鈣離子阻滯劑

關(guān)于鈣離子阻滯劑鈣拮抗劑（CCB）的分類類別(組織選擇性)第一代第二代第三代第四代新劑型(Ⅱa)新分子(Ⅱb)二氫吡啶類DHP(動脈>心肌)硝苯地平尼卡地平硝苯地平ER/GITS非洛地平ER尼卡地平SR伊拉地平GITS貝尼地平巴尼地平伊拉地平尼伐地平尼莫地平尼群地平非洛地平尼魯?shù)仄今R尼地平拉西地平氨氯地平樂卡地平依福地平左旋氨氯地平貝尼地平西尼地平克維地平苯噻氮唑類PAA(動脈=心肌)地爾硫卓地爾硫卓SR苯烷胺類BTZ(動脈≤心肌)維拉帕米維拉帕米SR戈洛帕米塞帕米苯咪唑類(動脈>心肌)美貝洛爾第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天CCB發(fā)展70年代應(yīng)用于臨床安全性受到質(zhì)疑90年代近代…指南作為一線用藥2009年抗高血壓地位穩(wěn)步上升學(xué)術(shù)關(guān)注度（1996-2008年）第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天CCB降壓機制血管收縮藥BP=SVR(外周血管阻力)XCO

(心輸出量)鈣離子拮抗劑(SV每搏量xHR心率)強心藥β受體阻滯劑及其他=降壓升壓第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天BristowMR,etal.BrJPharmacol.1984.82(2):309-20.佩爾?0.4±0.112000±2000硝苯地平3.0±0.9730±380維拉帕米160±30490±180地爾硫卓180±2013000±4000藥物主動脈Kca-1值心室肌Kca-1值血管選擇性1101001,00010,000100,00030,000200370

血管選擇性=主動脈鈣拮抗劑濃度值/心室肌的鈣拮抗劑濃度值CCB對心臟及血管平滑肌選擇性

佩爾?對血管平滑肌具有高度選擇性，是心肌的30000倍二氫吡啶類地爾硫卓對心臟就血管具有雙重作用非二氫吡啶類第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天額外利益逆轉(zhuǎn)左室肥厚舒張阻力血管減輕左室后負荷，減少心臟做功緩解左室肥厚降低心肌細胞內(nèi)的鈣離子濃度，減少心肌細胞肥大和心肌間質(zhì)生成促進鈉的排泄減少兒茶酚胺對心肌的刺激減低血漿內(nèi)皮素水平降低細胞增殖作用延緩動脈硬化發(fā)展阻滯鈣內(nèi)流引起血管舒張抑制細胞內(nèi)鈣超載心梗后保護作用降低腦卒中風(fēng)險保護腎功能血壓下降，同時血管擴張，腎血流增加，抑制鈣內(nèi)流減少自由基的形成抑制腎系膜增殖和腎單位減少后的代償性增生改善生活質(zhì)量預(yù)防老年性癡呆的發(fā)生改善睡眠、記憶、對不良事件的適應(yīng)能力降低抑郁發(fā)生CCB的額外利益第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天二氫吡啶類—尼卡地平第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天尼卡地平藥理作用1抑制平滑肌細胞Ca內(nèi)流冠脈血管末梢血管2.降低外周血管阻力同時減輕心臟后負荷末梢血管擴張不抑制心肌收縮力降低心肌耗氧量抑制Ca內(nèi)流高血壓冠心病心衰冠脈血管擴張第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天血管平滑肌心臟二氫吡啶類CCBx優(yōu)勢不影響心肌收縮力2-6無心肌的負性肌力作用不引起嚴重心功能下降高血管選擇性動脈血管擴張1降低外周血管阻力2-6在降壓并保證心、腦、腎等臟器血流1.ClarkeB,etal.BrJPharmacol.1983;79:333P.2.LambertCR,etal.AmJCardiol.1987;60:471-476.3.SilkeB,etal.BrJClinPharmacol.1985;20:169S-176S.4.LambertCR,etalAmJCardiol.1985;55:652-656.5.VisserCA,etal.PostgradMedJ.1984;60:17-20.6.SilkeB,etal.BrJClinPharmacol.1985;20:169S-176S.第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天二氫吡啶類CCB對心臟無抑制作用KerinsDM,etal.In:GoodmanandGilman’sPharmacologicalBasisofTherapeutics.2001:843-870.MassieBM.AmJCardioI.1997;80:23I-32I.*Thechiralcenterofclevidipine;SA=sinoatrial;AV=atrioventricular.不同類別鈣拮抗劑對心肌、血管的選擇作用

Myocardial SANode AVNode

氯維地平 5 0 0 0尼卡地平

5 0 0 0地爾硫卓 3 2 5 4維拉帕米 4 4 5 5心肌抑制擴張血管分類竇房結(jié)抑制房室結(jié)抑制二氫吡啶類非二氫吡啶類第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天二氫吡啶類CCB擴張入球小動脈作用大于出球小動脈，從而增加腎小球內(nèi)壓，增加eGFR在增加eGFR的同時并未增加尿蛋白

二氫吡啶類CCB對腎功能的保護JATOS(JapaneseTrialtoAssessOptimalSystolicBloodPressureinElderlyHepertensivepatients)TakafumiOkura.HypertensionResearch.2010,33:1112-3.(N=4320)第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天苯噻氮唑類PAA-地爾硫卓

(動脈=心肌)第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓藥理作用1抑制平滑肌細胞Ca內(nèi)流冠脈血管末梢血管2.抑制心肌細胞Ca內(nèi)流末梢血管擴張抑制心肌收縮力降低心肌耗氧量抑制Ca內(nèi)流高血壓心絞痛負性頻率負性傳導(dǎo)作用3.抑制竇房結(jié)、房室結(jié)心律失常冠脈血管擴張第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓作用于L－型鈣通道-α1亞單位地爾硫卓：作用于電壓依賴性鈣通道，具有（頻率/使用）依賴性——即藥物對高頻除極的細胞更加有效也就是說，鈣通道開放越頻繁，藥物的阻滯作用就越強，反之則弱。地爾硫卓一方面可以更加有效的治療急癥高血壓和快速性心律失常（房顫/室上速）,另一方面對于正常血壓和心率只是略有降低，極少導(dǎo)致心動過緩。Ref：《注射地爾硫卓的臨床應(yīng)用》合貝爽作用于L－型鈣離子通道，α1亞單位：

Ca++參與血管平滑肌細胞、自律細胞、腺體細胞、血細胞、神經(jīng)細胞突觸釋放遞質(zhì)等生理活動，各類鈣拮抗劑結(jié)構(gòu)不同，其選擇性不同。Ref：第七版《內(nèi)科學(xué)》&《臨床藥理學(xué)》地爾硫卓二氫吡啶類維拉帕米第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天主要應(yīng)用范圍房顫心室率控制房顫指南的變遷——2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠB）

高血壓急癥2011年待公布《中國高血壓指南》地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或β受體阻滯劑禁忌時、痙攣性心絞痛時應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天房顫治療策略－指南建議心室率控制－基本措施 血流動力學(xué)穩(wěn)定者節(jié)律控制－選擇性措施 血流動力學(xué)不穩(wěn)定，癥狀不能耐受者抗栓治療－必要措施 對所有合并栓塞危險因素的患者進行抗栓2006年ESC/AHA/ACC第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天主要應(yīng)用范圍房顫心室率控制指南的變遷——2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠB）

高血壓急癥2011年待公布《中國高血壓指南》地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或β受體阻滯劑禁忌時、痙攣性心絞痛時應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2006年ACC/AHA/ESC

房顫治療指南地爾硫卓經(jīng)多項臨床隨機試驗證實，可以作為控制快速房顫心室率的I類用藥：1、在緊急情況下，靜脈地爾硫卓可以迅速控制房顫心室率，負荷量為靜脈推注0.25mg/kg，2-7分鐘起效，隨后以5-15mg/小時維持。2、在靜息、運動或者其他類型心血管應(yīng)激時可以選擇地爾硫卓的口服劑型（最好應(yīng)用緩釋制劑）控制心率，劑量為每日120-360mg.3、在此指南中，西地蘭和可達龍在控制心率方面都作為II線治療藥物第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓和美托洛爾控制心室率比較隨機、雙盲、前瞻性研究入選房顫室率>120次/分，SBP≥95mmHg排除標準：

SBP<95mmHg預(yù)激綜合征 NYHA分級：心功能Ⅳ級支氣管哮喘 病竇、房室傳導(dǎo)阻滯

Demircan.EMJ.2005:411第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓和美托洛爾控制心室率比較方法：

地爾硫卓0.25mg/kg（最大25mg） 美托洛爾0.15mg/kg(最大10mg）用藥后2、5、10、15、20min觀察心室率、BP，評價治療效果Demircan.EMJ.2005:411第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天0.25mg/kg0.15mg/kg地爾硫卓與美托洛爾控制心室率比較Ref：Demircan.EMJ.2005:411第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓和美托洛爾對血壓影響對房顫伴正常血壓患者血壓的影響：用藥后20min地爾硫卓組和美托洛爾組收縮壓/舒張壓平均下降分別為15.5/9.8mmHg和22.3/11.5mmHg

兩組對血壓的影響無統(tǒng)計學(xué)差異均無明顯低血壓發(fā)生

此劑量范圍對正常血壓影響小Demircan.EMJ.2005:411第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2010ESC房顫指南更新要點強調(diào)了房顫處理的整體觀念對房顫的處理措施進行了明確定位抗凝提高至房顫治療的首位室率控制仍然是基本措施、節(jié)律控制為選擇性措施長期治療更注重藥物安全性首次提出房顫“上游”治療第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓VSβ阻滯劑對室率的控制可以用于陣發(fā)性、持續(xù)性和永久性房顫室率控制的藥物(證據(jù)等級：I,A)口服180-360mg/d，分次服用或應(yīng)用緩釋劑，對運動和靜息時的心室率控制均有效(證據(jù)等級：I,B)可在哮喘和COPD病人長期應(yīng)用，取代β阻滯劑口服β阻滯劑控制心室率(證據(jù)等級ΙA)，兩者均禁用：失代償心衰，寬QRS預(yù)激（IIIC）Ref:《2010ESC房顫治療指南》2010年8月28日第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2010ESC房顫指南第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天目的：比較地爾硫卓、地高辛、胺碘酮控制急性期室率作用方法：150例急性房顫,室率>120次/分；隨機按照1：1：1分至三個組地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率RCT研究Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓組3小時取得較好控制效果Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓、胺碘酮、地高辛控制室率比較Afterthefirsthouroftreatment,themeanventricularrateinpatientsassignedtodiltiazemwaspersistentlythelowestamongthethreegroups(*p＜0.05diltiazemvs.digoxinoramiodarone).Ref：Chung-WahSiu,etal.

CritCareMed2009,37(7):2174-2179第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓vs心功能不適宜嚴重低血壓和失代償性收縮功能不全高血壓、快速房顫伴發(fā)的心功能不全（舒張功能不全）患者仍可考慮應(yīng)用2010年ESC房顫治療指南第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天主要應(yīng)用范圍房顫心室率控制指南的變遷——2010年ESC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠA），2006年ESC/AHA/ACC房顫指南中，地爾硫卓控制房顫室率（ⅠB）

高血壓急癥2011年待公布《中國高血壓指南》地爾硫卓用于高血壓急癥的血壓控制不穩(wěn)定心絞痛ACC/AHAAMI/ACS指南已接受β受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有缺血癥狀或β受體阻滯劑禁忌時、痙攣性心絞痛時應(yīng)用鈣拮抗劑（IB）第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天高血壓急癥靜脈注射用降壓藥降壓藥劑量起效持續(xù)不良反應(yīng)第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2011年待公布更新后的《中國高血壓防治指南》地爾硫卓應(yīng)用地位增加：地爾硫卓起效5-10min劑量5-15ug/kg/min第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天地爾硫卓合貝爽對靶器官的保護第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天心內(nèi)膜血流在舒張過程中可見降低心率促進了心臟舒張并且使冠狀動脈血流到達可能缺血的心內(nèi)膜心肌。收縮時,心內(nèi)壓力由心臟收縮產(chǎn)生壓迫位于心內(nèi)膜層得冠狀動脈，于是冠脈血流短暫減少；舒張時，心內(nèi)壓力降低而冠脈血流得以維持。舒張壓舒張收縮壓收縮心內(nèi)壓力[MuramatsuJ,etal:Mebio7:37,1990]合貝爽降低心率延長舒張時間增加心內(nèi)膜血流改善心肌缺血心內(nèi)膜第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天心內(nèi)膜血流的改善效果心內(nèi)膜血流的增加心外膜血流的增加Methods:NifedipineorHerbesserwasadministeredindogsandbloodstreamsinendocardiumandepicardiumweremeasured.BPreductionwascompensatedbyPhenylephrine(αstimulator).

Zyvoloskyetal.:J

pharmacolExpTher222494（1982）硝苯地平組硝苯地平組合貝爽組合貝爽組合貝爽:心外膜12%↑/心內(nèi)膜48%↑

硝苯地平:心外膜61%↑/心內(nèi)膜9%↑

合貝爽擴張冠狀動脈血流改善

心內(nèi)膜血流增加!!-與硝苯地平對照-血流在心外膜、心內(nèi)膜的變化對照組對照組frontback右心室LV缺血傾向第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天心肌缺血改善是通過：①增加冠脈血流量(氧供)②降低心臟功能（合貝爽的兩種療效）心肌缺血的兩種療效擴張冠狀動脈和擴張側(cè)枝血管降壓療效和降心率①增加缺血心肌的血流②抑制心臟功能改善心肌缺血的氧供需平衡心臟保護效果心第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天冠狀動脈大動脈心肌Ref:MedicamentNews1056地爾硫卓的血藥濃度合貝爽作用外周血管降低血壓同時保護冠脈心第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天合貝爽降低外周阻力的同時增加心輸出量Ref:EoliaPharmacol.Japan,77,195(1981)心第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天合貝爽注射劑對顱內(nèi)壓變化影響較小對象：實施外科血腫摘除術(shù)患者35例藥劑：合貝爽注射劑12例，硝酸甘油注射劑13例，尼卡地平注射劑10例方法：各藥物用藥后，血壓變化同等水平（平均降低10mmhg以上）時顱內(nèi)壓的比較NeurologicalResearch16:97-99(1994)腦第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天31例血壓≥180/110mmHg高血壓急癥患者方法：2-5μg/kg/min始,繼而根據(jù)血壓逐漸增加滴速,以血壓下降至150-160/90-100mmHg或降壓幅度接近原血壓30%。結(jié)果：血壓下降同時,尿白蛋白(MAU)、尿MAU/肌酐(Cr)、尿微球蛋白(α1MG)以及α1MG/Cr較用藥前下降(P<0.05-0.01)。結(jié)論：靜脈地爾硫卓在安全、有效降壓的同時，還可減少高血壓所致腎功能損傷。Ref：《現(xiàn)代醫(yī)學(xué)》

2005,33(3):161-162

地爾硫卓對高血壓患者尿微量蛋白效應(yīng)腎第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天一項綜合了28項隨機對照研究的薈萃分析證實：在血壓控制水平相同的情況下，雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿排泄量增加2%，而非雙氫吡啶CCB治療使蛋白尿排泄量降低30%重視非雙氫吡啶CCB的腎臟保護Ref：侯凡凡院士《ChinaMedicalTribune》2009年RA:腎臟入球小動脈的阻力

RE:腎臟出球小動脈的阻力PGC:腎小體內(nèi)壓地爾硫卓擴張腎臟入球小動脈和腎臟出球小動脈?近期、遠期效應(yīng)DHP-CCB只強烈的擴張腎臟入球小動脈?近期保護腎臟木村玄次郎（國立循環(huán)器病中心腎?透析部門）：治療薬

３74（1998)維拉帕米地爾硫卓硝苯地平第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天P.S20：

slowtheprogressionofnephropathy,theuseofDCCBsasinitialtherapyisnotmoreeffectivethanplacebo.TheiruseinnephropathyshouldberestrictedtoadditionaltherapytofurtherlowerbloodpressureinpatientsalreadytreatedwithACEinhibitorsorARBs.對于延緩腎病的進程，二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（DCCBs）與安慰劑相比沒有顯著差異。因此，DCCBs應(yīng)該被限制在已經(jīng)使用ACEIs或ARBs治療的患者，為了進一步降低血壓之用。美國《ADA指南》:合貝爽具非壓力依賴的腎臟保護作用P.S19：

Inthesettingofalbuminuriaornephropathy,inpatientsunabletotolerateACEinhibitorsand/orARBs,considertheuseofnon-DCCBs,β-blockers,ordiureticsforthemanagementofbloodpressure.Useofnon-DCCBsmayreducealbuminuriaindiabeticpatients,includingduringpregnancy無法耐受ACEIs和/或ARBs時，白蛋白尿或腎病患者可以考慮使用非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（non-DCCBs）、β阻滯劑或利尿劑控制血壓。non-DCCBs可以降低糖尿病患者的（包括孕期患者）白蛋白尿。Ref：DlabetesCare，volume30，Supplement1，January2007第42頁,共47頁，2024年2月25日，星期天合貝爽有效控制肺血管痙攣提高氧合呼吸機加用地爾硫卓治療ARDS，可以在機械通氣的條件下，通過降低氣道峰壓和胸內(nèi)壓，減少正壓通氣時血流動力學(xué)的影響，較快地提升和提高氧合，減少呼吸機通氣時間，減少呼吸機造成的肺損傷，更有利于改善預(yù)后。Ref：《中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志》2004，14（5）肺支持上述結(jié)論文獻檢索：硫氮唑酮對慢性肺心病急性發(fā)作期的血流動力學(xué)及氧動力學(xué)效應(yīng)Ref：方保民、王辰《中華醫(yī)學(xué)雜志》1998-10-78-10硫氮唑酮、氨茶堿對COPD所致肺心病急性期療效觀察Ref：《中華實用新藥雜志》2004-11-5-11硫氮唑酮治療慢性阻塞性肺疾病合并哮喘療效觀察Ref：《中國呼吸與危重監(jiān)護雜志》2005-5-4-3靜脈注射地爾硫卓治療先天性心臟病合并重度肺動脈高壓Ref：賈明《中華心血管病雜志》2006-5-34-5第43頁,共47頁，2024年2月25日，星期天主要應(yīng)用范圍房顫心室率控制房顫指南的