臨床遺傳學(xué)-腫瘤遺傳學(xué)

腫瘤遺傳學(xué)2《遺傳學(xué)》《生化與分子生物學(xué)》《細(xì)胞生物學(xué)》《免疫》《病理學(xué)》《腫瘤病理生物學(xué)》《內(nèi)科學(xué)》《外科學(xué)》AssociatedCourses3一、腫瘤病理生物學(xué)基礎(chǔ)

DNA、RNA結(jié)構(gòu)、遺傳法則、基因的表達(dá)調(diào)控；

RNA干擾和微小RNA；

二、腫瘤流行病學(xué)

暴露、篩選等概念；因果推斷；常見腫瘤的流行病學(xué)；腫瘤易感性相關(guān)標(biāo)志物；

三、腫瘤多因素多步驟發(fā)病機(jī)制

內(nèi)外致癌因素；二次打擊和多階段學(xué)說；細(xì)胞永生化4四、癌基因與抑癌基因

癌基因（oncogene）是指細(xì)胞中發(fā)生變異的一類基因，這些基因在細(xì)胞中行使正常的生物學(xué)功能，人們將這些病毒癌基因的類似物稱為原癌基因(proto-oncogene)；癌基因類型和活化方式抑癌基因是通過純合缺失或失活而引起惡性轉(zhuǎn)化的基因

腫瘤靶向治療五、細(xì)胞周期與腫瘤

細(xì)胞周期概念；調(diào)控機(jī)制、過程、其異常與腫瘤發(fā)生的關(guān)系及機(jī)制。5六、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與腫瘤

信號(hào)組成和主要系統(tǒng)；轉(zhuǎn)到異常與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移；七、免疫與腫瘤

腫瘤抗原加工識(shí)別過程；腫瘤免疫逃避；免疫治療

八、細(xì)胞凋亡與腫瘤

凋亡的特點(diǎn)及其意義；信號(hào)途徑；凋亡異常與腫瘤發(fā)生；死亡受體途徑和線粒體途徑九、腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移過程和分子生物學(xué)基礎(chǔ)；6十、腫瘤的細(xì)胞與分子診斷

腫瘤基因擴(kuò)增檢測(cè)；突變、基因多態(tài)性、重排與染色體異位、

甲基化、端粒酶、微小RNA和生物芯片等檢測(cè)十一、腫瘤的基因治療和靶向治療

基因失活方法；多種靶基因（免疫基因，抑癌基因，

多藥耐藥基因，抗血管新生等）；靶向治療策略十二、轉(zhuǎn)基因技術(shù)及其在腫瘤研究中的應(yīng)用

轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型建立和基因?qū)氲姆椒?8Knowledgesoftumorgenetics癌基因抑癌基因腫瘤的二次打擊學(xué)說染色體異位與腫瘤9Inthisclass

腫瘤研究中的科研思維和科研方向遺傳咨詢與腫瘤遺傳咨詢腫瘤遺傳學(xué)的基本理論10Questions:腫瘤是遺傳病嗎?11無家族遺傳的散發(fā)性腫瘤是遺傳病嗎？Questions:12

癌家族（Cancerfamily）

某些癌癥具有家族性聚集現(xiàn)象，表現(xiàn)為一個(gè)家系幾代人（多個(gè)成員）患同一/不同器官惡性腫瘤。

如：Lynch癌家族綜合征Phenomenonofheredityintumor(1)Lynch癌家族綜合征特點(diǎn)：1.腫瘤發(fā)生率高（HNPCC）；2.腫瘤有多發(fā)性；3.發(fā)病年齡早；

4.符合常染色體顯性遺傳特點(diǎn)。13Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。1415雙生子發(fā)病一致率研究

77對(duì)白血病患者雙生子調(diào)查:同卵雙生者發(fā)病一致率高。

20對(duì)同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查:

患者均患同一部位的同樣腫瘤。Phenomenonofheredityintumor(2)腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異例如：鼻咽癌中國(guó)人馬來人印度人發(fā)病率13.3（/10萬）30.4

移居到美國(guó)的華人比美國(guó)人高34倍。日本婦女患乳癌比白人少，但松果體瘤比其他民族高十余倍。

不同種族差異主要是遺傳差異，這種差異也在腫瘤發(fā)生中起作用。Phenomenonofheredityintumor(3)1617Hereditarydiseaseclassification染色體病單基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病遺傳病體細(xì)胞遺傳病18科學(xué)認(rèn)識(shí)腫瘤的遺傳性質(zhì)：1.盡管任何一個(gè)患者發(fā)生腫瘤通常不能歸因于單一遺傳基因的異常，但在細(xì)胞水平癌癥基本上是一種遺傳病。19科學(xué)認(rèn)識(shí)腫瘤的遺傳性質(zhì)：2.每一個(gè)人類細(xì)胞攜帶非常復(fù)雜且高度調(diào)節(jié)的遺傳程序，調(diào)節(jié)正常的細(xì)胞生長(zhǎng)和分化。癌癥通常起因于這個(gè)正常調(diào)節(jié)方式被破壞，導(dǎo)致細(xì)胞無限制生長(zhǎng)和增殖，形成腫瘤。203.癌癥的充分發(fā)展通常需要在一個(gè)特定的體細(xì)胞內(nèi)多個(gè)、連續(xù)的遺傳突變的積累。4.體細(xì)胞突變僅發(fā)生于腫瘤中，而不存在于此個(gè)體的正常細(xì)胞中。因此腫瘤被認(rèn)為是一種體細(xì)胞遺傳病。科學(xué)認(rèn)識(shí)腫瘤的遺傳性質(zhì)：21第一節(jié)腫瘤的形成機(jī)制腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素化學(xué)致癌物射線病毒煙草和酒精等PartI：化學(xué)致癌物射線病毒煙草和酒精等22癌基因抑癌基因23癌基因抑癌基因堿基錯(cuò)配修復(fù)基因2425261.Oncogene1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉(zhuǎn)錄病毒）。1970年，Martin等通過分析野生型RSV和缺失轉(zhuǎn)化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化與RSV基因組中的一個(gè)特定基因Src相關(guān)，命名為V-Src。1976年Bishop證明正常細(xì)胞中存在與v-oncogene同源序列——細(xì)胞癌基因c-oncogeng或原癌基因?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多種的oncs。

病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的基因。正常細(xì)胞內(nèi)存在與病毒癌基因同源的基因,稱為細(xì)胞癌基因。2728序列上高度同源；c-onc有內(nèi)含子，v-onc無內(nèi)含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；病毒癌基因與細(xì)胞癌基因特征29原癌基因的功能和分類依其編碼產(chǎn)物（分布于細(xì)胞的不同部位）功能分類：

1生長(zhǎng)因子：PDGF2生長(zhǎng)因子受體：EGFR3信號(hào)傳遞因子：Ras4核轉(zhuǎn)錄因子：Raf（細(xì)胞質(zhì)）

myc，fos，jun等。

5細(xì)胞周期素、CDK網(wǎng)絡(luò)成分和激酶抑制子。

30原癌基因的研究進(jìn)展31原癌基因的激活機(jī)制

細(xì)胞中原癌基因可以通過一些機(jī)制被激活,導(dǎo)致基因表達(dá)或過表達(dá),從而使細(xì)胞癌變,一般分為4類:基因擴(kuò)增啟動(dòng)子插入激活點(diǎn)突變?nèi)旧w易位或重排32332.TumorSuppressorGene，TSG正常細(xì)胞中存在的一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。與原癌基因區(qū)別：原癌基因是顯性基因，一個(gè)等位基因突變即可顯示致癌效應(yīng)；腫瘤抑制基因的突變，則是隱性的。一個(gè)腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變，不會(huì)發(fā)生致癌效應(yīng)。即只有當(dāng)其一對(duì)基因拷貝失活、喪失功能后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。34克隆第一個(gè)TSG–RB1細(xì)胞遺傳學(xué)證據(jù)：

1976年對(duì)多個(gè)RB患者Chr缺失鑒定，最后確定于13q1435最常見的TSG–TP53TP53

基因突變70%腫瘤體細(xì)胞散發(fā)腫瘤結(jié)腸癌生殖系家族腫瘤少見結(jié)腸癌堿基錯(cuò)配修復(fù)基因3.Basemismatchrepairgenes36373.Basemismatchrepairgenes著色性干皮病Photolyase：光解酶、光修復(fù)酶38著色性干皮病

常染色體隱性遺傳?。╔PA，XPB，9q34,2q21)

臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對(duì)紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准?xì)胞癌或鱗狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉(zhuǎn)移。3940

染色體斷裂、重排形成的結(jié)構(gòu)異常的染色體經(jīng)常出現(xiàn)于某一種腫瘤細(xì)胞中，則稱之為標(biāo)記染色體。第二節(jié)惡性病變中的染色體異常41

1.Chronicmyeloidleukemia

1960年首先在美國(guó)費(fèi)城的CML(慢性髓系白血?。┗颊吖撬韬屯庵苎馨图?xì)胞中，發(fā)現(xiàn)一個(gè)很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。

原因：t（9；22）（q34；q11）易位結(jié)果導(dǎo)致9q+和22q-（Ph1）4243t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）4445

Clinicalsignificance

1.作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph1染色體；

2.用于預(yù)后判斷——Ph1陰性CML對(duì)治療反應(yīng)差，預(yù)后不佳；

3.用于早期診斷——Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。46

染色體易位

融合基因

癌基因激活Carcinogenicmechanism47

14q+染色體是Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特異性標(biāo)記染色體，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+2.Burkittlymphoma4849

染色體易位

基因開放

癌基因激活Carcinogenicmechanism50

染色體易位

基因開放

癌基因激活染色體異常引起腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制

染色體易位

融合基因

癌基因激活51第三節(jié)遺傳性腫瘤綜合征其遺傳方式大部分為常染色體顯性。52多發(fā)性息肉綜合征（Multiplepolyposissyndromes)常染色體顯性遺傳特征：高惡變傾向，預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)。腸外表現(xiàn)：骨瘤，上皮囊腫，上胃腸息肉和腺瘤，腹膜后硬纖維瘤。

視網(wǎng)膜色素細(xì)胞的先天性肥大，早期標(biāo)識(shí)。1家族性腺瘤樣息肉

（Familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)

家族性腺瘤樣息肉

（Familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)5354

APC是一種抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失的基礎(chǔ)上，又經(jīng)癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步變化，才形成結(jié)腸腺癌。

致病基因：adenomatouspolyposiscoli,APC

家族性腺瘤樣息肉

突變檢測(cè)和關(guān)聯(lián)分析，定期檢查結(jié)腸鏡。552普-杰綜合征（Peutz-Jegherssyndrome)常染色體顯性遺傳，錯(cuò)構(gòu)瘤性胃腸道息肉特征：息肉高惡變傾向，30-40%出血，腸套疊

口腔粘膜和唇部的色素沉著卵巢癌，乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌致病基因：19p13.3，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶基因（STK11）5657第四節(jié)兒童腫瘤及二次突變學(xué)說58視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma，RB)

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內(nèi)的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000

臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長(zhǎng)入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。59雙側(cè)發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。單側(cè)發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma，RB)

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側(cè)單側(cè)(約90%）早發(fā)晚發(fā)

20～25%75～80%

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤

601971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblasoma）提出二次突變學(xué)說(twohitstheory),解釋這種現(xiàn)象。61RB，13q14.36263

遺傳性腫瘤，第一次突變發(fā)生于生殖細(xì)胞，結(jié)果個(gè)體每一個(gè)細(xì)胞均帶有一個(gè)突變，成為突變的雜合子。在此基礎(chǔ)上發(fā)生的第二次突變是體細(xì)胞突變。惡性腫瘤的發(fā)生需經(jīng)兩次以上的突變

兩次突變累加，即可完成始動(dòng)（initiation)，而從良性細(xì)胞變成惡性細(xì)胞。64

惡性細(xì)胞在一定條件下，形成增