骨髓增生性疾病

關(guān)于骨髓增生性疾病2MPD概念是一組克隆性造血干細胞疾病。一系或多系骨髓細胞不斷地異常增殖。發(fā)病可能為骨髓多能干細胞在向不同方向細胞分化過程中，受不明原因刺激而產(chǎn)生的失控性、持續(xù)性增殖病變。第2頁,共57頁，2024年2月25日，星期天3WHO的MPD分類真性紅細胞增多癥原發(fā)性血小板增多癥骨髓纖維化慢性粒細胞性白血?。–ML）慢性中性粒細胞白血病慢性嗜酸性粒細胞白血病/高嗜酸性粒細胞綜合征MPD不能分類第3頁,共57頁，2024年2月25日，星期天4MPD共同特征病變發(fā)生在多能造血干細胞；各病以骨髓某系細胞惡性增殖為主，同時均有不同程度累及其他造血細胞的表現(xiàn)；各病之間可共同存在或相互轉(zhuǎn)化，最終進展為骨髓衰竭或轉(zhuǎn)為急性白血病細胞增生還可發(fā)生于肝脾淋巴結(jié)等髓外組織。第4頁,共57頁，2024年2月25日，星期天5共同的臨床特點一種或多種血細胞質(zhì)或量的異常；脾腫大；出血傾向；血栓形成；髓外化生。第5頁,共57頁，2024年2月25日，星期天6真性紅細胞增多癥

Polycythemiavera,PV第6頁,共57頁，2024年2月25日，星期天7概述PV是一種克隆性紅細胞異常增殖為主的慢性骨髓增生性疾病。起病隱襲，進展緩慢，晚期可發(fā)生各種轉(zhuǎn)化。年發(fā)病率為0.4-1.6/10萬人。50-60歲多發(fā)。第7頁,共57頁，2024年2月25日，星期天8臨床表現(xiàn)(1)多血質(zhì)表現(xiàn)：占60%。皮膚紅紫，結(jié)膜充血。呈現(xiàn)“酒醉”面容。血栓形成和栓塞：占25%，其中腦血栓形成最多見。神經(jīng)癥狀：占71.4％。頭痛最常見。與血粘度升高、血小板增多及腔隙性腦梗塞有關(guān)。第8頁,共57頁，2024年2月25日，星期天9臨床表現(xiàn)(2)肝脾腫大：PV的重要體征之一。出血：占40%。皮膚粘膜出血。與血管內(nèi)膜損傷、組織缺氧、血小板及凝血因子異常有關(guān)高尿酸血癥、痛風及尿路或膽道尿酸性結(jié)石：少數(shù)第9頁,共57頁，2024年2月25日，星期天10臨床分期紅細胞和Hb增多期：數(shù)年；骨髓纖維化期：診斷后5-15年發(fā)生；貧血期：2－3年內(nèi)死亡。第10頁,共57頁，2024年2月25日，星期天111、血象：血液呈紫色，且粘稠。①Hb：170-240g/L；

RBC:(6-10)×1012/L；

Hct≥54%（男），≥50%（女）②WBC：↑（10－30）×1012/L，粒系核左移，NAP積分升高；③Plt：↑，但功能異常。實驗室檢查第11頁,共57頁，2024年2月25日，星期天122、骨髓象：三系造血細胞均顯著增生，以紅系增生為主；鐵染色顯示骨髓細胞內(nèi)外鐵均減少。第12頁,共57頁，2024年2月25日，星期天133.紅細胞容量：明顯升高。確診PV的重要指標。

PV患者男性≥36ml/kg,女性≥32ml/kg4.血液生化：血清VitB12升高，血尿酸、乳酸脫氫酶升高；葉酸、鐵蛋白常減少；5.血氣分析：血氧飽和度正常；6.體外培養(yǎng)：自發(fā)性紅系集落(CFU-E)形成；第13頁,共57頁，2024年2月25日，星期天14診斷紅細胞持續(xù)增多；多血質(zhì)表現(xiàn)；脾大；排除繼發(fā)性紅細胞增多癥。第14頁,共57頁，2024年2月25日，星期天WHO診斷標準A1.紅細胞比積增高，>正常均值25％；或Hb男性>185g/L,女性>165g/L;A2：無引起繼發(fā)性紅細胞增多的原因，如無家族性紅細胞增多癥，無低氧血癥（動脈血PO2≤92％），無高氧親和力血紅蛋白，無截短的EPO受體和無腫瘤分泌Epo所致Epo增高。A3：脾大；A4：骨髓細胞無Ph/bcr/abl,但可有其他克隆性遺傳學異常；A5：體外培養(yǎng)有內(nèi)源性紅系集落形成；B1：血小板增多>40×109/L;B2：白細胞>12×109/L；B3：骨髓活檢示全髓系增生，以紅系和巨核系增生明顯；B4：血清EPO減低；具備A1+A2+任何A項或A1＋A2＋B項中任何2項第15頁,共57頁，2024年2月25日，星期天16鑒別診斷相對性紅細胞增多癥因血漿容量減少，血液濃縮所致，如嚴重腹瀉、大量出汗、大面積燒傷等2.繼發(fā)性紅細胞增多癥出現(xiàn)于慢性缺氧狀態(tài)，如高山居住，COPD；各種腫瘤等。第16頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

指標PV繼發(fā)性相對性病因不明組織缺氧和異常EPO增加血液濃縮，見于脫水、燒傷等脾腫大有無無白細胞增多有無無血小板增多有無無血小板功能異常有無無紅細胞容積↑↑正常動脈血氧飽和度正?！M正常正常血清維生素B12↑正常正常中性粒細胞ALP↑正常正常骨髓三系↑僅紅系↑正常

EPO水平↓/正常↑正常自發(fā)CFU-E生長有無無三種紅細胞增多癥的鑒別第17頁,共57頁，2024年2月25日，星期天18治療治療目的抑制骨髓造血功能，使血容量及紅細胞容量盡快接近正常，減少并發(fā)癥，延長生存期。第18頁,共57頁，2024年2月25日，星期天19靜脈放血每隔2-3天放血200-400ml，直至hct正常。對老年及有心血管疾患者，放血要謹慎，一次不宜超過200-300ml，間隔期可稍延長。紅細胞單采術(shù)采用血細胞分離機進行。適用于伴有WBC或Plt減少或妊娠患者。治療方法第19頁,共57頁，2024年2月25日，星期天20化學治療羥基脲1.5-2g/d，血象正常后0.5-1.0g/d維持。烷化劑有效率80-85%，常用的有：白消安、環(huán)磷酰胺、馬法侖高三尖杉酯堿2-4mg/dVD連用7-14d干擾素α

300-500萬u/次，每周3次，療程至少6-12個月第20頁,共57頁，2024年2月25日，星期天21原發(fā)性血小板增多癥essentialthrombocythemia，ET第21頁,共57頁，2024年2月25日，星期天22概述ET是一種少見的病因不明的以巨核細胞系過度增生為主的骨髓增生性疾病。亦稱為特發(fā)性、出血性或真性血小板增多癥。為多能干細胞克隆性疾病。第22頁,共57頁，2024年2月25日，星期天23臨床表現(xiàn)

出血

血栓和栓塞

脾大：中度腫大

第23頁,共57頁，2024年2月25日，星期天24實驗室和特殊檢查血象

Plt數(shù)量增多，在1000-3000×109/L，并常有形態(tài)異常；WBC可增多，常在10-30×109/L第24頁,共57頁，2024年2月25日，星期天骨髓各系細胞均明顯增生，以巨核細胞增生為主血小板功能

Plt粘附率降低，ADP誘發(fā)的PLt聚集功能異常。染色體檢查多數(shù)患者無異常。但有核型異常的報告，如21q-。第25頁,共57頁，2024年2月25日，星期天26

臨床符合:出血、血栓、脾大血小板>450×109/L(持續(xù))骨髓以成熟的大巨核細胞增生為主

可除外其他骨髓增殖性疾病和繼發(fā)性血小板增多癥者JAK2/V617F診斷第26頁,共57頁，2024年2月25日，星期天27

繼發(fā)性血小板增多癥(脾切除術(shù)后)其他骨髓增生性疾?。篜V、MF、AML鑒別診斷第27頁,共57頁，2024年2月25日，星期天原發(fā)性PT繼發(fā)性PT病因不明明確病期持續(xù)性常為暫時性Plt計數(shù)常>1000×109/L<1000×109/LPlt生存時間正?；蜉p度縮短一般正常Plt形態(tài)和功能異常正常骨髓巨核細胞顯著↑，可見幼巨輕度增多WBC計數(shù)常增多一般正常脾大常有常無血栓和出血常見少見原發(fā)性和繼發(fā)性血小板增多癥的鑒別第28頁,共57頁，2024年2月25日，星期天治療措施骨髓抑制藥白消安、CTX、羥基脲干擾素α可抑制異常巨核細胞克隆的分化。開始300萬u/d，至plt正常后調(diào)整。血小板單采術(shù)在緊急情況下采用。多與其他方法并用。出血和血栓、栓塞的治療

抗血小板粘附和聚集的藥物如雙密達莫、阿司匹林，能改善出血傾向；如發(fā)生血栓形成或栓塞，可用纖溶激活劑。第29頁,共57頁，2024年2月25日，星期天30

原發(fā)性骨髓纖維化癥

primarymyelofibrosis（MF）第30頁,共57頁，2024年2月25日，星期天概述原發(fā)性骨髓纖維化(primarymyelofibrosis,PMF)是一種造血干細胞克隆性增殖所致的骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferativeneoplasm,MPN),表現(xiàn)為不同程度的血細胞減少和/或細胞增多、外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細胞、骨髓纖維化和髓外造血(extr-amedullaryhematopoiesis,EMH),常導致肝脾腫大。第31頁,共57頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機制

增生的血細胞引起骨髓功能紊亂時，膠原纖維與巨核細胞及血小板相接觸，釋放血小板衍化生長因子（PDGF）及轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β），剌激原纖維細胞的分裂和增殖。現(xiàn)認為肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓外化生不是骨髓纖維化的代償作用，而是本病特有的表現(xiàn)。第32頁,共57頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)一、癥狀本病起病緩慢，多見于40歲以上的中老年人，30%患者確診時無臨床表現(xiàn)。1、早期：乏力、低熱、盜汗、體重減輕等代謝亢進癥狀，或出現(xiàn)腹脹、胃納減退、左上腹或中上腹飽脹、脾大等壓迫癥狀。第33頁,共57頁，2024年2月25日，星期天2、進展期和晚期：多數(shù)患者出現(xiàn)心悸、氣促、出血骨痛等。巨脾引起上腹部或全腹明顯飽脹或腫塊下墜感，合并脾周圍炎或脾梗死時出現(xiàn)脾區(qū)持續(xù)性疼痛甚至劇痛。少數(shù)病例可因高尿酸血癥并發(fā)痛風及腎結(jié)石，也有合并肝硬化者。因肝及門靜脈血栓形成，可導致門靜脈高壓癥。第34頁,共57頁，2024年2月25日，星期天二、體征皮膚粘膜蒼白，脾臟腫大，可呈巨脾，質(zhì)地堅硬、表面光滑、無觸痛。肝臟輕度或中度腫大，淋巴結(jié)腫大不明顯。晚期可有出血、下肢浮腫等體征。第35頁,共57頁，2024年2月25日，星期天實驗室和其他檢查（一）血液

貧血屬正細胞正色素性，外周血有少量幼紅細胞。成熟紅細胞形態(tài)大小不一，常發(fā)現(xiàn)淚滴形紅細胞，有輔助診斷價值。網(wǎng)織紅細胞通常在0.02~0.05之間，白細胞數(shù)增多或正常，但很少超過50k/ul以上，以成熟粒細胞為主，可見中幼及晚幼粒細胞，甚至出現(xiàn)少數(shù)原粒及早幼粒細胞。約70%患者的中性粒細胞堿性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，無Ph染色體。晚期血小板和白細胞減少。第36頁,共57頁，2024年2月25日，星期天實驗室檢查血常規(guī)正細胞正色素性貧血。常見淚滴形或橢圓形紅細胞，可見幼紅－幼粒細胞。第37頁,共57頁，2024年2月25日，星期天血液生化血清LDH升高,血尿酸升高,球蛋白增多,血沉增快。血、尿中組胺含量增加。第38頁,共57頁，2024年2月25日，星期天骨髓骨髓涂片因骨質(zhì)堅硬,常呈“干抽”現(xiàn)象。病程早期,常見骨髓有核細胞明顯增生,特別是粒系和巨核系細胞,但后期增生低下,可局灶性增生。骨髓活檢:是診斷PMF最重要的檢查。主要病理改變以非均勻一致的纖維組織增生為主。第39頁,共57頁，2024年2月25日，星期天骨髓象骨質(zhì)堅硬，易出現(xiàn)“干抽”。骨髓活檢：骨髓纖維化，非均勻一致的纖維組織增生，為確診的重要依據(jù)。第40頁,共57頁，2024年2月25日，星期天脾穿刺髓外造血的主要證據(jù)除淋巴細胞外，粒系、紅系及巨核系均增生，類似骨穿涂片，尤以巨核細胞增多明顯。第41頁,共57頁，2024年2月25日，星期天PMF患者治療6個月前后骨髓組織切片免疫組織化學染色

圖1a:治療前造血組織內(nèi)以纖維組織增生為主,造血組織減

少,可見多形巨核細胞灶及個別單圓核巨核細胞,巨核細胞

CD34+染色陽性;圖1b:治療后造血組織內(nèi)可見散在分布之

纖維母細胞,異常巨核細胞減少,部分纖維母細胞CD34+染

色陽性

第42頁,共57頁，2024年2月25日，星期天2008年WHO的診斷標準：PMF診斷必須符合所有的3個主要標準和2個次要標準主要標準①巨核細胞增生及異型性表現(xiàn)：伴隨網(wǎng)硬蛋白和/或膠原纖維化;或者如無明顯網(wǎng)硬蛋白纖維化,巨核細胞改變必須伴有特征性的粒系增生、紅系常減低的骨髓明顯增生第43頁,共57頁，2024年2月25日，星期天②不符合WHO定義的PV、BCR-ABL1陽性的CML、MDS或其他髓系腫瘤第44頁,共57頁，2024年2月25日，星期天③存在JAK2V617F或其他克隆性標記(如MPLW515K/L);或不存在克隆性標記,也無反應性骨髓纖維化的依據(jù)。第45頁,共57頁，2024年2月25日，星期天次要標準①(外周血)幼紅、幼粒細胞;②血清乳酸脫氫酶(LDH)水平增高;③貧血;④脾臟腫大。第46頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷繼發(fā)性骨髓纖維化有明顯病因,多見于惡性腫瘤、感染(主要是結(jié)核)和暴露于某些毒物和電離輻射后、骨髓轉(zhuǎn)移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌細胞,部分可找到原發(fā)病灶,纖維化也較局限。無JAK2V617F、MPLW515FK/L突變。第47頁,共57頁，2024年2月25日，星期天與CML、PV等其他各類MPN相鑒別

第48頁,共57頁，2024年2月25日，星期天治療目前,PMF的治療多為姑息性的，處于纖維化前狀態(tài)的PMF患者和無癥狀的纖維化PMF患者生存期較長，所以治療大多針對有癥狀者。僅為減輕貧血、脾大等癥狀,改善造血功能。一、小劑量沙利度胺和激素治療沙利度胺50mg/d，潑尼松30mg/d，連用3個月，約60％的患者有脾縮小，血小板增加，白細胞減少的療效。第49頁,共57頁，2024年2月25日，星期天二、糾正貧血

嚴重貧血可輸紅細胞。司坦唑醇等可加速幼紅細胞的成熟及釋放，紅細胞生成素也有一定療效。第50頁,共57頁，2024年2月25日，星期天三、羥基脲和活性維生素D3（骨化三醇，calcitriol）

當白細胞和血小板明顯增多、有顯著脾大而骨髓造血障礙不很明顯時，可用小劑量羥基脲口服?；钚跃S生素D3，（骨化三醇，calcitriol）被認為有抑制巨核細胞增殖、誘導髓細胞向單核巨噬細胞轉(zhuǎn)化的作用。每日0.5～1.0μg口服，個別病例有效。用時需注意測定鈣、磷濃度，防止高血鈣、低血磷。第51頁,共57頁，2024年2月25日，星期