遺傳病的診斷預(yù)防治療

關(guān)于遺傳病的診斷預(yù)防治療第一節(jié)病史、癥狀和體征一、病史1、家族史：準(zhǔn)確性，全面性2、婚姻史：婚齡、次數(shù)、配偶、近親3、生育史：育齡、子女?dāng)?shù)及健康狀況、流產(chǎn)、死產(chǎn)和早產(chǎn)史（如異常，了解產(chǎn)傷、窒息、病毒、致畸劑等）第2頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、癥狀和體征相同性特異性：外貌、身體發(fā)育、體重增長(zhǎng)、智力增進(jìn)、性發(fā)育、肌張力、哭聲……加強(qiáng)診斷：實(shí)驗(yàn)室檢查；輔助器械檢查.第3頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)系譜分析一、目的：區(qū)分遺傳方式、遺傳異質(zhì)性、及表型相似遺傳病。二、注意事項(xiàng)：1、系譜的系統(tǒng)性、完整性和可靠性a、三代以上；b、有關(guān)人員，尤其關(guān)鍵人員逐個(gè)查詢(xún)；c、有否近親婚配；d、有無(wú)死胎、流產(chǎn)史；e、不合作，假情況；f、必要時(shí)實(shí)驗(yàn)室，輔助器械檢查。第4頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、延遲顯性、外顯不全不能誤認(rèn)為隱性3、新基因突變不能誤認(rèn)為隱性4、顯、隱性相對(duì)性例如：HbS臨床水平：AR

細(xì)胞水平：中間型顯性分子水平：共顯性第5頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天X染色體Y染色體13號(hào)染色體18號(hào)染色體21號(hào)染色體第三節(jié)細(xì)胞遺傳學(xué)檢查第6頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天13號(hào)染色體21號(hào)染色體細(xì)胞遺傳學(xué)檢查第7頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天指征：1、智能發(fā)育不全、生長(zhǎng)遲緩或伴有其他先天畸形者；2、夫婦之一有染色體異常；3、家族中已發(fā)現(xiàn)染色體異?；蛳忍旎蝹€(gè)體；4、34歲以上高齡孕婦；第8頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天

5、多發(fā)性流產(chǎn)婦女及其丈夫；6、原發(fā)閉經(jīng)和男女性不孕癥者；7、兩性?xún)?nèi)外生殖器畸形者第9頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天第四節(jié)基因產(chǎn)物分析酶和蛋白質(zhì)的分析第10頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天上海：1981～1987年對(duì)284,396名新生兒進(jìn)行PKU篩查，查出PKU患兒15名，高苯丙氨酸血癥4名。生物化學(xué)檢查苯丙酮尿癥,PKUⅠ酶活性檢查PAH肝臟血液濾片法FeCl3顯色反應(yīng)苯丙酮酸,綠色尿樣第11頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天第五節(jié)基因診斷基因診斷的優(yōu)點(diǎn)不受細(xì)胞類(lèi)型限制，不考慮基因表達(dá)與否；而生化檢查必須在基因表達(dá)后方可實(shí)行。概念即利用DNA重組技術(shù)在分子水平上檢測(cè)人類(lèi)遺傳病的基因缺陷以診斷遺傳病第12頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天一基因診斷的原理核酸分子雜交：互補(bǔ)核酸序列可在一定條件下特異結(jié)合成雙鏈。

必要條件：特異探針一、基因探針：目的基因互補(bǔ)序列探針來(lái)源：基因組探針逆轉(zhuǎn)錄cDNA探針人工合成寡核苷酸探針第13頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天Southern印跡雜交-+二常用基因診斷技術(shù)第14頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天RFLP連鎖分析鐮狀細(xì)胞貧血(HbS)：第5～7位密碼子

A

A

A

S

S

SMstⅡ:CCTNAGG1.2Kb

0.2Kb1.40Kb1.20Kb0.20Kb

A:CCTGAGGAG

S:CCTGTGGAG第15頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天ASO斑點(diǎn)雜交1986年，胡流清等基于點(diǎn)突變?cè)?，用寡核苷酸探針進(jìn)行基因診斷。正常探針突變探針PKU，AR第16頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天PCR變性（92-95；1）復(fù)性（40-60；1）延伸（72；1.5）第17頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析（SSCP）堿基微小差異——DNA構(gòu)象差異——電泳遷移率差異——靈敏檢出突變12345ab1：正常人2,4,5：純合體患者3：雜合體(2的弟弟)左為泳動(dòng)變位模式：a正常人；b純合體患者第18頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天遺傳病的治療一、手術(shù)療法：切除、修補(bǔ)替換病損組織或器官二、藥物療法：補(bǔ)其所缺去其所余第19頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天羊水中甲基丙二酸含量增高，胎兒可能患甲基丙二酸癥，會(huì)引起新生兒發(fā)育遲緩和酸中毒，應(yīng)在出生前和出生后給母體和患兒注射大量VB12。藥物治療出生前治療第20頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天患兒甲狀腺功能低下，應(yīng)給予甲狀腺素終生服用，以防患兒智能和體格發(fā)育障礙。癥狀前治療藥物治療第21頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、飲食療法四、基因治療基因治療（genetherapy）是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償因基因缺陷和異常引起的疾病，以達(dá)到治療目的。禁其所忌第22頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天體細(xì)胞基因治療：使患者癥狀消失或得到緩解，但有害基因仍能傳給后代?；蛑委煹幕痉绞降?3頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天生殖細(xì)胞基因治療：可根治遺傳病，使有害基因不再在人群中散布。體細(xì)胞基因治療：使患者癥狀消失或得到緩解，但有害基因仍能傳給后代?；蛑委煹幕痉绞降?4頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因置換（genereplacement）基因修正（genecorrection）基因修飾（geneaugmentation）又稱(chēng)基因添加基因失活（geneinactivation）策略第25頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天“自殺基因”療法第26頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天“自殺基因”療法

第27頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天“自殺基因”療法

第28頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天“自殺基因”療法第29頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天目的基因的轉(zhuǎn)移方法物理方法化學(xué)方法膜融合法受體載體轉(zhuǎn)移法同源重組法(homologousrecombination)病毒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移法第30頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天①反轉(zhuǎn)錄病毒載體②DNA病毒介導(dǎo)載體：DNA病毒包括腺病毒、SV40、牛乳頭瘤病毒、皰疹病毒等最常用于人類(lèi)的是莫洛尼（Mooney）鼠白血病病毒（murineleukemiavirus;Mo-MLV）第31頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天地方倫理小組地方生物安全小組NIHRACHGTSFDA考慮治療程序的特點(diǎn)，用于基因轉(zhuǎn)移的生物制品的產(chǎn)品質(zhì)量控制和鑒定考慮治療方案對(duì)受治患者和大眾的安全性，對(duì)患者預(yù)期療效和潛在危險(xiǎn)相比較臨床基因治療方案基因治療的臨床應(yīng)用第32頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因治療的臨床應(yīng)用AshantideSilvaAshantiwasthefirstpatienttobetreatedwithgenetherapy.Injectionsrepeated7timesinfirst10.5monthsADA:1%25%第33頁(yè),共36頁(yè)，2024年2月25日，星期天基因治療的臨床應(yīng)用乙型血