醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)緒論前言醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念遺傳病醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課程在醫(yī)學(xué)教育中的地位前言人的健康與疾病涉及到“環(huán)境與遺傳”前言由環(huán)境因素直接導(dǎo)致的疾病前言由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病前言由遺傳因素直接導(dǎo)致的疾病前言由環(huán)境因素和遺傳因素交互作用導(dǎo)致的疾病前言一般而言，遺傳因素參與引起的疾病稱為遺傳?。╣eneticdisease）以遺傳病作為研究對象的學(xué)科稱為醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念人類遺傳學(xué)（humangenetics）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念人類遺傳學(xué)（humangenetics）

人類遺傳學(xué)主要從人種和人類發(fā)展史的角度來已研究人的遺傳性狀，例如人體形態(tài)的測量以及人種的特徵，同時廣泛地研究形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能上的變異，例如毛髮的顏色、耳的形狀等。在臨床上，這些變異並不干擾或破壞正常的生命活動，其臨床意義不大。醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）是用人類遺傳學(xué)的理論和方法來研究這些“遺傳病”從親代傳至子代的特點和規(guī)律、起源和發(fā)生、病理機制、病變過程及其與臨床關(guān)係（包括診斷、治療和預(yù)防）的一門綜合性學(xué)科。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)（medicalgenetics）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）

側(cè)重於遺傳病的預(yù)防、診斷和治療的領(lǐng)域。

醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念臨床遺傳學(xué)（clinicalgenetics）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的基本概念遺傳醫(yī)學(xué)（geneticmedicine）

在許多場合等同與臨床遺傳學(xué)。隨著人類基因組研究的深入及其在臨床上的應(yīng)用，又出現(xiàn)了基因組醫(yī)學(xué)（genomicmedicine），它側(cè)重於疾病的分子（基因）診斷、分子（基因）治療和分子（基因）預(yù)防（預(yù)測）。遺傳病一、什麼是遺傳??？按經(jīng)典的概念，遺傳病是其發(fā)生需要有一定的遺傳基礎(chǔ)，並通過這種遺傳基礎(chǔ)、按一定方式傳於後代發(fā)育形成的疾病。而在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，遺傳病的概念有所擴大，遺傳因素不僅僅是一些疾病的病因，也與環(huán)境因素一起在疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中起關(guān)鍵性作用。因此在瞭解醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)時，既要把握經(jīng)典的遺傳病概念，也要對遺傳病的新進展有所認(rèn)識。遺傳病二、遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分佈（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點

（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分佈（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式

（二）遺傳病的數(shù)量分佈（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分佈

（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分佈（三）遺傳病的先天性

（四）遺傳病的家族性（五）遺傳病的傳染性遺傳病遺傳病的特點（一）遺傳病的傳播方式（二）遺傳病的數(shù)量分佈（三）遺傳病的先天性（四）遺傳病的家族性

（五）遺傳病的傳染性人類朊蛋白疾病人類朊蛋白疾?。╤umanpriondiseases）遺傳性、傳染性疾病遺傳病三、人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w病（四）體細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病遺傳病人類遺傳病的分類

（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病單基因病是疾病的發(fā)生是由“單”基因的突變所致。又包括AD、AR、XD、XR單基因病不多見，但由於其遺傳性，危害很大表一些常染色體顯性遺傳病舉例疾病中文名稱疾病英文名稱OMIM染色體定位家族性高膽固醇血癥familialhypercholesterolemia14389019p13.2遺傳性出血性毛細(xì)血管擴張hemorrhagictelangiectasia1873009q34.1遺傳性球形紅細(xì)胞癥elliptocytosis1305001p36.2-p34急性間歇性卟淋癥porphyria,acuteintermittent17600011q23.3遲發(fā)性成骨發(fā)育不全癥osteogenesisimperfecta,typeI16620017q21.31-q22成年多囊腎病polycystickidneydisease,adult17390016p13.3-p13.12

-珠蛋白生成障礙性貧血alpha-thalassemias14180016pter-p13.3短指（趾）癥A1型brachydactyly,typeA11125002q35-q36特發(fā)性肥大性主動脈瓣下狹窄supravalvularaorticstenosis1855007q11.2遺傳性巨血小板病，腎炎和耳聾Fechtnersyndrome15364022q11.2Noonan綜合征Noonansyndrome116395012q24.1神經(jīng)纖維瘤neurofibromatosis,typeI16220017q11.2結(jié)節(jié)性腦硬化tuberoussclerosis19110016p13.3，9q34多發(fā)性家族性結(jié)腸息肉癥adenomatouspolyposisofthecolon1751005q21-q22Peutz-Jeghers綜合征Peutz-Jegherssyndrome17520019p13.3VonWillebrand病VonWillebranddisease19340012p13.3肌強直性營養(yǎng)不良dystrophiamyotonica116090019q13.2-q13.3遺傳病人類遺傳病的分類（一）單基因病

（二）多基因?。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病多基因病是有一定家族史、但沒有單基因性狀遺傳中所見到的系譜特徵的一類疾病，如先天性畸形及若干人類常見?。ǜ哐獕?、動脈粥樣硬化、糖尿病、哮喘、自身免疫性疾病、老年癡呆、癲癇、精神分裂癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、智能發(fā)育障礙等）。環(huán)境因素在這類疾病的發(fā)生中起不同程度的作用。遺傳病人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿?/p>

（三）染色體?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病染色體病是染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常引起的一類疾病。從本質(zhì)上說，這類疾病涉及一個或多個基因結(jié)構(gòu)或數(shù)量的變化，因此其對個體的危害往往大於單基因病和多基因病，其中最常見的染色體異常為Down綜合征。遺傳病人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w病

（四）體細(xì)胞遺傳?。ㄎ澹┚€粒體遺傳病單基因病、多基因病和染色體病的遺傳異常發(fā)生在人體所有細(xì)胞包括生殖細(xì)胞（精子和卵子）的DNA中，並能傳遞給下一代，而體細(xì)胞遺傳?。╯omaticcellgeneticdisorder）只在特異的體細(xì)胞中發(fā)生，體細(xì)胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎(chǔ)。這類疾病包括惡性腫瘤、白血病、自身免疫缺陷病以及衰老等。在經(jīng)典的遺傳病中，並不包括這一類疾病。遺傳病人類遺傳病的分類（一）單基因?。ǘ┒嗷虿。ㄈ┤旧w?。ㄋ模w細(xì)胞遺傳病

（五）線粒體遺傳病線粒體是細(xì)胞內(nèi)的一個重要細(xì)胞器，是除細(xì)胞核之外惟一含有DNA的細(xì)胞器，具有自己的蛋白質(zhì)翻譯系統(tǒng)和遺傳密碼。線粒體遺傳病就是由線粒體DNA缺陷引起的疾病，包括Leber遺傳性視神經(jīng)病等。一些mtDNA突變相關(guān)的疾病突變相關(guān)基因表型nt-3243tRNALeu(UUR)MELAS、PEO、NIDDM/耳聾nt-3256tRNALeu(UUR)PEOnt-3271tRNALeu(UUR)MELASnt-3303tRNALeu(UUR)心肌病nt-3260tRNALeu(UUR)心肌病/肌病nt-4269tRNAIle心肌病nt-5730tRNAAsn肌病(PEO)nt-8344tRNALysMERRFnt-8356tRNALysMERRF/MELASnt-15990tRNAPro肌病nt-8993A6NARP/LEIGHnt-11778ND4LHONnt-4160ND1LHONnt-3460ND1LHONnt-7444COX1LHONnt-14484ND6LHONnt-15257Cyt6LHON遺傳病四、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理遺傳病四、遺傳病在臨床實踐中的一些問題

（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理遺傳病患者（與非遺傳病患者一樣）在向醫(yī)師主訴自己的病癥時，只能說明其某些感覺上異常，而不能告訴醫(yī)生自己什麼基因有什麼異常。因此，需要醫(yī)師正確地區(qū)分患者所患疾病是不是一種遺傳病。但這並不是一件輕而易舉的事情，它不僅需要醫(yī)師具有豐富的臨床經(jīng)驗、全面的遺傳學(xué)知識，還需要足夠的實驗室技術(shù)（包括分子診斷）來輔助診斷。近年來，電腦軟體被開發(fā)用於遺傳病的診斷，為醫(yī)師確定患者所患疾病是否具有遺傳性提供了有力的手段，從而使遺傳病患者及親屬能得到有效的醫(yī)學(xué)處理。遺傳病四、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性

（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理再發(fā)風(fēng)險率（recurrencerisk）是遺傳病在臨床醫(yī)學(xué)中常遇到的問題之一。所謂再發(fā)風(fēng)險率，是病人所患的遺傳性疾病在家系親屬中再發(fā)生的風(fēng)險率。遺傳病四、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率

（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷

（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理這裏的負(fù)荷是指遺傳病在群體中的嚴(yán)重程度，通常用發(fā)生率來表示。發(fā)生率越高，群體中的遺傳有害性越高，人類需要的對應(yīng)措施越多，也可以說是負(fù)荷也越大。遺傳性疾病的群體發(fā)生率疾病發(fā)生率（%）疾病發(fā)生率（%）單基因缺陷多基因遺傳病

常顯遺傳病0.14

先天性疾病2.3

常隱遺傳病0.17

其他疾病2.4X連鎖遺傳病0.05

小計4.7

小計0.36尚未歸類遺傳病0.12染色體缺陷0.19總計5.37

遺傳病四、遺傳病在臨床實踐中的一些問題（一）醫(yī)生如何確定患者所患疾病是否有遺傳性（二）再發(fā)風(fēng)險率（三）遺傳性疾病的群體負(fù)荷

（四）遺傳病與醫(yī)學(xué)倫理１．遺傳性疾病的產(chǎn)前診斷問題。這包括：①產(chǎn)前診斷技術(shù)上的安全性；②產(chǎn)前診斷實施後對患病胎兒的醫(yī)學(xué)措施的“合法性”、“合理性”、“可靠性”、“安全性”等等。２．遺傳病的癥狀前診斷問題。這涉及：①是否有有效的醫(yī)學(xué)措施使癥狀前患者免受“未來”疾病的困擾；②個人隱私問題。３．基因診斷和基因治療問題。這包括：①基因診斷、基因治療在技術(shù)上的安全性問題；②診斷及治療措施的“合法性”、“合理性”等問題；③基因治療措施對人類基因組的安全控制問題等等。遺傳病五、遺傳病的研究策略（一）單基因病的研究（二）多基因病的研究（三）染色體病的研究基因的概念現(xiàn)代遺傳學(xué)認(rèn)為，基因（gene）是決定一定功能產(chǎn)物的DNA序列。這種功能產(chǎn)物主要是蛋白質(zhì)和RNA。一個基因的結(jié)構(gòu)除了編碼特定功能產(chǎn)物的DNA序列外，還包括對這個特定產(chǎn)物表達所需的鄰接DNA序列。

基因的化學(xué)本質(zhì)

在整個生物界中，絕大部分生物（包括人類）基因的化學(xué)本質(zhì)是DNA；在某些僅含有RNA和蛋白質(zhì)的病毒中，基因的化學(xué)本質(zhì)是RNA。

DNA分子的基本單位是去氧核苷酸，依各自所攜堿基的不同，可以分成A、G、C、T

4種。將它們按一定順序排列連接後即構(gòu)成DNA單鏈。它們的排列順序是DNA遺傳的核心。人類基因組人類基因組（genome）是人的所有遺傳資訊的總和。它包括兩個相對獨立而相互關(guān)聯(lián)的基因組：核基因組與線粒體基因組。通常人類基因組指的是核基因組。人類基因組的組織結(jié)構(gòu)

人類的基因或人類基因組中的功能序列可分為4大類，即單一基因、基因家族、擬基因和串聯(lián)重複基因?；虻姆诸惢虻慕Y(jié)構(gòu)真核生物基因的編碼序列往往被非編碼序列所分割，呈現(xiàn)斷裂狀的結(jié)構(gòu)，故而也稱斷裂基因（splitgene）。編碼序列稱為外顯子（exon），間隔的非編碼序列稱為內(nèi)含子（intron）。內(nèi)含子在轉(zhuǎn)錄後的加工中會被切除。內(nèi)含子和外顯子的關(guān)係不是固定不變的，有時同一條DNA分子上的某一段DNA順序，在作為編碼一條多肽鏈的基因時是外顯子，但作為另一條多肽鏈的編碼基因時卻是內(nèi)含子，這是由於mRNA剪接加工的方式不同所致。其結(jié)果使同一個基因（確切地說是同一段DNA順序）產(chǎn)生兩條或者兩條以上的mRNA鏈。

除外顯子、內(nèi)含子外，基因還包括與除外顯子、內(nèi)含子相鄰的DNA序列組件，它們對基因轉(zhuǎn)錄的起始和終止起調(diào)控作用。斷裂基因的結(jié)構(gòu)

外顯子-內(nèi)含子的接頭區(qū)是一高度保守的一致順序，稱為外顯子-內(nèi)含子接頭。每一個內(nèi)含子的5′端起始的兩個堿基是GT，3′端最後的兩個堿基是AG，通常把這種接頭形式叫做GT-AG法則（GT-AGrule）。這兩個序列是高度保守的，在各種真核基因的內(nèi)含子中均相同。每個斷裂基因中第一個外顯子的上游和最末一個外顯子的下游，都有一段不被轉(zhuǎn)錄的非編碼區(qū)，稱為側(cè)翼順序?；蚪M的組成人類基因組按DNA序列分類既有單拷貝序列，也有重複頻率不等的多拷貝序列。單拷貝序列：在基因組中僅有單一拷貝或少數(shù)幾個拷貝，長度在800～1000bp之間，其中有些是編碼細(xì)胞中各種蛋白質(zhì)和酶的結(jié)構(gòu)基因，占到人類基因組的大多數(shù)。重複多拷貝序列：分散地穿插於整個基因組中，根據(jù)複性的速度不同，又可分為簡單序列DNA和中度重複DNA。簡單序列DNA（simple-sequenceDNA）：以小於200bp的小片段為單位串聯(lián)重複很多次，約占整個基因組的10％～15％，大多數(shù)長度可達105bp，多位於染色體的異染色質(zhì)區(qū)。某些存在於基因組的間隔序列和內(nèi)含子等非編碼區(qū)內(nèi)的簡單序列DNA被稱為微衛(wèi)星DNA（microsatelliteDNA），它們在人類基因組中出現(xiàn)的數(shù)目和頻率不同，表現(xiàn)為多態(tài)性，為人類遺傳分析提供了大量的多態(tài)遺傳標(biāo)誌，可用於基因定位、群體進化以及基因診斷等研究。中度重複DNA（intermediaterepeatDNA）：約占整個基因組的25％～40％，以不同的量分佈於整個基因組的不同部位。DNA的長度可短至100bp～500bp，稱為短分散元件（shortinterspersedelement），也可長達6000bp～7000bp，稱為長分散元件（longinterspersedelement）。

基因的生物學(xué)特性

DNA分子中堿基對的排列順序蘊藏著遺傳資訊，決定了基因的基本功能和特性。基因複製與表達構(gòu)成了基因的主要功能。

遺傳密碼：在DNA的去氧核苷酸長鏈上，每三個相鄰的堿基序列構(gòu)成一個三聯(lián)體，每個三聯(lián)體密碼能編碼某種氨基酸，所以三聯(lián)體（triplet）是遺傳資訊的具體表現(xiàn)形式。因而三聯(lián)體又稱三聯(lián)體密碼（tripletcode）、遺傳密碼（geneticcode）或密碼子（codon）。遺傳密碼的特性通用性在絕大多數(shù)情況下，遺傳密碼在整個生物界中都是通用的。但也有一些例外存在，如線粒體DNA中有3個遺傳密碼與通用密碼不同。簡並性除少數(shù)氨基酸僅有一種密碼子外，其餘氨基酸都各被2～6個密碼子編碼，這種現(xiàn)象稱為遺傳密碼的簡並性（degeneracy）。起始密碼和終止密碼密碼子AUG若位於mRNA的5′端起始處，則是蛋白質(zhì)合成的起始信號，叫起始密碼子（initiationcodon），同時編碼甲醯甲硫氨酸和甲硫氨酸；若不是位於mRNA的起始端，則只具有編碼甲硫氨酸的作用。密碼子UAA、UAG和UGA不編碼任何氨基酸，而是作為肽鏈合成的終止信號，稱為終止密碼子?；蚓哂凶晕已}製（self-replication）的重要特性。複製發(fā)生在細(xì)胞分裂週期的S期，DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)解旋為兩條單股的多核苷酸鏈，以DNA分子自身的每一股單鏈為範(fàn)本進行自我複製合成新的DNA分子。複製的起點由特定的堿基序列組成。真核生物的複製從多個位點同時開始進行。

新鏈的複製過程具有一定的特點互補性：新鏈與範(fàn)本鏈的堿基序列呈互補關(guān)係，這樣就構(gòu)成了一個完整的雙鏈DNA分子，與複製前的雙鏈DNA分子保持完全一樣的結(jié)構(gòu)。半保留性：兩條範(fàn)本鏈分別成為子代DNA分子雙鏈中的一條鏈，即在每個子代DNA分子的雙鏈中，總是保留著一條親鏈。反向平行性：DNA分子的兩條雙鏈之間是反向平行的，一條是5′→3′，另一條必然是3′→5′。新複製出來的DNA分子的子鏈與親鏈也是反向平行的。

不對稱性：DNA的複製是不對稱的，即以3′→5′親鏈作範(fàn)本時，其子鏈合成是連續(xù)的；而以5′→3′親鏈作範(fàn)本時，子鏈的合成則是不連續(xù)的。

不連續(xù)性：真核細(xì)胞的

DNA包含多個複製起點，其DNA的複製是以複製單位（replicativeunit）進行的。

基因表達（geneexpression）：是把基因所儲存的遺傳資訊轉(zhuǎn)變?yōu)橛商囟ǖ陌被岱N類和序列構(gòu)成的多肽鏈，再由多肽鏈構(gòu)成蛋白質(zhì)或酶分子，從而決定生物各種性狀（表型）的過程?；虮磉_包括兩個步驟：①以DNA為範(fàn)本轉(zhuǎn)錄合成mRNA；②將遺傳資訊翻譯成多肽鏈中相應(yīng)的氨基酸種類和序列轉(zhuǎn)錄（transcription）：是在RNA聚合酶的催化下，以DNA的3′→5′單鏈（反編碼鏈）為範(fàn)本，按照堿基互補配對原則（但RNA以U和DNA的A配對，其餘配對形式與複製時一致），以三磷酸核苷酸（NTP）為原料合成RNA的過程。轉(zhuǎn)錄的最終產(chǎn)物是mRNA、tRNA和rRNA等。轉(zhuǎn)錄過程：一般將mRNA的合成分為起始、延伸和終止3個連續(xù)的步驟。①在起始階段，RNA聚合酶Ⅱ與啟動子結(jié)合，即可啟動RNA的轉(zhuǎn)錄合成。②延伸過程是RNA聚合酶Ⅱ由全酶構(gòu)型變?yōu)橹髅笜?gòu)型，並沿著範(fàn)本鏈的3′→5′方向移動，並精確地按照堿基互補原則，以三磷酸核苷酸（UTP、CTP、GTP和ATP）為底物，在3′端逐個添加核苷酸，使mRNA不斷延伸；③終止是RNA聚合酶Ⅱ在DNA範(fàn)本上移動到達終止信號時，RNA合成的停止。

已發(fā)現(xiàn)的一些啟動子包括TATA框（TATAbox）、CAAT框（CAATbox）、GC框（GCbox）以及增強子（enhancer）等，它們構(gòu)成了結(jié)構(gòu)基因的側(cè)翼序列（flankingsequence），是人類基因組的一些特殊序列，稱為調(diào)控序列，對基因的有效表達是必不可缺少的。轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的加工和修飾：由RNA聚合酶Ⅱ催化所形成的初始轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，僅僅是mRNA的前體，必須經(jīng)過加工和修飾，才能形成有功能的mRNA。主要包括“加帽”（capping）－－5′端加“7-甲基鳥嘌吟核苷酸”；

“加尾”（tailing）－－3′端加“多聚腺苷酸”（polyA）和剪接－－按GT-AG法則將內(nèi)含子切除，再將外顯子由連接酶逐段連接起來，形成成熟的mRNA分子。轉(zhuǎn)錄及其加工過程

翻譯（translation）：是以mRNA為範(fàn)本指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的過程。蛋白質(zhì)合成是在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的核糖體上進行的。蛋白質(zhì)翻譯時mRNA攜帶遺傳資訊，作為合成蛋白質(zhì)的範(fàn)本；tRNA轉(zhuǎn)運活化的氨基酸和識別mRNA分子上的遺傳密碼；核糖體是蛋白質(zhì)合成的場所，把各種特定的氨基酸分子連接成多肽鏈。蛋白質(zhì)分子最終的空間結(jié)構(gòu)是由翻譯後修飾所決定的。RNA編輯（RNAediting）是導(dǎo)致形成的mRNA分子在編碼區(qū)的核苷酸序列不同於它的DNA範(fàn)本相應(yīng)序列的過程，屬遺傳資訊加工。生物學(xué)意義主要表現(xiàn)在：①通過編輯的mRNA具有翻譯活性；②使該mRNA能被通讀；③在一些轉(zhuǎn)錄物5′末端可創(chuàng)造生成起始密碼子AUG，以調(diào)節(jié)翻譯活性；④RNA編輯可能與生物進化有關(guān)；⑤RNA編輯不偏離中心法則，因為提供編輯的資訊源仍然來源於DNA貯藏的遺傳資訊。

基因表達的控制基因表達控制的特點是能在特定時間和特定細(xì)胞中啟動特定的基因，從而實現(xiàn)“預(yù)訂”的有序的分化發(fā)育過程。真核生物基因表達調(diào)控是通過多階段水準(zhǔn)實現(xiàn)的，即轉(zhuǎn)錄前、轉(zhuǎn)錄水準(zhǔn)、轉(zhuǎn)錄後、翻譯和翻譯後等五個水準(zhǔn)。人類基因組（genome）通常是指核基因組，是人的所有遺傳資訊的總和。人類基因組人類基因組計畫“人類基因組計畫（humangenomeproject，HGP）”是20世紀(jì)90年代初開始的全球範(fàn)圍的全面研究人類基因組的重大科學(xué)專案。HGP是美國科學(xué)家在1985年率先提出的，旨在闡明人類基因組DNA3.2×109核苷酸的序列，發(fā)現(xiàn)所有人類基因並闡明其在染色體上的位置，破譯人類全部遺傳資訊，使得人類第一次在分子水準(zhǔn)上全面地認(rèn)識自我。HGP的整體目標(biāo)是闡明人類遺傳資訊的組成和表達，為人類遺傳多樣性的研究提供基本數(shù)據(jù)，揭示人類單基因異常和嚴(yán)重危害人類健康的多基因病的致病基因或者疾病易感基因，建立對各種基因病新的診治方法，從而推動整個生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)展。其基本任務(wù)是建立人類基因組的結(jié)構(gòu)圖譜，即遺傳圖、物理圖、轉(zhuǎn)錄圖與序列圖，並在“製圖-測序”的基礎(chǔ)上鑒定人類的基因，繪出人類的基因圖。誘發(fā)基因突變的因素

根據(jù)基因突變發(fā)生的原因，可將突變分為自發(fā)突變和誘發(fā)突變。在自然條件下，未經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變?yōu)樽园l(fā)突變（spontaneousmutation）。經(jīng)人工處理而發(fā)生的突變是誘發(fā)突變（inducedmutaion）。能誘發(fā)基因突變的各種內(nèi)外環(huán)境因素統(tǒng)稱為誘變劑（mutagen）。

物理因素

紫外線紫外線的照射可使DNA順序中相鄰的嘧啶類堿基結(jié)合成嘧啶二聚體，最常見的為胸腺嘧啶二聚體（TT）。在複製或轉(zhuǎn)錄進行時，該處堿基配對發(fā)生錯誤，從而引起新合成的DNA或RNA鏈的堿基改變。

電離輻射

射線直接擊中DNA鏈，DNA分子吸收能量後引起DNA鏈和染色體的斷裂，片斷發(fā)生重排，引起染色體結(jié)構(gòu)畸變。紫外線誘發(fā)的胸腺嘧啶二聚體化學(xué)因素羥胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化學(xué)成分發(fā)生改變，而不能正常地與鳥嘌呤（G）配對，而改為與腺嘌呤（A）互補。經(jīng)兩次複製後，C-G堿基對就變換成T-A堿基對。羥胺引起DNA堿基對的改變

亞硝酸或含亞硝基化合物可使堿基脫去氨基（-NH2）而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)改變，從而引起堿基錯誤配對。亞硝酸引起DNA堿基對的改變

圖中A被其脫去氨基後可變成次黃嘌呤（H），H不能再與T配對，而變?yōu)榕cC配對，經(jīng)DNA複製後，可形成T-A→C-G的轉(zhuǎn)換烷化劑具有高度誘變活性的烷化劑，可將烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸鏈上的任何位置，被其烷基化的核苷酸將產(chǎn)生錯誤配對而引起突變。烷化劑引起的DNA堿基對的改變

堿基類似物某些堿基類似物可以取代堿基而插入DNA分子引起突變。5-BU引起的DNA堿基對的改變5-BU與腺嘌呤（A）和鳥嘌呤（G）均可配對。如果5-BU取代T以後一直保持與A配對，所產(chǎn)生的影響並不大；若與G配對，經(jīng)一次複製後，就可以使原來的A-T對變換成G-C對芳香族化合物

吖啶類和焦寧類等扁平分子構(gòu)型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，導(dǎo)致堿基插入或丟失的移碼突變?；蛲蛔兊囊话闾匦远嘞蛐酝换蜃系幕蚩瑟毩l(fā)生多次不同的突變而形成複等位基因可逆性突變的方向可逆,可以是正突變，也可以是回復(fù)突變有害性突變會導(dǎo)致人類許多疾病的發(fā)生

稀有性在自然狀態(tài)下發(fā)生突變的頻率很低

隨機性可重複性基因突變的分子機制一般分為兩大類－－靜態(tài)突變和動態(tài)突變。

靜態(tài)突變（staticmutation）是在一定條件下生物各世代中以相對穩(wěn)定的頻率發(fā)生的基因突變?？煞譃辄c突變和片段突變。

點突變（pointmutation）

點突變:DNA鏈中一個或一對堿基發(fā)生的改變。它有兩種形式：堿基替換和移碼突變。堿基替換（basesubstitution）:DNA鏈中堿基之間互相替換，從而使被替換部位的三聯(lián)體密碼意義發(fā)生改變。轉(zhuǎn)換（transition）:一種嘌呤-嘧啶對被另一種嘌呤-嘧啶對所替換顛換（transvertion）:一種嘌呤-嘧啶對被另一種嘧啶-嘌呤對所替換如果堿基替換影響的是密碼子，則會產(chǎn)生同義突變、無義突變、錯義突變和終止密碼突變等遺傳學(xué)效應(yīng)；如果影響的是非密碼子區(qū)域，則產(chǎn)生幾種不同的遺傳學(xué)效果：無明確的遺傳學(xué)效應(yīng)、改變調(diào)控序列從而影響基因表達的調(diào)控、改變外顯子-內(nèi)含子接頭處的序列從而影響外顯子的加工拼接。

同義突變（samesensemutation）堿基被替換之後，產(chǎn)生了新的密碼子，但新舊密碼子同義，所編碼的氨基酸種類保持不變，因此同義突變並不產(chǎn)生突變效應(yīng)。無義突變（non-sensemutation）堿基替換使編碼氨基酸的密碼變成終止密碼UAA、UAG或UGA。錯義突變（missensemutation）堿基替換使編碼某種氨基酸的密碼子變成編碼另一種氨基酸的密碼子，從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變。終止密碼突變（terminatorcodonmutation）DNA分子中的某一個終止密碼突變?yōu)榫幋a氨基酸的密碼，從而使多肽鏈的合成至此仍繼續(xù)下去，直至下一個終止密碼為止，形成超長的異常多肽鏈。

影響非密碼子區(qū)域的突變調(diào)控序列突變：使蛋白質(zhì)合成的速度或效率發(fā)生改變，進而影響著這些蛋白質(zhì)的功能，並引起疾病。內(nèi)含子與外顯子剪輯位點突變：GT-AG中的任一堿基發(fā)生置換而導(dǎo)致剪輯和加工異常，不能形成正確的mRNA分子。移碼突變（frame-shiftmutation）除堿基替換外，點突變的另一種形式就是移碼突變。由於基因組DNA鏈中插入或缺失1個或幾個堿基對，從而使自插入或缺失的那一點以下的三聯(lián)體密碼的組合發(fā)生改變，進而使其編碼的氨基酸種類和序列發(fā)生變化。堿基對插入和（或）缺失的數(shù)目和方式不同，對其後的密碼組合的改變的影響程度不同。

移碼突變引起的最小變化是在DNA鏈上增加或減少一個遺傳密碼導(dǎo)致合成的多肽鏈多或少一個氨基酸，若大範(fàn)圍改變密碼組合則會引起的整條多肽鏈的氨基酸種類及序列的變化。因而移碼突變的後果往往是嚴(yán)重的，通常是導(dǎo)致一條或幾條多肽鏈喪失活性或根本不能合成，進而嚴(yán)重影響細(xì)胞或機體的正常生命活動。片段突變片段突變是DNA鏈中某些小片段的堿基序列發(fā)生缺失、重複或重排。

DNA損傷的修復(fù)

生物體記憶體在著多種DNA修復(fù)系統(tǒng)，當(dāng)DNA受到損傷時，在一定條件下，這些修復(fù)系統(tǒng)可以部分地修正DNA分子的損傷，從而大大降低突變所引起的有害效應(yīng)，保持遺傳物質(zhì)的穩(wěn)定性。

紫外線引起的DNA損傷的修復(fù)光復(fù)活修復(fù)（photoreactivationrepair）

細(xì)胞記憶體在著一種光復(fù)活酶。在可見光的照射下，光復(fù)活酶被啟動，從而能識別嘧啶二聚體並與之結(jié)合，形成酶-DNA複合物，然後利用可見光提供的能量，解開二聚體，此後光復(fù)活酶從複合物中釋放出來，完成修復(fù)過程，這一過程稱為光復(fù)活修復(fù)。光復(fù)活修復(fù)的過程切除修復(fù)（excisionrepair）也稱為暗修復(fù)（darkrepair）。光在這種修復(fù)過程中不起任何作用。切除修復(fù)發(fā)生在複製之前，需要其他酶的參與。

核酸內(nèi)切酶先在嘧啶二聚體附近切開DNA單鏈，然後以另一條正常鏈為範(fàn)本，按堿基互補原則補齊需切除部分的堿基序列，最後由核酸內(nèi)切酶切去含嘧啶二聚體的片段，並由連接酶將斷口與新合成的DNA片段連接起來。重組修復(fù)（recombinationrepair）含有嘧啶二聚體或其他結(jié)構(gòu)損傷的DNA仍可進行複製，當(dāng)複製到損傷部位時，DNA子鏈中與損傷部位相對應(yīng)的部位出現(xiàn)缺口。複製結(jié)束後，完整的母鏈與有缺口的子鏈重組，使缺口轉(zhuǎn)移到母鏈上，母鏈上的缺口由DNA聚合酶合成互補片段，再由連接酶連接完整，從而使複製出來的DNA分子的結(jié)構(gòu)恢復(fù)正常。該過程發(fā)生在複製之後。

重組修復(fù)的過程電離輻射引起的DNA損傷的修復(fù)

超快修復(fù)：修復(fù)速度極快，在適宜條件下，大約2分鐘內(nèi)即可完成修復(fù)?？煨迯?fù)：一般在X線照射後數(shù)分鐘內(nèi)，即可使超快修復(fù)所剩下的斷裂單鏈的90％被修復(fù)。慢修復(fù)：是由重組修復(fù)系統(tǒng)對快修復(fù)所不能修復(fù)的單鏈斷裂加以修復(fù)的過程。一般修復(fù)時間較長。單基因遺傳病

single-genedisorder，monogenicdisorder人類遺傳病分類：單基因遺傳病多基因遺傳病單基因遺傳病

single-genedisorder，monogenicdisorder單基因遺傳病概念：某種疾病的發(fā)生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾遺傳律。單基因遺傳病

single-genedisorder，monogenicdisorder單基因遺傳病分類：①常染色體遺傳常染色體顯性遺傳常染色體隱性遺傳②X伴性遺傳

X伴性顯性遺傳

X連鎖隱性遺傳③Y連鎖遺傳

系譜與系譜分析法

系譜

是從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)係及某種遺傳病（或性狀）的分佈等資料，並按一定格式將這些資料繪製而成的圖解。

系譜與系譜分析法

先證者（proband）是某個家族中第一個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。

系譜與系譜分析法

常染色體顯性遺傳病的遺傳

常染色體顯性遺傳典型系譜常染色體顯性遺傳病的遺傳常染色體完全顯性遺傳的特徵

①由於致病基因位於常染色體上，因而致病基因的遺傳與性別無關(guān)，即男女患病的機會均等②患者的雙親中必有一個為患者，但絕大多數(shù)為雜合子，患者的同胞中約有1/2的可能性也為患者；③系譜中可見本病的連續(xù)傳遞，即通常連續(xù)幾代都可以看到患者；④雙親無病時，子女一般不會患?。ǔ前l(fā)生新的基因突變）。常染色體顯性遺傳病的遺傳染色體顯性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解

常染色體顯性遺傳病的遺傳成骨不全常染色體顯性遺傳病的遺傳短指癥常染色體隱性遺傳病的遺傳

常染色體隱性遺傳典型系譜常染色體隱性遺傳病的遺傳常染色體完全隱性遺傳的特徵

①由於基因位於常染色體上，所以它的發(fā)生與性別無關(guān)，男女發(fā)病機會相等；②系譜中患者的分佈往往是散發(fā)的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者；③患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者；④近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發(fā)病率要比非近親婚配者高得多。這是由於他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。常染色體隱性遺傳病的遺傳常染色體隱性遺傳病雜合子患者與正常人婚配圖解常染色體隱性遺傳病的遺傳嬰兒黑朦性癡呆

常染色體隱性遺傳病的遺傳肝豆?fàn)詈俗冃訶連鎖顯性遺傳病的遺傳

X連鎖顯性遺傳病典型系譜X連鎖顯性遺傳病的遺傳X連鎖顯性遺傳特點：①人群中女性患者比男性患者約多一倍，前者病情常較輕；②患者的雙親中必有一名是該病患者；③男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常④女性患者（雜合子）的子女中各有50％的可能性是該病的患者；⑤系譜中?？煽吹竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，這點與常染色體顯性遺傳一致。X連鎖顯性遺傳病的遺傳X連鎖顯性遺傳病婚配圖解X連鎖顯性遺傳病色素失調(diào)X連鎖顯性遺傳病抗維生素D佝僂病X連鎖隱性遺傳病的遺傳X連鎖隱性遺傳病的遺傳典型系譜X連鎖隱性遺傳病的遺傳X連鎖隱性遺傳病的遺傳特點：①人群中男性患者遠(yuǎn)較女性患者多，系譜中往往只有男性患者；②雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)??；兒子如果發(fā)病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2的可能性為攜帶者；③男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等也有可能是患者；④如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親一定是攜帶者。

X連鎖隱性遺傳病的遺傳X連鎖隱性遺傳病的遺傳婚配圖解X連鎖隱性遺傳病的遺傳血友病X連鎖隱性遺傳病的遺傳魚鱗病

Y連鎖遺傳病的遺傳

Y連鎖遺傳病的遺傳典型系譜Y連鎖遺傳病的遺傳Y連鎖遺傳病的遺傳特點：具有Y連鎖基因者均為男性，這些基因?qū)㈦SY染色體進行傳遞，父轉(zhuǎn)子、子傳孫，因此稱為全男性遺傳。Y連鎖遺傳病的遺傳外耳道多毛影響單基因遺傳病分析的因素

表現(xiàn)度外顯率擬表型基因的多效性遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)從性遺傳限性遺傳多基因遺傳

微效基因（minorgene）

人類的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對主基因，而是幾對基因，每一對基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的。多基因遺傳多基因遺傳（polygenicinheritance）

性狀或疾病的遺傳方式取決於兩個以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因數(shù)的影響，因此這類性狀也稱為複雜性狀或複雜疾?。╟omplexdisease）。數(shù)量性狀的多基因遺傳品質(zhì)性狀（qualitativecharacter）

數(shù)量性狀的多基因遺傳數(shù)量性狀（quantitativecharacter）

數(shù)量性狀的多基因遺傳數(shù)量性狀的多基因遺傳

多基因病的遺傳

易患性（liability）易感性（susceptibility）發(fā)病閾值（threshold）

多基因病的遺傳群體易患性變異分佈圖

多基因病的遺傳正態(tài)分佈曲線中

與

關(guān)係

多基因病的遺傳易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)係

遺傳度及其估算遺傳度（heritability）

多基因累加效應(yīng)對疾病易患性變異的貢獻大小。遺傳度愈大，表明遺傳因素對病因的貢獻愈大。

遺傳度及其估算疾病遺傳度精神分裂癥80%哮喘80%唇裂±齶裂

76%遺傳度及其估算唇裂遺傳度及其估算精神分裂癥遺傳度及其估算Falconer公式

,例題先天性房間隔缺損在一般群體中的患病率為0.1％，在100個先證者的家系中調(diào)查，先證者的一級親屬共有

669人(雙親200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人發(fā)病。先證者一級親屬的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群體患病率查得Xg和ag，再根據(jù)親屬患病率查得Xr和ar，然後代入公式求出b值。＝74%Holzinger公式

例題

對躁狂抑鬱性精神病的調(diào)查表明，在15對單卵雙生子中，共同患病的有10對；在40對雙卵雙生子中，共同患病的有2對。依此來計算單卵雙生子的同病率為67％，雙卵雙生子的同病率為5％。代入上式：

影響多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險估計的因素

1.患病率與親屬級別有關(guān)影響多基因遺傳病再發(fā)風(fēng)險估計的因素2.患者親屬再發(fā)風(fēng)險與親屬中受累人數(shù)有關(guān)

3.患者親屬再發(fā)風(fēng)險與患者畸形或疾病嚴(yán)重程度有關(guān)

第一節(jié)人類線粒體基因組線粒體內(nèi)還含有DNA分子，被稱為人類第25號染色體，是細(xì)胞核以外含有遺傳資訊和表達系統(tǒng)的細(xì)胞器，其遺傳特點表現(xiàn)為非孟德爾遺傳方式，又稱核外遺傳。1981年Anderson等人完成了人類線粒體基因組的全部核苷酸序列的測定。

第一節(jié)人類線粒體基因組線粒體基因組是人類基因組的重要組成部分，全長16569bp，不與組蛋白結(jié)合，呈裸露閉環(huán)雙鏈狀，根據(jù)其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物在CsCl中密度的不同分為重鏈和輕鏈，重鏈（H鏈）富含鳥嘌呤，輕鏈（L鏈）富含胞嘧啶。第一節(jié)人類線粒體基因組mtDNA分為編碼區(qū)與非編碼區(qū)，編碼區(qū)為保守序列，不同種系間75%的核苷酸具同源性，此區(qū)包括37個基因：2個基因編碼線粒體核糖體的rRNA（16S、12S），22個基因編碼線粒體中的tRNA，13個基因編碼與線粒體氧化磷酸化（OXPHOS）有關(guān)的蛋白質(zhì)。第一節(jié)人類線粒體基因組3個為構(gòu)成細(xì)胞色素c氧化酶（COX）複合體（複合體Ⅳ）催化活性中心的亞單位（COXⅠ、COXⅡ和COXⅢ）2個為ATP合酶複合體（複合體Ⅴ）F0部分的2個亞基（A6和A8）7個為NADH-CoQ還原酶複合體（複合體Ⅰ）的亞基（ND1、ND2、ND3、ND4L、ND4、ND5和ND6）1個編碼的結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)為CoQH2-細(xì)胞色素c還原酶複合體（複合體Ⅲ）中細(xì)胞色素b的亞基第一節(jié)人類線粒體基因組mtDNA僅編碼13種，絕大部分蛋白質(zhì)亞基和其他維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的蛋白質(zhì)都依賴於核DNA（nuclearDNA，nDNA）編碼，在細(xì)胞質(zhì)中合成後，經(jīng)特定轉(zhuǎn)運方式進入線粒體。此外，mtDNA基因的表達受nDNA的制約，線粒體氧化磷酸酶化系統(tǒng)的組裝和維護需要nDNA和mtDNA的協(xié)調(diào)，二者共同作用參與機體代謝調(diào)節(jié)，因此線粒體是一種半自主細(xì)胞器，受線粒體基因組和核基因組兩套遺傳系統(tǒng)共同控制第一節(jié)人類線粒體基因組與核基因轉(zhuǎn)錄比較，mtDNA的轉(zhuǎn)錄有以下特點：①兩條鏈均有編碼功能②兩條鏈從D-環(huán)區(qū)的啟動子處同時開始以相同速率轉(zhuǎn)錄，L鏈按順時針方向轉(zhuǎn)錄，H鏈按逆時針方向轉(zhuǎn)錄③mtDNA的基因之間無終止子④tRNA基因通常位於mRNA基因和rRNA基因之間⑤mtDNA的遺傳密碼與nDNA不完全相同⑥線粒體中的tRNA兼用性較強

第一節(jié)人類線粒體基因組丙氨酸（Ala）的tRNA反密碼子擺動密碼子反密碼子核tRNA線粒體tRNAGCU、GCCGCA、GCGGGCUGCUGC第一節(jié)人類線粒體基因組mtDNA可進行半保留複製，其H鏈複製的起始點（OH）與L鏈複製起始點（OL）相隔2/3個mtDNA。複製起始於L鏈的轉(zhuǎn)錄啟動子，首先以L鏈為範(fàn)本合成一段RNA作為H鏈複製的引物，在DNA聚合酶作用下，複製一條互補的H鏈，取代親代H鏈與L鏈互補。被置換的親代H鏈保持單鏈狀態(tài)，這段發(fā)生置換的區(qū)域稱為置換環(huán)或D環(huán)，故此種DNA複製方式稱D-環(huán)複製。第二節(jié)線粒體基因的突變一、點突變二、大片段重組三、mtDNA數(shù)量減少四、mtDNA突變的修復(fù)mtDNA突變率比nDNA高10～20倍，其原因有以下幾點：①mtDNA中基因排列緊湊，任何突變都可能會影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域②mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合③mtDNA位於線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露於呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷④mtDNA複製頻率較高，複製時不對稱⑤缺乏有效的DNA損傷修復(fù)能力第三節(jié)線粒體疾病的遺傳一、母系遺傳在精卵結(jié)合時，卵母細(xì)胞擁有上百萬拷貝的mtDNA，而精子中只有很少的線粒體，受精時幾乎不進入受精卵，因此，受精卵中的線粒體DNA幾乎全都來自於卵子，來源於精子的mtDNA對表型無明顯作用，這種雙親資訊的不等量表現(xiàn)決定了線粒體遺傳病的傳遞方式不符合孟德爾遺傳，而是表現(xiàn)為母系遺傳（maternalinheritance），即母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。二、多質(zhì)性人體不同類型的細(xì)胞含線粒體數(shù)目不同，通常有成百上千個，而每個線粒體中有2～10個mtDNA分子，由於線粒體的大量中性突變，因此，絕大多數(shù)細(xì)胞中有多種mtDNA拷貝，其拷貝數(shù)存在器官組織的差異性。三、異質(zhì)性如果同一組織或細(xì)胞中的mtDNA分子都是一致的，稱為同質(zhì)性（homoplasmy）。在克隆和測序的研究中發(fā)現(xiàn)一些個體同時存在兩種或兩種以上類型的mtDNA，這是由於mtDNA發(fā)生突變，導(dǎo)致一個細(xì)胞內(nèi)同時存在野生型mtDNA和突變型mtDNA，稱為異質(zhì)性（heteroplasmy）。野生型mtDNA對突變型mtDNA有保護和補償作用，因此，mtDNA突變時並不立即產(chǎn)生嚴(yán)重後果。線粒體異質(zhì)性可分為序列異質(zhì)性（sequence-basedheteroplasmy）和長度異質(zhì)性（length-basedheteroplasmy），一般表現(xiàn)為：①同一個體不同組織、同一組織不同細(xì)胞、同一細(xì)胞甚至同一線粒體內(nèi)有不同的mtDNA拷貝；②同一個體在不同的發(fā)育時期產(chǎn)生不同的mtDNA。四、閾值效應(yīng)mtDNA突變可以影響線粒體OXPHOS的功能，引起ATP合成障礙，導(dǎo)致疾病發(fā)生，但實際上基因型和表現(xiàn)型的關(guān)係並非如此簡單。突變型mtDNA的表達受細(xì)胞中線粒體的異質(zhì)性水準(zhǔn)以及組織器官維持正常功能所需的最低能量影響，可產(chǎn)生不同的外顯率和表現(xiàn)度?；蜃儺愂侨祟愡M化的基礎(chǔ),構(gòu)成了群體中的個體多樣性群體是由一群可以相互婚（交）配的個體組成

研究群體中基因的分佈及逐代傳遞中影響基因頻率和基因型頻率的因素，追蹤基因變異的群體行為，應(yīng)用數(shù)學(xué)手段研究基因頻率和相對應(yīng)的表型在群體中的分佈特徵和變化規(guī)律，這就是群體遺傳學(xué)的研究內(nèi)容第一節(jié)群體的遺傳平衡在隨機婚配的大群體中，沒有受到外在因素影響的情況下，顯性性狀並沒有隨著隱性性狀的減少而增加，不同基因型相互比例在一代代傳遞中保持穩(wěn)定，這就是Hardy-Weinberg平衡律。第一節(jié)群體的遺傳平衡第一代的兩個等位基因頻率和基因型頻率

精子A（p）a（q）卵A（p）AA（p2）Aa（pq）子a（q）Aa（pq）aa（q2）第一節(jié)群體的遺傳平衡第二代基因型頻率AA(p2)Aa(2pq)aa(q2)AA(p2)AA×AA(p4)AA×Aa(2p3q)AA×aa(p2q2)Aa(2pq)Aa×AA(2p3q)Aa×Aa(4p2q2)Aaxaa(2pq3)aa(q2)aaxAA(p2q2)aaxAa(2pq3)aaxaa(q4)第一節(jié)群體的遺傳平衡各種婚配的後代基因型分佈婚配類型頻率後代AAAaaaAA×AAAA×AaAA×aaAa×AaAa×aaaa×aap44p3q2p2q24p2q24pq3q4p42p3qp2q22p3q2p2q22p2q22pq3p2q22pq3q4第一節(jié)群體的遺傳平衡表中結(jié)果顯示：AA後代

=p4+2p3q+p2q2=p2(p2+2pq+q2)=p2(p+q)2=p2；Aa後代

=2p3q+4p2q2+2pq3=2pq(p2+2pq+q2)=2pq(p+q)2=2pq；Aa後代

=p2q2+2pq3+q4=q2(p2+2pq+q2)=q2(p+q)2=q2第一節(jié)群體的遺傳平衡可以看出在這一群體中第一代和第二代的基因型頻率是一致的。實際上無論經(jīng)過多少代，基因型頻率將保持不變，每種基因型的個體數(shù)量隨著群體大小而增減，但是相對頻率不變，這就是Hardy-Weinberg平衡的推理。第一節(jié)群體的遺傳平衡當(dāng)證明每個基因型的相對比例保持不變，即p2、2pq和q2的比例，那麼這個群體可以說是處於Hardy-Weinberg平衡。第一節(jié)群體的遺傳平衡假設(shè)某一基因座的一對等位基因A和a，有三種基因型AA，Aa／aA和aa，在隨機1000人的群體中，觀察的基因型分佈如下：AA為600人、Aa／aA為340人、aa為60人。第一節(jié)群體的遺傳平衡不同基因型頻率的預(yù)期值和觀察值基因型預(yù)期值觀察值A(chǔ)A592.9(p2×1000)600Aa/aA354.2(2pq×1000)340aa52.9(q2×1000)60X2=1.607p＞0.05第一節(jié)群體的遺傳平衡用X2檢驗等位基因頻率和基因型頻率分佈是否符合Hardy-Weinberg平衡，根據(jù)X2值查X2分佈表得到p值；當(dāng)p＞0.05時，表示預(yù)期值和觀察值之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可以認(rèn)為等位基因頻率和基因型頻率分佈符合Hardy-Weinberg平衡，當(dāng)p＜0.05時，表示預(yù)期值和觀察值之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，則認(rèn)為等位基因頻率和基因型頻率分佈不符合Hardy-Weinberg平衡。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素一、非隨機婚配隨機婚配指無須考慮配偶的基因型選擇配偶；而非隨機婚配可以通過兩種方式增加純合子的頻率。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素一種是選型婚配（assortativemating），即選擇具有某些特徵（如身高、智力、種族）的配偶；如果這種選擇發(fā)生在常染色體隱性遺傳性聾啞病患者中，就將增加純合患者的相對頻率；另一種是近親婚配（consanguinousmating），即有共同祖先血緣關(guān)係的親屬婚配，儘管表面上不改變等位基因頻率，但可以增加純合子的比例，降低雜合子數(shù)量，因此使不利的隱性表型面臨選擇，從而又最終改變了後代的等位基因頻率。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素近親婚配不僅提高了後代的有害隱性基因純合子的發(fā)生風(fēng)險，而且增加了後代對多基因或多因素疾病的出生缺陷的易感性，這是因為多基因病的患病風(fēng)險與親屬級別成正比。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素近親的程度可以用親緣係數(shù)（coefficientofrelationship，r）來表示。親緣係數(shù)是指兩個人從共同祖先獲得某基因座的同一等位基因的概率。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素不同親屬級別的親緣係數(shù)

親屬級別親緣係數(shù)雙親-子女一級親屬1/2同胞(兄弟姐妹)一級親屬1/2叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二級親屬1/4祖-孫二級親屬1/4表/堂兄妹三級親屬1/8第二節(jié)影響遺傳平衡的因素近婚係數(shù)：由於夫婦二人是近親，他們可能從共同祖先傳遞到同一基因，婚後又可能把同一基因傳遞到他們子女。這樣，子女的這一對基因是相同的。近親婚配使子女中得到這樣一對相同基因的概率，稱為近婚係數(shù)（inbreedingcoefficient，F(xiàn)）第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

以常染色體上的某一基因座為例（右圖）。設(shè)一對同胞兄妹的父親某一基因座有等位基因A1和A2，母親的這個基因座有等位基因A3和A4。他們的子女中，1/4為A1A3，1/4為A1A4，1/4為A2A3，1/4為A2A4。這一對子女如果近親婚配，將來所生後代中，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率即為其近婚係數(shù)。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素S形成純合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率就是4×（1/2）4=1/4。因此，一級親屬間的近婚係數(shù)就是F=1/4。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

舅甥女（或姑侄）之間婚配（右圖）S成為純合子A1A1、A2A2、A3A3、A4A4的總概率為4×(1/2)5=1/8，近婚係數(shù)F=1/8。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

如果是表兄妹婚配，形成A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需傳遞6步，所以其近婚係數(shù)為4×(1/2)6=1/16（右圖）。三級親屬的近婚係數(shù)F=1/16。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

在二級表兄妹婚配的情況下，P1的等位基因A1經(jīng)B1、C1、D1傳遞給S需經(jīng)過4步傳遞，S為A1A1、A2A2、A3A3、A4A4各需8步傳遞，其近婚係數(shù)為4×(1/2)8=1/64（右圖），五級親屬的近婚係數(shù)F=1/64。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

在姨表兄妹婚配中（右圖），等位基因X1由P1經(jīng)B1、C1傳至S，只需計為傳遞1步（B1轉(zhuǎn)至C1）；基因X1經(jīng)B2、C2傳至S則傳遞2步（B2傳至C2和C2傳至S）。所以，S為X1X1的概率為（1/2）3。等位基因X2由P2經(jīng)B1、C1傳至S，需計為傳遞2步；基因X2經(jīng)B2、C2傳至S，需計為3步。所以，S為的概率為（1/2）5。因此，對X連鎖基因來說，姨表兄妹婚配的近婚係數(shù)F為（1/2）3+2×（1/2）5=3/16。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

在舅表兄妹婚配中（右圖），等位基因X1由P1傳至B2時中斷，所以，不能形成純合子X1X1。等位基因X2由P2經(jīng)B1、C1傳至S，只需計為傳遞2步；基因X2由P2經(jīng)B2、C2傳至S，也只需計為傳遞2步。所以，S為X2X2的概率為（1/2）4。因此，對X連鎖基因來說，舅表兄妹婚配的近婚係數(shù)F為2×（1/2）4=1/8。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

在姑表兄妹婚配中（右圖），等位基因X1由P1傳至B1時中斷，基因X2和X3由P2經(jīng)B1傳至C1時，傳遞中斷，所以，不能形成純合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚係數(shù)F=0。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

如果堂表兄妹婚配（右圖），基因X1由P1傳到B1時中斷，基因X2和X3由P2經(jīng)B1傳到C1時，傳遞中斷，所以，也不能形成純合子X1X1、X2X2和X3X3，其近婚係數(shù)F=0。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

因此，僅就X連鎖基因來看，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害還要大。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素評價近親婚配對群體的危害時，除近親婚配率以外，平均近婚係數(shù)（averageinbreedingcoefficient，a）有重要作用。a值可按下列公式計算：a=∑Mi.FiN其中，Mi為某型近親婚配數(shù)，N為總婚配數(shù)，F(xiàn)i為某型婚配的近婚係數(shù)。不同國家、地區(qū)人群中a值的比較國家或地區(qū)調(diào)查年代調(diào)查婚姻數(shù)近親婚率平均近婚係數(shù)(a)美國德國法國義大利日本南印度北京、湖北（漢）甘肅（回）四川（彝）貴州赤水（苗）黑龍江（鄂倫春）黑龍江（鄂溫克）吉林延吉（朝鮮）19581946～19541956～19581956～1960195019501980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～19811980～198113322811989953000016466122131482604277291376205423418362620800.11％0.59％0.67％0.90％8.16％39.37％1.4％9.70％14.16％16.24％1.6％3.4％00.000080.000190.000230.000700.0040.028350.0006650.0050.009130.0076960.0002560.0001160第二節(jié)影響遺傳平衡的因素表親婚配和隨機婚配生出隱性純合子的概率qq2pq/16q2+pq/16q2+pq/16:q20.200.100.040.020.010.0010.040.010.00160.00040.00010.0000010.010.0056250.00240.0012250.0006190.00006250.050.0156250.0040.0016250.0007190.00006351.251.562.504.067.1963.5第二節(jié)影響遺傳平衡的因素近親婚配與非近親婚配對後代影響的比較組別婚配對數(shù)父母平均年齡子女?dāng)?shù)早產(chǎn)、流產(chǎn)數(shù)(%)先天畸形數(shù)(%)9歲前死亡數(shù)(%)近親婚配非近親婚配20319937.6338.141158100161(5.27)34(3.40)15(1.34)4(0.44)233(19.26)131(13.09)第二節(jié)影響遺傳平衡的因素二、選擇選擇反映了環(huán)境因素對特定表型或基因型的作用，它可以是正性選擇，也可以是負(fù)性選擇。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素Hardy-Weinberg平衡的理想化群體對基因型沒有選擇，但是，實際上對特定缺陷的表型往往由於生育力下降，有一個負(fù)性選擇；遺傳學(xué)上用生物適合度（biologicalfitness）來衡量生育力大小，反映下一代基因庫的分佈情況。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

當(dāng)適合度為0時，表示遺傳性致死，即無生育力，當(dāng)適合度為1時，為生育力正常；因此只有選擇作用發(fā)生在育齡期之前，才會影響群體的基因頻率或基因型頻率，而發(fā)生在育齡期之後的選擇作用，其影響將是微不足道的。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素例如，根據(jù)丹麥的一項調(diào)查，軟骨發(fā)育不全的侏儒108人，共生育了27個子女，這些侏儒的457個正常同胞共生育了582個子女，侏儒的相對生育率(f)是:f=27/108=0.2582/457第二節(jié)影響遺傳平衡的因素這個相對生育率即代表適合度。類似方法可以求得其他遺傳病患者的適合度。選擇係數(shù)(selectioncoefficient)指在選擇作用下適合度降低的程度，用s表示。s反映了某一基因型在群體中不利於存在的程度，因此s=1-f。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素三、突變

Hardy-Weinberg平衡是基於無突變的假設(shè)條件，如果某基因座具有較高的突變率，將使群體中的突變基因比例穩(wěn)定增加。事實上，幾乎所有基因座都可能以不同突變率發(fā)生突變，但是又都可能由於患病個體的適合度下降而造成突變基因消失，最終達到平衡。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

基因突變率是指每代每個配子中每個基因座的突變數(shù)量，假設(shè)初始群體的某一基因座全是等位基因A的純合子，每一世代由等位基因A突變成等位基因a的突變率為1.0×10-5，那麼，第一世代的等位基因a的頻率為1.0×10-5第二節(jié)影響遺傳平衡的因素

對於孟德爾遺傳病的基因突變率可以進行估計：常染色體顯性遺傳病u=I（1-f）/2

常染色體隱性遺傳病u=I（1-f）

X連鎖隱性遺傳病u＝［IM（1-f）］／3第二節(jié)影響遺傳平衡的因素四、遺傳漂變在大群體中，正常適合度條件下，繁衍後代數(shù)量趨於平衡，因此基因頻率保持穩(wěn)定；但是在小群體中可能出現(xiàn)後代的某基因比例較高的可能性，一代代傳遞中基因頻率明顯改變，破壞了Hardy-Weinberg平衡，這種現(xiàn)象稱為隨機遺傳漂變（geneticshift）。第二節(jié)影響遺傳平衡的因素五、基因流隨著群體遷移兩個群體混合並相互婚配，新的等位基因進入另一群體，將導(dǎo)致基因頻率改變，這種等位基因跨越種族或地界的漸近混合稱之為基因流（geneflow）。第三節(jié)遺傳負(fù)荷突變負(fù)荷（mutationload）是遺傳負(fù)荷的主要部分，是由於基因的有害或致死突變而降低了適合度，給群體帶來的負(fù)荷。突變負(fù)荷的大小取決於突變率（u）和突變基因的選擇係數(shù)（s）。分離負(fù)荷（segregationload）是由於雜合子（Aa）和雜合子（Aa）之間的婚配，後代中有1/4為純合子（aa），其適合度降低，因而導(dǎo)致群體適合度的降低，造成遺傳負(fù)荷增加；如果純合子（aa）的選擇係數(shù)愈大，適合度降低愈明顯，群體遺傳負(fù)荷的增加愈顯著。第三節(jié)遺傳負(fù)荷影響遺傳負(fù)荷的因素：近親婚配對遺傳負(fù)荷的影響環(huán)境對遺傳負(fù)荷的影響染色體（chromosome）是遺傳物質(zhì)(基因)的載體。它由DNA和蛋白質(zhì)等構(gòu)成，具有儲存和傳遞遺傳資訊的作用。人類染色體的基本特徵染色質(zhì)和染色體實質(zhì)上是同一物質(zhì)在不同細(xì)胞週期、執(zhí)行不同生理功能時不同的存在形式。染色質(zhì)和染色體染色質(zhì)（chromatin）定義：間期細(xì)胞核中伸展開的DNA蛋白質(zhì)纖維。分類：常染色質(zhì)（euchromatin）異染色質(zhì)（heterochromatin）

常染色質(zhì)與異染色質(zhì)的特性比較

特徵常染色質(zhì)異染色質(zhì)數(shù)量和分佈一般占染色體的極大部分一般占染色體的少部分,位於著絲粒區(qū)、端粒、核仁形成區(qū)，染色體的中間、末端及整個染色體臂染色反應(yīng)正常染色反應(yīng)特有染色反應(yīng)DNA複製正常複製晚複製凝縮程度折疊疏鬆折疊緊密固縮行為間期解螺旋，分裂時形成螺旋，分裂中期達到高峰異固縮（正、負(fù)異固縮）組成特性含單一和重複序列，能進行轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)異染色質(zhì)含重複和非重複DNA，不能轉(zhuǎn)錄；功能異染色質(zhì)含有活動基因，有轉(zhuǎn)錄活性化學(xué)性質(zhì)無差別無差別性染色質(zhì)（sexchromatin）

X染色質(zhì)（Xchromatin）Y染色質(zhì)（Ychromatin）

X染色質(zhì)A、B、C、D、E：分別為含0、1、2、3、4、5個X染色質(zhì)

Lyon假說

要點：①失活發(fā)生在胚胎發(fā)育早期（人類晚期囊胚期）；②X染色體的失活是隨機的；③失活是完全的；④失活是永久的和克隆式繁殖的。人類X染色體上約有1/3的基因可能逃避完全失活

Y染色質(zhì)染色體

染色質(zhì)由無數(shù)個重複的核小體亞單位（nucleosome）構(gòu)成的核小體是4種組蛋白（H2A、H2B、H3、H4各2個分子）組成的八聚體核心表面圍以長約146bp的DNA雙螺旋所構(gòu)成