX-2親水的“側(cè)袋”N-端N-端疏水“通道”523位有結(jié)構(gòu)較大的異亮氨酸(isoleucine)將親水的“側(cè)袋”“封閉”523位有結(jié)構(gòu)較小的纈氨酸(valine)讓親水的“側(cè)袋”可以形成在120位置的精氨酸

(Arginine)C-端活性片斷在120位置的精氨酸(Arginine)疏水“通道”C-端活性片斷COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)第15頁,共34頁，2024年2月25日，星期天COX-1在120位置的精氨酸(Arginine)C-端活性片斷花生四烯酸前列腺素AdaptedfromKurumbailetal,1996N-端COX-1和COX-2:前列腺素的產(chǎn)生第16頁,共34頁，2024年2月25日，星期天OOClClNNCOOHCOOHOO消炎痛氟比洛芬吡羅昔康OHOHHH33CCFFOOSSNNHOHOCCNHNHOONNOOOOCHCH33羧酸烯醇酸傳統(tǒng)的NSAIDs:

無選擇性是由于末端均有羧酸或烯醇酸與COX-1的

120位精氨酸結(jié)合第17頁,共34頁，2024年2月25日，星期天COX-1N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合COX-2N-端NSAID的羧基端與120位精氨酸以鹽鍵結(jié)合C-端活性片斷NSAID氟比洛芬(flurbiprofen)的苯基與疏水“通道”結(jié)合傳統(tǒng)

NSAID的羧基端與COX-1和COX-2在120位的精氨酸結(jié)合AdaptedfromKurumbailetal,1996花生四烯酸傳統(tǒng)NSAID:

無選擇性抑制COX-1和COX-2花生四烯酸第18頁,共34頁，2024年2月25日，星期天COX-2親水的“側(cè)袋”N-端C-端活性片斷

CSI親水的磺胺基與“側(cè)袋”內(nèi)的513位精氨酸、90位組氨酸形成氫鍵CSI結(jié)構(gòu)中的苯基與疏水的“通道”結(jié)合花生四烯酸在120位置的精氨酸(Arginine)磺胺端側(cè)鏈與親水“側(cè)袋”緊密結(jié)合

AdaptedfromKurumbailetal,1996特異性COX-2抑制劑與COX-2第19頁,共34頁，2024年2月25日，星期天COX-1C-端活性片斷花生四烯酸前列腺素化學(xué)結(jié)構(gòu)中較大的磺胺側(cè)鏈阻礙CSI進(jìn)入COX-1的通道化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有可以與120位精氨酸結(jié)合的羧基

特異性COX-2抑制劑與COX-1第20頁,共34頁，2024年2月25日，星期天Duboisetal.FASEBJ1998;12:1063-73Lipskyetal.JRheum1998;25:2298-2303特異性COX-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)及體外試驗(yàn)對COX-2均有高度選擇性抑制對人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù)(胃腸、血小板)第21頁,共34頁，2024年2月25日，星期天正常+角叉菜膠SC-560塞來昔布00.30.60.91.21.503691215痛覺過敏水腫*疼痛反應(yīng)D

回縮時(shí)間(sec)D爪體積(ml)*大鼠Footpad模型溶媒Searle:DataonFile,presentedatFDAArthritisAdvisoryCommitteeHearingDec.1,1998抑制COX-1無抗炎及鎮(zhèn)痛作用

特異性COX-1抑制劑SC-560與塞來昔布和溶液的比較

第22頁,共34頁，2024年2月25日，星期天低度COX-2選擇性COX-1COX-2高度COX-2選擇性=COX-2特異性體外及體內(nèi)試驗(yàn)第23頁,共34頁，2024年2月25日，星期天臨床意義的益處?有臨床意義的作用是:療效改善胃腸毒性降低第24頁,共34頁，2024年2月25日，星期天COX-2抑制臨床觀察結(jié)果無選擇性傾向性/選擇性為了達(dá)到足夠療效就要提高劑量，劑量提高了胃腸毒性也相繼提高特異性胃腸毒性不會隨著劑量增加，可以持續(xù)服用有效的高劑量體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果提示什么?第25頁,共34頁，2024年2月25日，星期天COX-2抑制劑的分類

第一屆國際COX-2研討會無選擇性COX-2抑制劑對COX-1和COX-2的抑制無生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性(選擇性)COX-2抑制劑COX-2的IC50

比COX-1低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響COX-1在高劑量時(shí),出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性COX-2抑制劑(COXIB)>100倍COX-2選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1(無胃腸潰瘍或血小板作用)第26頁,共34頁，2024年2月25日，星期天WHO最新藥物ATC分類WHO最近認(rèn)定了新一類的抗炎藥NSAIDs的亞類：M01AH

COX-2特異性抑制劑=“COXIBS”(昔布類)第27頁,共34頁，2024年2月25日，星期天目前新上市的有關(guān)藥物非甾體抗炎藥(NSAIDs)萘丁美酮(瑞力芬)尼美舒利(美舒寧)美洛昔康(莫比可)COX-2特異性抑制劑塞來昔布(Celecoxib)Celebrex西樂葆羅非昔布(Rofecoxib)Vioxx萬絡(luò)第28頁,共34頁，2024年2月25日，星期天只有一個(gè)CH3的區(qū)別萘丁美酮萘普生H3COCOOHH3CH3COCOOH萘丁美酮與萘普生的結(jié)構(gòu)比較第29頁,共34頁，2024年2月25日，星期天ONO2CH3SO2HN大約12A，將適合于較窄的COX-1通道o缺乏較大的結(jié)構(gòu)，因而可以進(jìn)入較窄的COX-1通道尼美舒利第30頁,共34頁，2024年2月25日，星期天尼美舒利:胃鏡試驗(yàn)02468101214尼美舒利100mgbid雙氯芬酸50mgtid%潰瘍/糜爛PortoetalE.J.RheumInflamm1994;14:33-38尼美舒利與雙氯芬酸比較骨關(guān)節(jié)炎病人,治療一個(gè)月(病人數(shù)n=88)P=0.7945(N.S.)第31頁,共34頁，2024年2月25日，星期天烯醇酸基團(tuán)可與COX-1及COX-2的120位精氨酸結(jié)合美羅昔康吡羅昔康