促排卵藥物的研究及問題探討

促排卵藥物的研究及問題探討

摘要：近幾十年來，生殖內分泌學發(fā)展迅速，誘發(fā)排卵藥物更是層出不窮。超促排卵打破了生理周期一個月只排一個卵的局限，增加了獲卵數，從而提高了妊娠率。隨著促排卵藥物的改進和不斷純化，在一定程度上減少了藥物的副作用，但是還有很多問題沒有完全解決，如子宮內膜發(fā)育不同步、黃體功能不足(LPD)及卵巢腫瘤等。筆者主要從以上問題出發(fā)來探討其現(xiàn)狀。關鍵詞：排卵誘導激素細胞因子LPD1超促排卵的原理超排卵技術的機制基于卵子發(fā)生，卵泡生成的基本理論，但又有別于生理周期的排卵。卵母細胞發(fā)育過程大致為原始生殖細胞的遷移分化形成始基卵泡，然后始基卵泡啟動生長，最終發(fā)育成熟并排卵。人類出生時始基卵泡數量約為30～50萬個，而能夠發(fā)育成熟并排卵的不過400個左右，因此大部分的卵泡在生長過程都發(fā)生凋亡和閉鎖。促性腺激素制劑以及垂體降調節(jié)素的應用實際上有效地控制了超排卵過程中的卵泡數量及卵子質量，同時也調整子宮內膜的容受性。超排卵與誘發(fā)排卵不同。后者是對無排卵、不規(guī)則排卵的患者通過直接或間接刺激卵泡發(fā)育，誘發(fā)排卵，獲取單個或少量卵子。而前者是針對有排卵的婦女，通過刺激卵巢多個卵泡發(fā)育，以獲取更多量的卵子。目前臨床上主要通過控制性的超排卵，以獲得數目適量的卵子，滿足體外受精的需要。2超促排卵存在的主要問題2.1子宮內膜容受性不同步及胚胎植入障礙在每個有排卵的月經周期中子宮內膜僅在極短的時期內[在人正常月經周期的20～24天，即黃體生成素(LH)高峰后的第7～11天]才允許胚泡植入稱為“著床窗”，此時子宮內膜表現(xiàn)出最大的胚泡種植容受性，具體表現(xiàn)為特定細胞和分子事件的順序發(fā)生，且受細胞因子、蛋白分子的調控。特別在輔助生育技術(ART)中，成功的著床取決于在這一時期母體的接受性和胚胎侵入的高度協(xié)調，即卵泡的體外發(fā)育成熟必須與子宮內膜的發(fā)育同步且在“著床窗”內植入子宮，在植入子宮內時必須要有基質的溶解滋養(yǎng)細胞才能成功植入，基質金屬蛋白酶(MMPs)是參與細胞外基質降解的關鍵酶，因此也是滋養(yǎng)層細胞侵襲行為調控的關鍵因子。2.1.1胞飲突。胞飲突(Pinopode，pp)是在種植窗期掃描電鏡下所見宮腔被覆上皮細胞膜頂端出現(xiàn)的膜突起。在自然周期，胞飲突成熟的時間與人類子宮內膜種植窗期時間一致，而且有可能參與囊胚的著床過程，因此被認為是子宮內膜容受性的特異形態(tài)學標志。關于胞飲突如何影響妊娠率有三種說法。Develioglu[1]認為，在刺激周期，胞飲突出現(xiàn)提前1～2天，很可能代表了子宮內膜著床窗的移動，胚胎和內膜發(fā)育的不同步，導致種植窗較早開放或較晚關閉，使周期的著床率較低。而PausonRJ等[2]的研究發(fā)現(xiàn)：激素替代周期胞飲突推后出現(xiàn)，因此接受贈卵者的著床率往往高于行控制性促超排卵(COH)的贈卵者。CruesM等[3]則認為克羅米芬誘導排卵通過減少了子宮內膜胞飲突的數量從而影響妊娠率。2.1.2激素。卵巢甾體激素(E2/P4)對哺乳動物的胚泡著床具有啟動作用，為胚泡的植入做好準備。卵泡期雌激素可以調節(jié)子宮上皮細胞的增殖，黃體分泌的孕激素可以啟動基質細胞的增殖，而雌激素有加強基質細胞增殖作用，此時上皮細胞停止增殖呈分化狀態(tài)，胚泡位點處的基質細胞廣泛增殖分化成蛻膜細胞，子宮內膜容受性建立。具體機制為雌、孕激素受體(ER、PR)下調，PR下調與整合素αvβ3直接相關，而整合素αvβ3被認為是子宮內膜容受性的標記分子。P4能誘導大鼠子宮內膜上皮細胞胞飲突起的出現(xiàn)。Ozcakir等研究發(fā)現(xiàn)，在GnRH-a控制性超排卵過程中，HCG日血清P/E2的比值>1，可能出現(xiàn)隱匿性LH峰，卵泡過早黃素化，臨床結局較差;血清E2/P比值在4.32～6.11區(qū)間，臨床妊娠率顯著增加，與以往研究結果相似。因此，在IVF-ET周期中由于卵巢的反應性不同，E2過高或P相對不足或E2/P比值不當，均可降低子宮內膜的容受性，導致胚胎著床失敗[5]。2.1.3細胞因子。在子宮內膜表達的細胞因子中與內膜容受性的形成、胚胎的著床密切相關的是IL-1和IL-6。有學者認為[6]，IL-1可誘導上皮細胞黏附分子表達的增加，使上皮對胚泡的黏附性升高，調節(jié)子宮內膜容受性。另外有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內膜上皮細胞表達的IL-1β與瘦素(leptin)都可以增加整合素的表達，并且IL-1β還可以使瘦素及其受體的表達量升高，從而表明瘦素是IL-1β調控整合素β3作用中的效應分子，兩者在子宮內膜容受性的形成及胚胎著床中發(fā)揮了重要作用。IL-6一方面具有直接調節(jié)胚泡穿過上皮細胞基底的能力，此外還能刺激子宮內膜軟骨素硫酸多糖蛋白的合成和分泌，后者在胚泡生長和著床中具有重要作用，同時IL-6還有免疫營養(yǎng)作用，有利于妊娠及正常胎盤生長發(fā)育，在植入窗口期，其在子宮內膜的分泌水平較高，此時抑制細胞免疫反應的細胞因子發(fā)揮主導作用。[1]DeveliogluOH，HsiuJG，NikasG，etal.Edometrialestrogenandprogesteronreceptorandpinopodeexpressioninstimulatedcyclesofoocytedonors[J].FertilSteril，1999，71(6)：1040-1047.[2]PausonRJ，SauerMV，LoboRA.Potentialenhancementofendometrialrecepetivityincyclesusingcontrolledovarianhyperstimulationwithantiprogestins：ahypothesis[J].FertilSteril，1997，67(2)：321-325.[3]CruesM，OrdiJ，F(xiàn)bareUgesF，etal.Theeffectofdifferenthormonetherapiesonintegrinexpressionandpinopodeformationinthehumanendometrium：acontrolledstudy[J].HumReprod，2003，18(4)：683-693.[4]AghajanovaL.Leukemiainhibitoryfactorandhumanembryoimplantation[J].AnnNYAcadSci，2004，1034：176-183.[5]LesseyBA.Adhesionmoleculesandimplantation[J].ReprodImmunol，2002，55(122)：101-112.[6]RossiM，SharkeyAM，ViganoP，etal.Identificationofgenesregulatedbyinterleukin-1betainhumanendometrialstromalcells[J].Reproduction，2005，130(5)：721-729.[7]MaWG，SongH，DasSK，etal.Estrogeni