醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)

第一講緒論免疫學(xué)的輝煌歷史：計(jì)畫(huà)免疫改變兒童命運(yùn)何謂免疫？Immunity機(jī)體對(duì)感染有抵抗力而不患疫?。ǜ腥拘约膊。┏舴磻?yīng)、自身免疫病、移植排斥、腫瘤免疫逃逸

現(xiàn)代概念：識(shí)別自身與“異己”，排除異己，保護(hù)自己不適宜的免疫應(yīng)答——

免疫性疾病免疫系統(tǒng)的基本功能：

免疫防禦免疫監(jiān)視自身耐受免疫調(diào)節(jié)免疫學(xué)：Immunology研究：免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能、免疫功能的實(shí)現(xiàn)過(guò)程、免疫功能的調(diào)節(jié)與失調(diào)目的：防、治、診病免疫系統(tǒng)如何識(shí)別與排斥異己？免疫應(yīng)答

Immuneresponse非特異性、先天具有、無(wú)免疫記憶特異、獲得、記憶免疫應(yīng)答

Immuneresponse識(shí)別、活化、效應(yīng)組成識(shí)別方式效應(yīng)能力固有免疫innateimmunity適應(yīng)性免疫adaptiveimmunity屏障吞噬細(xì)胞、NK體液抗菌分子T淋巴細(xì)胞B淋巴細(xì)胞受體配體抗原受體抗原固有克隆增殖後形成細(xì)胞克隆特異性抗原識(shí)別、活化、增殖、分化、效應(yīng)特點(diǎn)比較：先天後天迅速潛伏期非特異性特異性無(wú)免疫記憶有免疫記憶固有免疫應(yīng)答適應(yīng)性免疫應(yīng)答抗原抗原受體BCR/抗體（Ig）TCRMHC與抗原提呈抗原提呈細(xì)胞（APC）T、B淋巴細(xì)胞白細(xì)胞分化抗原/黏附分子細(xì)胞因數(shù)免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)免疫耐受（識(shí)別自身）免疫病理特異性免疫免疫系統(tǒng)的組成免疫系統(tǒng)免疫器官中樞:胸腺、骨髓外周：淋巴結(jié)、脾臟、粘膜相關(guān)淋巴組織免疫細(xì)胞：淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞、粒細(xì)胞、

APC、肥大、紅細(xì)胞免疫分子：抗原受體/抗體、MHC、細(xì)胞因數(shù)、白細(xì)胞分化抗原、粘附分子、補(bǔ)體免疫器官與組織的主要功能中樞外周骨髓胸腺免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、發(fā)育、成熟的場(chǎng)所是成熟T、B細(xì)胞定居以及免疫應(yīng)答發(fā)生的部位淋巴結(jié)脾粘膜伴隨淋巴組織（MALT）B細(xì)胞分化成熟T細(xì)胞分化成熟產(chǎn)生多能造血幹細(xì)胞過(guò)濾淋巴液、濃縮抗原過(guò)濾血液、濃縮抗原散在集結(jié)扁桃體、闌尾、派氏斑（peyer’spatches)淋巴細(xì)胞再迴圈：血液迴圈毛細(xì)血管淋巴組織、器官淋巴管淋巴迴圈胸導(dǎo)管組織淋巴細(xì)胞歸巢：定向遷移與居住毛細(xì)血管後微靜脈（PCV）高內(nèi)皮小靜脈（HEV）免疫學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史：人為分3個(gè)階段經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)科學(xué)免疫學(xué)現(xiàn)代免疫學(xué)EdwardJenner

天花患兒從1－7天的病癥圖天花患者的手部癥狀抗原的兩重特性：免疫原性抗原性ImmunogenicityAntigenicity刺激免疫應(yīng)答，使產(chǎn)生致敏淋巴細(xì)胞/抗體與致敏淋巴細(xì)胞/抗體特異性結(jié)合半抗原載體（如蛋白質(zhì)）完全抗原一.抗原的異物性與特異性1.異物性：Ag所屬物種與宿主之間的親緣關(guān)係越遠(yuǎn)越強(qiáng)小鼠抗原小鼠自身其他小鼠狗植物、微生物弱強(qiáng)（實(shí)質(zhì)是：關(guān)係越遠(yuǎn)，結(jié)構(gòu)差異越大，越是異己）2.特異性抗體（或抗原受體）抗原ABCABC特異性識(shí)別整個(gè)分子？部分結(jié)構(gòu)？抗原決定基：Antigenicdeterminants表位epitope與抗原受體結(jié)合特殊化學(xué)基團(tuán)，決定抗原特異性，抗原決定基的類(lèi)別：構(gòu)象決定基線性決定基不相連aa或糖基連續(xù)aa片段B細(xì)胞決定基T細(xì)胞決定基BCR或抗體識(shí)別TCR識(shí)別構(gòu)象或線性決定基線性決定基抗原結(jié)合價(jià)：功能性決定基的數(shù)目1個(gè)抗原可有多個(gè)或多種決定基一個(gè)決定基可與一個(gè)抗體結(jié)合半抗原——載體效應(yīng)：半抗原誘導(dǎo)抗體能結(jié)合+蛋白載體偶聯(lián)完全抗原誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生B細(xì)胞識(shí)別Th細(xì)胞識(shí)別B表位T表位1個(gè)Ag上半抗原只有1個(gè)B表位，載體提供T表位T細(xì)胞與B細(xì)胞表位特性的比較：主要區(qū)別在於識(shí)別方式B表位T表位直接BCR識(shí)別抗原遞呈細(xì)胞加工處理形成肽段，與MHC分子形成複合物，表達(dá)在抗原遞呈細(xì)胞表面TCR識(shí)別

共同抗原表位和交叉反應(yīng)抗原甲抗原乙抗體甲抗體乙抗體A抗體B交叉反應(yīng)抗體A抗體C表位A表位B表位A表位C共同抗原表位：不同抗原間的相同或相似決定基抗原A抗原B強(qiáng)免疫應(yīng)答弱免疫應(yīng)答何因素影響？二.影響抗原免疫原性的因素：（一）抗原的理化性質(zhì)（二）宿主方面的因素：（三）免疫方式1.化學(xué)性質(zhì)蛋白質(zhì)、複雜多糖（糖蛋白、脂蛋白、脂多糖）DNA簡(jiǎn)單多糖、脂肪、單糖√√

（物種間結(jié)構(gòu)複雜多變的物質(zhì)才可能成為識(shí)別自己與異己的“面孔”）（一）抗原的理化性質(zhì)3.分子量越大越複雜越能有效啟動(dòng)免疫細(xì)胞（易被免疫細(xì)胞攝?。┛乖栽綇?qiáng)分子大而結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單是例外（如明膠蛋白）2.結(jié)構(gòu)複雜性4.分子構(gòu)象5.易接近性6.物理狀態(tài)（影響B(tài)細(xì)胞）構(gòu)成決定基的基團(tuán)在抗原表面才能被BCR結(jié)合賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)?yán)冶冶冶Y穀穀穀穀穀穀穀穀賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)賴(lài)?yán)冶冶冶Y穀穀穀穀穀穀穀穀±+++（二）宿主方面的因素：1.遺傳因素不同遺傳背景對(duì)具體抗原的應(yīng)答強(qiáng)弱不同2.年齡、性別、健康狀態(tài)（三）免疫方式1.抗原劑量、抗原進(jìn)入機(jī)體的途徑、免疫次數(shù)適中太高太低皮內(nèi)皮下腹腔靜脈口服適當(dāng)次數(shù)與間隔2.佐劑的使用三.抗原的分類(lèi)（一）誘生抗體是否需要Th輔助：胸腺依賴(lài)性抗原胸腺非依賴(lài)性抗原TD—AgTI—Ag蛋白質(zhì)多糖TI—AgTI—1TI—2細(xì)菌脂多糖細(xì)胞壁多糖、莢膜多糖、聚合鞭毛素（二）根據(jù)抗原與宿主親緣關(guān)係分：1.異種抗原

xenogenousantigens2.同種異型抗原allogeneicantigens同一物種不同個(gè)體之間的抗原基因型相同不同血紅蛋白血型抗原3.自身抗原autologousantigens一般隔離部位晶狀體、睪丸等改變或修飾的感染、外傷、藥物4.異噬性抗原

xenophilicantigens又稱(chēng)Forssman抗原存在於不同物種間的共同抗原與自身免疫病有關(guān),如:溶血性鏈球菌人腎小球基底膜、心肌組織大腸桿菌O14型脂多糖人結(jié)腸粘膜5.獨(dú)特型抗原

idiotypicantigens抗體BCRTCR蛋白質(zhì)抗原V區(qū)（可變區(qū)）獨(dú)特型抗原四.非特異性免疫刺激劑1.超抗原

superantigens極低濃度即可啟動(dòng)一大批T細(xì)胞克隆，產(chǎn)生極強(qiáng)免疫應(yīng)答抗原超抗原有絲分裂原1——

幾個(gè)1——1批1——

所有2.絲裂原絲裂原受體淋巴細(xì)胞分裂PHA、ConA、PWM、LPS、SPA3.佐劑定義與抗原一起或預(yù)先注射增強(qiáng)免疫應(yīng)答或改變應(yīng)答類(lèi)型弗氏佐劑完全不完全油劑+乳化劑油包水乳劑再加死的分支桿菌佐劑作用機(jī)制改變抗原物理性狀促進(jìn)巨噬細(xì)胞加工遞呈抗原的能力刺激淋巴細(xì)胞增殖和分化B交叉反應(yīng)（+++）

Ag1Ag2Ag3Ag4A與相應(yīng)抗體反應(yīng)（++++）

C交叉反應(yīng)（++）

D無(wú)反應(yīng)（—）

交叉反應(yīng)共同決定簇決定簇相似豚鼠綿羊Forssman抗原血清電泳白蛋白球蛋白12

抗體活性部分部分

球蛋白、丙種球蛋白抗體：球蛋白漿細(xì)胞產(chǎn)生B細(xì)胞與抗原特異性結(jié)合具有免疫功能免疫球蛋白：Immunoglobulin,Ig有抗體活性或抗體結(jié)構(gòu)的球蛋白抗體BCR（mIg）骨髓瘤蛋白抗體（antibody，Ab）一.免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)（一）基本結(jié)構(gòu):單體結(jié)構(gòu)(二)輔助結(jié)構(gòu)：J鏈和分泌片1.單體的基本結(jié)構(gòu)2條重鏈Heavychain2條輕鏈Lightchain鏈間二硫鍵連接H2L2，Y型2.重鏈和輕鏈H鏈L鏈分子大小450-550個(gè)aa50-75KD214個(gè)aa25KD類(lèi)

、

、

、

、

（IgG、IgA、IgM、IgD、IgE）亞類(lèi)如：1、2、3、4等型

、

亞型如：1~44等3.可變區(qū)和恒定區(qū)Variableregion，V區(qū)Constantregion，C區(qū)H鏈和L鏈的N端約110個(gè)aa其他區(qū)域不同Ig之間序列變化很大序列相對(duì)恒定V區(qū)（VL、VH）C區(qū)（CL、CH）N端C端4.Ig的功能區(qū)domains110個(gè)aa球狀結(jié)構(gòu)域行使功能的基本單位結(jié)構(gòu)相似序列有同源性L鏈：VL、CLH鏈：VH、CH1、CH2、CH3、CH4IgG、IgA、IgDIgM、IgE各有不同功能：VH、VL結(jié)合抗原IgG的CH2、IgM的CH3補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)5.高變區(qū)hypervariableregion，HVRVH和VL各有3個(gè)區(qū)域aa序列變化更大組成與Ag結(jié)合的部位抗原結(jié)合部位antigenbindingsite，ABS是Ab與Ag決定基互補(bǔ)結(jié)合的關(guān)鍵部位互補(bǔ)決定區(qū)complementaritydetermingregions，CDRs表位VLVH6.絞鏈區(qū)hingeregion位於CH1與CH2之間，富含脯氨酸，易彎曲伸展利於抗體分子與抗原表位結(jié)合IgM和IgE無(wú)鉸鏈區(qū)7.Ig的水解片段木瓜蛋白酶：

IgG2Fab+Fc胃蛋白酶：

IgG(Fab’)2+pFc’(二)免疫球蛋白的輔助結(jié)構(gòu)：J鏈和分泌片1.J鏈jointchain參與IgA、IgM多聚體的連接漿細(xì)胞分泌，富含半胱氨酸

J鏈

參與IgA(H2L2)2與IgM(H2L2)5連接

2.分泌片（secretorypiece,SP）粘膜上皮細(xì)胞分泌保護(hù)sIgA不被蛋白酶降解介導(dǎo)IgA的轉(zhuǎn)運(yùn)二、Ig的異質(zhì)性1.Ig的類(lèi)和型重鏈分5類(lèi)

、

、

、

、

Ig分5類(lèi)IgG、IgA、IgM、IgD、IgE輕鏈分2型

、

2.Ig的多樣性10X抗原10X抗原受體——

淋巴細(xì)胞克隆10X抗體3.Ig的血清型Ig=蛋白質(zhì)=抗原——

抗原表位同種型同種異型獨(dú)特型同種共有同種的不同個(gè)體不同同一個(gè)體的不同Ig特有三.免疫球蛋白的功能：1.結(jié)合抗原與中和作用2.啟動(dòng)補(bǔ)體3.結(jié)合細(xì)胞介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)

調(diào)理吞噬作用

ADCC作用4.通過(guò)胎盤(pán)和粘膜（IgG和IgA）1.特異性結(jié)合抗原發(fā)揮中和作用中和病毒或細(xì)菌毒素

B細(xì)胞膜表面抗原受體不同類(lèi)抗體所結(jié)合的抗原表位數(shù)不同（單體為2價(jià)）2.啟動(dòng)補(bǔ)體IgG1,IgG2,IgG3,IgM補(bǔ)體啟動(dòng)經(jīng)典途徑聚合IgA,IgG4補(bǔ)體啟動(dòng)替代途徑3.結(jié)合細(xì)胞

Fc段與Fc受體結(jié)合調(diào)理作用:中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞Fc受體吞噬IgG結(jié)合的抗原抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody-dependentcell-mediated

cytotoxicity,ADCC）NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞Fc受體殺傷抗體結(jié)合的靶細(xì)胞介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞高親和力的IgEFc受體穿過(guò)胎盤(pán)：

IgG

嬰兒的天然免疫穿過(guò)粘膜：

sIgA

局部免疫4.四.五類(lèi)免疫球蛋白的特點(diǎn)和功能五類(lèi)免疫球蛋白的結(jié)構(gòu)：五類(lèi)免疫球蛋白的特性與功能：IgG:IgM:

血清中含量最高，再次應(yīng)答的主要抗體與SPA結(jié)合抗感染的主要抗體通過(guò)胎盤(pán)五聚體最早出現(xiàn)的Ig

近期感染的指標(biāo)

mIgM是BCR無(wú)鉸鏈區(qū)五類(lèi)免疫球蛋白的特性與功能：IgA:IgD:

分泌性和血清型初乳中含sIgA

黏膜免疫sIgA為二聚體

IgE:含量最少介導(dǎo)I型超敏反應(yīng)無(wú)鉸鏈區(qū)B細(xì)胞成熟的標(biāo)誌抗原A表位1表位2表位3表位4表位5免疫動(dòng)物抗體A抗體1抗體2抗體3抗體4抗體5一個(gè)淋巴細(xì)胞克隆產(chǎn)生一種抗體針對(duì)一種表位抗體A多克隆抗體抗體1單克隆抗體五、單克隆抗體

單克隆抗體（monoclonalantibody,mAb）：

由一個(gè)B細(xì)胞克隆產(chǎn)生識(shí)別一種抗原表位高度均一（結(jié)構(gòu)、特異性）雜交瘤技術(shù)製備補(bǔ)體（complement，C）：一組蛋白質(zhì)啟動(dòng)後具有酶活性

抗微生物防禦反應(yīng)免疫調(diào)節(jié)免疫病理?yè)p傷一.補(bǔ)體的啟動(dòng)識(shí)別階段活化階段效應(yīng)階段（一）經(jīng)典途徑1.啟動(dòng)物及啟動(dòng)條件

AbAg免疫複合物（IC）（IgM、IgG1、2、3）構(gòu)象改變暴露補(bǔ)體結(jié)合部位2個(gè)以上補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)C1q球型頭部結(jié)合C1q1r1sC1q1r1sC1q1r1sC1q1r1s2.啟動(dòng)順序C1AbAgC1s(C1脂酶)C4C4aC4bC2C2aC2bC4b2b（C3轉(zhuǎn)化酶）(與細(xì)胞膜或AbAg結(jié)合)C3C3bC3aC4b2b3b(C5轉(zhuǎn)化酶)C5C5aC5bC6、C7C5b67C8C5b678多個(gè)C9C5b6789n(攻膜複合體)MAC經(jīng)典啟動(dòng)途徑之識(shí)別、活化階段關(guān)鍵酶：C4b2b

和C4b2b3b補(bǔ)體啟動(dòng)的共同末端效應(yīng)階段（二）MBL途徑病原體急性期反應(yīng)機(jī)體MBL（甘露聚糖結(jié)合凝集素）甘露糖殘基MASP(MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶)MASP相當(dāng)於C1s以後過(guò)程同經(jīng)典途徑MASP（三）旁路途徑自發(fā)產(chǎn)生C3C3b滅活B因數(shù)C3bBD因數(shù)BaC3bBb(C3轉(zhuǎn)化酶)降解細(xì)菌、內(nèi)毒素、酵母多糖、葡聚糖、凝聚的IgAIgG4、結(jié)合在表面C3bnBb(C5轉(zhuǎn)化酶)以後同經(jīng)典補(bǔ)體啟動(dòng)的共同末端效應(yīng)階段補(bǔ)體三條啟動(dòng)途徑全過(guò)程示意圖抗原抗體複合物（IgG或IgM）

C1qr2s2

C1qr2s2C4+C2

C4b2b

（C3轉(zhuǎn)化酶）

C4b2b3b

（C5轉(zhuǎn)化酶）MBL+病原體

甘露糖MASP絲氨酸蛋白酶C3C3bC3C3bB因數(shù)D因數(shù)C3bBb（C3轉(zhuǎn)化酶）C3bBb3b（C5轉(zhuǎn)化酶）C5C5bC5b~9MACC6C7C8C9經(jīng)典途徑MBL途徑替代途徑三條啟動(dòng)途徑的主要不同點(diǎn)病原體MBL、MASP、C2-C9C4b2bC4b2b3b非特異性免疫，感染早期二.補(bǔ)體系統(tǒng)的組成補(bǔ)體的固有成分：補(bǔ)體啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的補(bǔ)體成分經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑末端成分C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3MBL、絲氨酸蛋白酶B因數(shù)、D因數(shù)C5、C6、C7、C8、C9補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白：包括備解素、I因數(shù)、C1抑制物等補(bǔ)體受體：包括CR1~CR5、C3aR等共包含30餘種命名原則C：靜止?fàn)顟B(tài)（如C1~C9）C：?jiǎn)?dòng)狀態(tài)（如C4b2b）iC：滅活狀態(tài)（如iC3b）a：某成分裂解後產(chǎn)生的小片段（如3a）b：某成分裂解後產(chǎn)生的大片段（如3b）三.補(bǔ)體的生物學(xué)作用（一）裂解靶細(xì)胞MAC在細(xì)胞膜上形成小孔溶菌、細(xì)胞毒（二）補(bǔ)體活性片段介導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)1.調(diào)理作用：2.清除免疫複合物：C3b、C4b以及iC3b氨基端與抗原結(jié)合，

羧基端與吞噬細(xì)胞的CR結(jié)合C與Ig結(jié)合可抑制中等大小IC形成、促進(jìn)其解離C3b與Ig及血細(xì)胞表面CR結(jié)合可促進(jìn)IC清除3.引起炎癥反應(yīng)C3a、C4a、C5a過(guò)敏毒素4.參與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)參與捕獲Ag，使易被APC攝取參與免疫細(xì)胞活化增殖分化參與免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段參與免疫記憶5.清除凋亡細(xì)胞08/13/96一、細(xì)胞因數(shù)的分類(lèi)白細(xì)胞介素interleukinsIL干擾素interferonsIFN

腫瘤壞死因數(shù)tumornecrosisfactorsTNF集落刺激因數(shù)colonystimulatingfactorCSF生長(zhǎng)因數(shù)趨化性細(xì)胞因數(shù)

08/13/96二、細(xì)胞因數(shù)共同特性及作用特點(diǎn)1.高效性：靶細(xì)胞受體高親和力結(jié)合2.分泌性：旁分泌、自分泌、內(nèi)分泌短時(shí)自限3.多效性：一CK多靶多效4.重疊性：多CK一靶一效5.協(xié)同性：一CK強(qiáng)化它CK6.拮抗性：一CK抑制它CK7.網(wǎng)路性：多CK互相平衡8.同源性和多源性08/13/9608/13/96

IL-2IFN-TNF-細(xì)胞因數(shù)的同源性與多源性IFN-

T細(xì)胞T細(xì)胞NK細(xì)胞08/13/96IL-4Th細(xì)胞肥大細(xì)胞Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因數(shù)的多效性08/13/96Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因數(shù)的協(xié)同性IL-4IL-508/13/96Th細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞因數(shù)的重疊性IL-2IL-4IL-508/13/9608/13/96

三、細(xì)胞因數(shù)的生物學(xué)活性抗菌作用抗病毒作用介導(dǎo)和調(diào)節(jié)特異性免疫應(yīng)答促進(jìn)血管的生成刺激造血08/13/9608/13/96四、細(xì)胞因數(shù)受體08/13/9608/13/961.細(xì)胞因數(shù)受體分類(lèi)1.I型細(xì)胞因數(shù)受體家族：（造血因數(shù)受體家族）2.II型細(xì)胞因數(shù)受體家族：（干擾素受體家族）3.III型細(xì)胞因數(shù)受體家族：（腫瘤壞死因數(shù)受體家族）4.趨化性細(xì)胞因數(shù)受體（CKR）家族：08/13/962.細(xì)胞因數(shù)受體結(jié)構(gòu)特徵1、多亞單位受體2、共用亞單位08/13/96IL-6RIL-7RIL-2RIL-11R

鏈

鏈

鏈

鏈

鏈

鏈

鏈gp130gp13008/13/96IL-4RIL-15RIL-2RIL-9R

鏈

鏈

鏈

鏈08/13/963.可溶性細(xì)胞因數(shù)受體

1.作為相應(yīng)細(xì)胞因數(shù)的運(yùn)載體

2.與膜受體競(jìng)爭(zhēng)配體4.細(xì)胞因數(shù)受體拮抗劑

例如IL-1R

08/13/9608/13/96五、細(xì)胞因數(shù)及其相關(guān)製劑的臨床應(yīng)用08/13/96細(xì)胞因數(shù)療法細(xì)胞因數(shù)添加療法細(xì)胞因數(shù)拮抗療法細(xì)胞因數(shù)基因療法細(xì)胞因數(shù)誘導(dǎo)的細(xì)胞介導(dǎo)的生物治療08/13/96五.臨床應(yīng)用1.感染性疾病

IL-1R拮抗劑、TNF-

單抗治療BSSIFN-：抗病毒感染

IL-5:抗寄生蟲(chóng)感染IL-12：糾正AIDS病人Th1細(xì)胞的減少2.腫瘤

IL-2LAK細(xì)胞3.移植物排斥抗IL-2/IL-2R08/13/96一、免疫細(xì)胞表面功能分子與白細(xì)胞分化抗原1.免疫細(xì)胞表面功能分子受體MHC分子協(xié)同刺激分子黏附分子抗原受體、CK受體、CR、Fc受體、NK細(xì)胞受體、模式識(shí)別受體、死亡受體08/13/962.白細(xì)胞分化抗原血細(xì)胞表面標(biāo)記分子分化譜系、分化階段、活化過(guò)程出現(xiàn)或消失在免疫應(yīng)答過(guò)程中參與抗原的識(shí)別，細(xì)胞間相互作用，細(xì)胞的活化、增殖、分化和效應(yīng)等08/13/9608/13/9608/13/96分化抗原的命名及CD的概念以CD加序號(hào)命名分化群（clusterofdifferentiation,CD)單克隆抗體鑒定聚類(lèi)分析法08/13/96二、粘附分子介導(dǎo)細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間互相接觸和結(jié)合以配體-受體配對(duì)的方式發(fā)揮作用導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間或細(xì)胞-基質(zhì)-細(xì)胞之間的粘附參與細(xì)胞間的識(shí)別、細(xì)胞的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞的增殖與分化、細(xì)胞的伸展與移動(dòng)免疫應(yīng)答、炎癥發(fā)生、凝血、腫瘤轉(zhuǎn)移、創(chuàng)傷癒合08/13/96分類(lèi)：

整合素家族：免疫球蛋白超家族選擇素家族鈣粘蛋白家族其他粘附分子08/13/96免疫球蛋白超家族TCRMHCI/IIBCRICAM-108/13/96整合素家族介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附，使細(xì)胞得以附著而成整體。

、

鏈異二聚體。14種

亞單位8種

亞單位根據(jù)

亞單位可分8個(gè)組（

1

8）08/13/96選擇素家族L-選擇素、P-選擇素、E-選擇素三個(gè)成員。單鏈胞膜外部分通常含有三個(gè)結(jié)構(gòu)域

C型凝集素結(jié)構(gòu)域表皮生長(zhǎng)因數(shù)結(jié)構(gòu)域補(bǔ)體調(diào)控蛋白結(jié)構(gòu)域。配體是寡糖基團(tuán)08/13/96粘附分子的功能1.輔助受體和協(xié)同刺激信號(hào)CD4、CD8、Ig

、Ig

B7(CD80CD86)--CD28CD40-CD40L08/13/96粘附分子的功能2.炎癥過(guò)程中白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞粘附sLex-E-選擇素LFA-1-Mac-108/13/96免疫應(yīng)答中重要的粘附分子ICAM-1B7ICAM-2

VCAM-1CD58

CD8/CD4CTLA-4LFA-1TCRCD2

VLA-4CD28MHC

I/IIAPC/靶CT細(xì)胞08/13/96TCRMHC分子CD4CD28CD80（B7）TD抗原啟動(dòng)B細(xì)胞的過(guò)程細(xì)胞因數(shù)受體細(xì)胞因數(shù)活化信號(hào)2活化信號(hào)2活化信號(hào)1CD40CD40L抗原08/13/96粘附分子的功能3.淋巴細(xì)胞歸巢L-selectin-PNAD(HEV)CLA(記憶T細(xì)胞）-E-selectinVAL-4(活化淋巴細(xì)胞）-VCAM-1MadCAM-108/13/96CD分子和粘附分子及其單抗的臨床應(yīng)用1.闡明發(fā)病機(jī)制2.診斷疾病3.在疾病預(yù)防和治療中的應(yīng)用08/13/96四.臨床應(yīng)用1.病理機(jī)制HIVCD42.診斷CD4/CD8比值3.治療

CD3單抗，阻斷第一信號(hào)傳遞，免疫應(yīng)答能力抗移植排斥主要組織相容性複合體及其編碼分子一.HLA分子（人類(lèi)的MHC分子）分類(lèi)、結(jié)構(gòu)、分佈、作用分類(lèi)HLAI類(lèi)分子HLAII類(lèi)分子HLA-A、HLA-B、HLA-CHLA-DR、HLA-DQ、HLA-DP結(jié)構(gòu)I類(lèi)分子II類(lèi)分子

鏈

鏈

鏈

鏈(重鏈)(輕鏈)(

2m，非MHC基因編碼)

1、

2、

3、跨膜區(qū)、胞內(nèi)段

1、

2、跨膜區(qū)、胞內(nèi)段

1、

2、跨膜區(qū)、胞內(nèi)段HLA分子2311122

2微球蛋白I類(lèi)分子II類(lèi)分子肽結(jié)合區(qū)免疫球蛋白樣區(qū)跨膜區(qū)胞漿區(qū)CCCNN分佈與作用I類(lèi)分子II類(lèi)分子有核細(xì)胞表面APC、活化的T細(xì)胞提呈內(nèi)源性抗原提呈外源性抗原TcTh二.基本概念MHC：Majorhistocompatibilitycomplex主要組織相容性複合體基因群編碼的產(chǎn)物提呈抗原，調(diào)控免疫應(yīng)答MHC分子HLAhumanleukocyteantigen人類(lèi)白細(xì)胞抗原人類(lèi)的MHCHLA基因（或HLA基因複合體），位於6號(hào)染色體短臂HLA分子（或HLA抗原）三.MHC基因結(jié)構(gòu)MHC由I類(lèi)、II類(lèi)和III類(lèi)基因組成，主要可分為二部分：經(jīng)典I類(lèi)和II類(lèi)基因其他免疫功能相關(guān)基因(一)經(jīng)典的MHCI類(lèi)和II類(lèi)基因人小鼠HLAH-2I類(lèi)A、B、CII類(lèi)DP、DQ、DRI類(lèi)K、D、LII類(lèi)Ab、Aa、Eb、EaDPA

DPBDQADQBDRADRB(二)免疫功能相關(guān)基因1.血清補(bǔ)體成分編碼基因C4B、C4A、bf、C22.抗原加工提呈相關(guān)基因低分子量多肽基因(LMP)：編碼蛋白酶體內(nèi)源性抗原的酶解抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（TAP）：內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)HLA-DM基因：幫助外源性抗原肽段進(jìn)入MHCII類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽HLA-DO基因：HLA-DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白TAP相關(guān)蛋白基因（tapasin)：I類(lèi)分子的裝配屬I(mǎi)II類(lèi)基因位於II類(lèi)基因區(qū)3.非經(jīng)典的I類(lèi)基因（HLA-Ib）HLA-E、HLA-F、HLA-G等NK等殺傷性細(xì)胞表面抑制性受體的配體4.炎癥相關(guān)基因位於III類(lèi)基因區(qū)腫瘤壞死因數(shù)（TNF）基因家族：TNF、LTA、LTB轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因數(shù)基因家族：MHCI類(lèi)相關(guān)基因（MIC）家族：熱休克蛋白（HSP）基因家族：四.MHC多態(tài)性及其意義1.多態(tài)性的概念：一個(gè)基因座位在群體中存在多個(gè)等位基因是群體概念比方說(shuō)：HLA-A基因座位有A1、A2、A3、A4、A9五種等位基因張三A1、A2；李四A3、A4；王五A4、A9；趙六A1、A9；孫七A2、A4；錢(qián)八A3、A9；HLA-B27HLA-B*2701HLA-B*2702HLA-B*2703HLA-B*2704HLA-B*27051HLA-B*27052HLA-B*2706HLA-B*2707HLA-B*2708HLA-B*2709HLA-B*2710HLA-B*2711...HLA-B*2723

表1.目前已知的HLA等位基因數(shù)量

2002年4月________________________________________________________________HLAI類(lèi)基因HLAII類(lèi)基因________________________________________________________________A座位B座位C座位DR座位DQ座位DP座位________________________________________________________________基因數(shù)量250490119A座位32220B座位37851106________________________________________________________________2.HLA多態(tài)性的生物學(xué)意義不同等位基因的產(chǎn)物,對(duì)不同抗原的遞呈能力不同擁有不同等位基因的個(gè)體,對(duì)不同病原體的免疫應(yīng)答能力不同整個(gè)群體擁有各種等位基因,群體可以抗禦各種病原體3.HLA基因的遺傳特點(diǎn)：共顯性表達(dá)單元型遺傳連鎖不平衡五.MHC分子與抗原肽的相互作用1.MHC與抗原肽相互作用的分子基礎(chǔ)錨定位：錨定殘基：共同基序：抗原肽上與MHC結(jié)合的特定部位抗原肽錨定位上的氨基酸殘基某一MHC所能提呈（結(jié)合）的抗原肽，具有相同的錨定殘基如：HLA-A*0201和HLA-B*2705錨定位均為P2和P9錨定殘基不同，分別為P2

L/M、P9L/V

與P2

R、P9L/F共同基序不同，分別為X-L/M-X-X-X-X-X-X-L/V

與X-R-X-X-X-X-X-X-L/Fpocket2.MHC與抗原肽相互作用的特點(diǎn)專(zhuān)一性包容性如：HLA-B27X-R-X-X-X-X-X-X-L/F

同一抗原分子被不同MHC提呈的表位可以不同六.MHC的生物學(xué)功能1.提呈抗原啟動(dòng)免疫應(yīng)答介導(dǎo)T細(xì)胞在胸腺中的成熟（陰性選擇和陽(yáng)性選擇）決定個(gè)體的疾病易感性調(diào)控機(jī)體免疫功能2.參與固有免疫應(yīng)答補(bǔ)體基因非經(jīng)典I類(lèi)基因炎癥相關(guān)基因七.HLA與臨床1.HLA與器官移植組織相容性與HLA等位基因匹配2.HLA異常表達(dá)與疾病HLAII類(lèi)分子的異常表達(dá)與某些自身免疫病有關(guān)HLAI類(lèi)分子表達(dá)減弱或缺陷與腫瘤免疫逃逸3.HLA與疾病關(guān)聯(lián)機(jī)理不明4.HLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)HLA是每人的生物學(xué)身份證HLA單倍型遺傳自父母10090807060504030201001年2年同卵雙生子（N=12）HLA一致的同胞（N=765）屍體捐獻(xiàn)者（N=3974）HLA不一致的同胞（N=951）移植物存活率%自身免疫病靶細(xì)胞表面HLAII類(lèi)分子表達(dá)而在腫瘤細(xì)胞表面，HLAI類(lèi)分子表達(dá)缺失或密度降低，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。免疫細(xì)胞淋巴C單核吞噬C抗原提呈細(xì)胞粒細(xì)胞其他具有免疫功能的細(xì)胞BTNK單核C巨噬C樹(shù)突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、M

（M

）中性粒C、嗜酸性粒C、嗜鹼性粒C紅C、血小板皮膚粘膜上皮CM細(xì)胞等特異性抗原受體殺傷細(xì)胞吞噬細(xì)胞肥大C多能造血幹細(xì)胞定向幹細(xì)胞淋巴樣幹細(xì)胞髓樣幹細(xì)胞T細(xì)胞B細(xì)胞NK細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞中性粒細(xì)胞酸性粒細(xì)胞鹼性粒細(xì)胞紅細(xì)胞血小板一、單核吞噬細(xì)胞單核細(xì)胞（血液）巨噬細(xì)胞（組織）功能識(shí)別與清除病原體殺傷腫瘤和病毒感染細(xì)胞參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)加工、提呈抗原免疫調(diào)節(jié)（一）識(shí)別與清除病原體1.識(shí)別方式模式識(shí)別受體（PRR）調(diào)理性受體病原相關(guān)分子模式（PAMP）甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）Toll樣受體（TLR）甘露糖、巖藻糖LPS、磷壁酸、磷脂醯絲氨酸肽聚糖、脂蛋白、阿拉伯甘露糖脂酵母多糖Fc受體、補(bǔ)體受體2.吞噬、殺滅、消化和清除病原體識(shí)別吞噬、吞飲殺、消氧依賴(lài)殺菌系統(tǒng)（ROI，RNI）氧非依賴(lài)殺菌系統(tǒng)（PH、溶菌酶、防禦素）消化與清除（水解酶）大部分胞吐排出小部分MHC提呈(二）參與與促進(jìn)炎癥反應(yīng)被促募集、活化（炎癥因數(shù)）趨化作用充血水腫殺菌與損傷MIP-1/、MCP-1、IL-8多種CK、炎癥介質(zhì)CK、胞外酶（三）殺傷腫瘤與病毒感染細(xì)胞受體結(jié)合後殺傷分泌CK導(dǎo)致凋亡ADCC（四）加工提呈抗原，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答（五）免疫調(diào)節(jié)分泌多種CK，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞二、樹(shù)突狀細(xì)胞（dendriticcells,DC）分類(lèi)根據(jù)來(lái)源分：髓樣DC與淋巴樣DC根據(jù)分佈及分化分：朗格漢斯C、間質(zhì)DC、並指狀DC、濾泡DC、隱蔽DC等未成熟DC成熟DC抗原攝取、加工抗原能力強(qiáng)高表達(dá)MHCII和協(xié)同刺激分子DC的功能：加工、提呈抗原，啟動(dòng)免疫應(yīng)答免疫調(diào)節(jié)誘導(dǎo)Th1分化抗感染和免疫調(diào)節(jié)介導(dǎo)抗體類(lèi)別轉(zhuǎn)換促進(jìn)T、B活化（分泌CK）三.自然殺傷細(xì)胞（naturalkillercells,NKcells）淋巴細(xì)胞不表達(dá)抗原受體，表達(dá)CD56和CD16無(wú)需抗原預(yù)先作用，就可直接殺傷腫瘤及病毒感染的靶細(xì)胞1.NK細(xì)胞概念：2.NK細(xì)胞的功能（1）殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞（3）免疫調(diào)節(jié)作用分泌IFN-

、IL-2、TNF-等細(xì)胞因數(shù)（2）介導(dǎo)ADCC3.調(diào)節(jié)NK細(xì)胞殺傷活性的表面受體（非特異性識(shí)別腫瘤和病毒感染細(xì)胞）殺傷細(xì)胞抑制受體胞漿區(qū)均具有ITIM結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)抑制信號(hào)的產(chǎn)生，抑制NK細(xì)胞的殺傷活性殺傷細(xì)胞活化受體胞漿區(qū)均具有ITAM結(jié)構(gòu)，可轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號(hào)，使NK細(xì)胞活化產(chǎn)生殺傷作用識(shí)別自身HLAI類(lèi)分子KIR（KIR2DL、KIR3DL）KLR（CD94/NKG2A）NKG2D、NCRKIR2DS/DAP12、KIR3DS/DAP12、CD94/NKG2C/DAP12外來(lái)腫瘤正常感染NKNKNKNK++++–殺傷

殺傷

殺傷不殺傷抑制性受體是否被啟動(dòng)決定了NK細(xì)胞能否行使殺傷功能抑制受體活化受體（1）殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體（KIR）KIR2DLKIR3DL胞內(nèi)段含ITIM傳入抑制信號(hào)（2）殺傷細(xì)胞凝集素樣受體（KLR）CD94/NKG2A含ITIM，傳抑制信號(hào)KIR2DSKIR3DS與DAP12形成複合物DAP12含ITAM，傳啟動(dòng)信號(hào)CD94/NKG2C與DAP12結(jié)合，傳啟動(dòng)信號(hào)ITIMITIMCD94NKG2ITAMITIMITAMDAP12KIR2DCD94/NKG2KIR2DLKIR2DS/DAP12CD94/NKG2ACD94/NKG2C/DAP12（3）NKG2D與DAP10形成複合物，DAP10含ITAM識(shí)別MICA、MICB後，傳入啟動(dòng)信號(hào)（4）自然細(xì)胞毒性受體（NCR）NKP46/CD3

、NKP30/CD3

NKP44/DAP12含ITAM傳啟動(dòng)信號(hào)4.NK細(xì)胞殺傷靶細(xì)胞的作用機(jī)制穿孔素/顆粒酶途徑Fas，F(xiàn)asL途徑TNF-

，TNFR-I分泌穿孔素和顆粒酶穿孔素“穿孔”、顆粒酶介導(dǎo)凋亡表達(dá)FasL與Fas結(jié)合，介導(dǎo)凋亡分泌TNF-

與TNFR-I結(jié)合，介導(dǎo)凋亡四、NKT細(xì)胞表達(dá)NK1.1和TCR-CD3大多為CD4—CD8—，少數(shù)為CD4+TCR的多樣性低、識(shí)別譜窄，識(shí)別CD1提呈的脂類(lèi)和糖脂類(lèi)抗原功能細(xì)胞毒免疫調(diào)節(jié)病毒、寄生蟲(chóng)感染和腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)Th2分化、誘導(dǎo)IgE類(lèi)別轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)Th1分化，分泌趨化因數(shù)淋巴細(xì)胞一.T淋巴細(xì)胞T細(xì)胞表面分子及作用T細(xì)胞亞群及功能T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟（一）T細(xì)胞表面分子1.

TCR(Tcellreceptor):T細(xì)胞抗原受體TCR

TCR

、

鏈

、

鏈主要的T細(xì)胞（90%外周血T）Vα、Vβ決定TCR特異性胞內(nèi)段短（1-6個(gè)aa）不傳導(dǎo)信號(hào)2.TCR-CD3複合物CD3分子結(jié)構(gòu)

δεεζζ或

δεεζ

胞內(nèi)段長(zhǎng)（50-155個(gè)氨基酸殘基）具有ITAM基序，傳遞抗原刺激信號(hào)（識(shí)別+轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)）3.輔助受體（共受體）CD4和CD8分子

CD4與MHCII類(lèi)分子CD8與MHCI類(lèi)分子的非多態(tài)性區(qū)域結(jié)合輔助TCR（與MHC/抗原肽結(jié)合，抗原刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)）CD4+T細(xì)胞CD8+T細(xì)胞CD4CD8TCRMHCIITCRMHCIAPC靶細(xì)胞4.協(xié)同（共）刺激分子T細(xì)胞的活化需要2個(gè)信號(hào)刺激TCR/CD3

識(shí)別MHC/抗原肽第1信號(hào)CD28等粘附分子結(jié)合相應(yīng)配體第2信號(hào)協(xié)同刺激信號(hào)協(xié)同刺激分子T細(xì)胞活化APCCD28B7第1信號(hào)第2信號(hào)CD28分子：T細(xì)胞活化最重要的共刺激分子

配體：B7(B7-1、B7-2）靜止和活化的T細(xì)胞上均

表達(dá)提供T細(xì)胞活化的協(xié)同刺c

激信號(hào)CTLA-4:抑制T細(xì)胞活化

配體：B7(B7-1、B7-2）

但與B7親和力高於CD28

只表達(dá)於活化T細(xì)胞表面通過(guò)ITIM結(jié)構(gòu)傳遞抑制信號(hào),

c

起負(fù)調(diào)節(jié)作用協(xié)同刺激分子（1）協(xié)同刺激分子（2）ICOS

配體B7-H2，在CD28後起作用，

調(diào)節(jié)T產(chǎn)生CK和增殖CD2，又稱(chēng)LFA-2配體：LFA-3（CD58）、CD59、CD48

SRBC受體：花環(huán)試驗(yàn)用於分離T細(xì)胞LFA-1

配體為ICAM-1CD40L

活化T細(xì)胞表達(dá)，

B細(xì)胞與APC表面CD40的配體

協(xié)同刺激分子（3）5.絲裂原受體

植物血凝素（PHA）受體刀豆蛋白（ConA）受體美洲商陸（PWM）受體（二）T細(xì)胞亞群及功能T、TCD4+T和CD8+TTh、Tc、Tr初始T、效應(yīng)T、記憶TNKT從不同角度分TCRTTCRTCD4+TCD8+TThTrTc（CTL）Th0Th1

Th2Th3初始T、效應(yīng)T、記憶T1.初始T、效應(yīng)T、記憶T細(xì)胞初始T效應(yīng)T記憶T未接觸過(guò)AgAPCCD45RA、CD62LCD45RO、CD44高親和力IL-2RCD45RO、CD44再次應(yīng)答2.按TCR結(jié)構(gòu)不同分為T(mén)和TTTMHC提呈的蛋白AgCD1提呈的糖脂Ag細(xì)胞免疫黏膜免疫

3.

按表面標(biāo)誌不同分為CD4+和CD8+T細(xì)胞CD4+TCD8+TCD3+CD4+CD8-CD3+CD4-CD8+識(shí)別MHCII/外源性抗原肽識(shí)別MHCI/內(nèi)源性抗原肽主要為T(mén)h（helpTcell）輔助性T細(xì)胞主要為T(mén)c（cytotoxicTcell）細(xì)胞毒性T細(xì)胞4.

CD4+Th細(xì)胞，根據(jù)所分泌細(xì)胞因數(shù)和功能的不同，可分為：Th1Th2主要分泌IL-2、IFN-

、LT主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL10介導(dǎo)細(xì)胞免疫介導(dǎo)體液免疫（促進(jìn)Tc增殖、分化、成熟，促進(jìn)M

）（促進(jìn)B增殖、分化、成熟）Th3

分泌TGF-

，發(fā)揮免疫負(fù)調(diào)節(jié)CD4+初始T細(xì)胞Th0Th1Th2Th35.CD4+Tr1與CD4+CD25+TrCD4+Tr1：

CD4+CD25+Tr：分泌IL-10，免疫負(fù)調(diào)節(jié)免疫負(fù)調(diào)節(jié)，免疫耐受（三）T細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟表面分子及其作用B細(xì)胞亞群B細(xì)胞分化、成熟（一）B細(xì)胞表面分子1.BCR（B細(xì)胞抗原受體）mIgM和mIgD胞漿段只有3個(gè)aa2.

Igα、Igβ又稱(chēng)為CD79a、CD79b胞漿段較長(zhǎng)，具有ITAM結(jié)構(gòu)，向細(xì)胞內(nèi)傳遞活化信號(hào)BCR-Ig

Ig

複合物（BCR複合物）CD21CD19CD813.B細(xì)胞輔助受體CD19/CD21/CD81CD225功能類(lèi)似於CD4或CD8輔助BCR增強(qiáng)B細(xì)胞活化的第1信號(hào)CD72B細(xì)胞共受體4.協(xié)同刺激分子(co-stimuilatorymolecules)CD40分子：與活化的T細(xì)胞表面的CD40L分子結(jié)合後，傳遞第2信號(hào)，促進(jìn)B細(xì)胞活化。B7（CD80、CD86）：表達(dá)在活化的B細(xì)胞表面與CD28分子結(jié)合，增強(qiáng)T細(xì)胞啟動(dòng)與CTLA-4分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化CD27+CD70（T表面）B分化CD70+CD27（T表面）Tr分化抑制B5.絲裂原受體脂多糖（LPS）受體美洲商陸（PWM）受體6.

其他膜分子Fc受體CD32（Fc

RII）抑制B細(xì)胞活化CD22CD20介導(dǎo)B-M0、B-T、B-B細(xì)胞間相互作用通過(guò)調(diào)節(jié)跨膜鈣離子流動(dòng)在B細(xì)胞增殖和分化中起重要調(diào)節(jié)作用參與B細(xì)胞的活化CR1(CD35)CR2（CD21)C1q受體C3b受體C3d受體，EB病毒受體。（二）B細(xì)胞亞群

B1細(xì)胞B2細(xì)胞CD5

+-占B細(xì)胞比例5-10%90%自發(fā)性Ig的產(chǎn)生高低特異性多反應(yīng)性單特異性產(chǎn)生Ig類(lèi)型IgM為主IgG為主應(yīng)答的抗原TI-AgTD-Ag體細(xì)胞高頻突變低/無(wú)高

（三）B細(xì)胞的分化成熟過(guò)程四.B細(xì)胞的功能1.產(chǎn)生抗體2.提呈抗原3.分泌細(xì)胞因數(shù)參與免疫調(diào)節(jié)等BCRTCR（H鏈L鏈）（

鏈

鏈或

鏈

鏈）Ag10n101410161014多肽鏈1014基因遺傳？後天產(chǎn)生基因突變？基因重排組合多樣性Yes一.BCR基因及其表達(dá)（一）胚系基因(胚胎細(xì)胞的基因)胚系狀態(tài)BCR基因（未分化B細(xì)胞）HLV區(qū)C區(qū)V區(qū)C區(qū)V、D、J片段CV、J片段C基因片段間由無(wú)編碼意義的內(nèi)含子所隔開(kāi)分隔狀態(tài)的胚系基因（無(wú)轉(zhuǎn)錄活性）基因重排功能基因（有轉(zhuǎn)錄活性）（二）基因重排（形成功能基因）H鏈為例V…D…J…CV…DJ…CVDJ…CVDJC隨機(jī)重排可形成的多樣性為65

27

6=10530VH基因的重排可誘導(dǎo)VL基因的重排V…J…CVJ…CVJC（三）基因重排的實(shí)現(xiàn)一組特異性重組酶：識(shí)別重組信號(hào)序列（RSS）切除被選片段之間的DNA序列重新連接被選片段（四）BCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制1.組合造成的多樣性重排多樣性VH=65276=10530V=405=200V=304=120H鏈、L鏈配對(duì)的多樣性10530200120=2.51082.連接造成的多樣性不精確連接（核苷酸丟失）N區(qū)核苷酸插入重組酶將選定片段間DNA切除末端轉(zhuǎn)移酶將核苷酸加至N斷端重新連接後插入的核苷酸稱(chēng)為N區(qū)結(jié)果：連接部氨基酸變化連接部以後編碼改變GGCGTCGCGGATATCTATGTAACGT（只發(fā)生在H鏈）3.體細(xì)胞高頻突變成熟B細(xì)胞（基因已重排形成功能基因）抗原、Th、CK活化、增殖、分化（生髮中心）V區(qū)發(fā)生高頻率的突變各種親和力BCR的B細(xì)胞（升高和降低）高親和力BCR的B細(xì)胞選擇（五）BCR多樣性和CDR3VHVL骨架區(qū)CDR1CDR2CDR3VVVVVVVDJVJ體細(xì)胞高頻突變重排、連接、突變多樣性主要發(fā)生在CDR3對(duì)BCR的特異性和多樣性影響最大的是CDR3（六）BCR基因表達(dá)的一些特點(diǎn)1.等位排斥和同種型排斥H16號(hào)染色體

2號(hào)染色體

22號(hào)染色體1對(duì)1對(duì)1對(duì)重排表達(dá)（隨機(jī)）1條1條1條等位排斥只表達(dá)1條（非隨機(jī)）同種型排斥結(jié)果：保證1個(gè)B細(xì)胞只產(chǎn)生1種特異性的BCR和抗體2.Ig類(lèi)別轉(zhuǎn)換成熟BIgM抗原、Th、CK活化、增殖、分化漿細(xì)胞IgG或IgA或IgECK（轉(zhuǎn)類(lèi)）（特異性不改變）機(jī)理：VDJ-C——C-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2C基因片段之間的再次重排，由基因片段前的轉(zhuǎn)換區(qū)介導(dǎo)（Switchregion,S區(qū)）VDJ-C3——C1-C1-C2-C4-C-C23.膜型Ig和分泌型Ig由Ig基因在轉(zhuǎn)錄、加工中造成VDJC-SC-MCVDJCSCVDJC-SC-MCVDJCMC轉(zhuǎn)錄RNA加工（分泌型）（膜型）二.TCR基因及表達(dá)

或

只表達(dá)一種，已表達(dá)的抑制未表達(dá)的（一）胚系基因和基因重排

VDJC70-8052124236113531221胚系基因重排過(guò)程與BCR相似

基因先重排DJVDJVDJC促進(jìn)

基因重排VJVJC基因重排（二）TCR多樣性產(chǎn)生的機(jī)制與BCR類(lèi)似無(wú)體細(xì)胞高頻突變，N區(qū)插入較多1.重排多樣性2.

鏈和

鏈配對(duì)多樣性3.不精確連接4.N區(qū)核苷酸插入（

、

鏈均發(fā)生）（三）TCR多樣性與CDR3CDR1CDR2CDR3VVJ或VDJ+連接+N插入識(shí)別MHC識(shí)別Ag肽CDR3決定TCR的特異性和多樣性三.T、B細(xì)胞的分化成熟多能造血幹細(xì)胞淋巴樣幹細(xì)胞祖T祖B（Pro-T、B）前T前B（Pre-T、B）成熟T成熟B外周淋巴迴圈骨髓

骨髓或胸腺（一）T細(xì)胞的分化成熟表達(dá)功能性TCR獲得MHC限制形成自身耐受雙陰性期CD4—CD8—DNT細(xì)胞

基因重排雙陽(yáng)性期CD4+CD8+DPT細(xì)胞

前TCR（TCR

、pT)

基因重排TCR

、

功能性TCR陽(yáng)性選擇單陽(yáng)性期CD4+CD8—或CD4—CD8+SPT細(xì)胞獲MHC限制陰性選擇外周T細(xì)胞庫(kù)對(duì)自身耐受陽(yáng)性選擇：CD4+CD8+T能與自身MHC-肽適當(dāng)親和力結(jié)合不能或親和力過(guò)高M(jìn)HCI類(lèi)分子結(jié)合CD4-CD8+TMHCII類(lèi)分子結(jié)合CD4+CD8-T克隆清除凋亡結(jié)果：賦予成熟T細(xì)胞識(shí)別自身MHC分子的特性（MHC限制）胸腺皮質(zhì)，胸腺上皮細(xì)胞陰性選擇：陽(yáng)性選擇後的SPT細(xì)胞高親和力識(shí)別自身肽-MHC其他胸腺DC、M

表面自身肽-MHC克隆清除或無(wú)能繼續(xù)發(fā)育成熟結(jié)果：清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞克隆（獲得自身耐受）皮髓質(zhì)交界處一、固有免疫應(yīng)答的參與成分屏障細(xì)胞分子皮膚黏膜屏障血腦屏障血胎屏障物理、化學(xué)、微生物吞噬細(xì)胞、NK、T、NKT、B1細(xì)胞補(bǔ)體細(xì)胞因數(shù)防禦素溶菌酶乙型溶素1.細(xì)胞因數(shù)的作用抗病毒炎癥抗腫瘤IFN血管、細(xì)胞生成、細(xì)胞浸潤(rùn)、急性期蛋白、發(fā)熱2.防禦素一組小分子多肽可殺傷細(xì)菌、真菌、包膜病毒3.溶菌酶

裂解G+菌的細(xì)胞壁在抗體、補(bǔ)體的幫助下裂解G+菌

4.乙型溶素

非酶性破壞裂解G+菌的細(xì)胞膜二、固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相暫態(tài)固有免疫應(yīng)答階段早期固有免疫應(yīng)答階段適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段0～4h4～96h96以後屏障、補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因數(shù)，菌少則愈炎癥加強(qiáng)（血管、細(xì)胞、血凝）、發(fā)熱、急性期反應(yīng)、B1、T、NKTM

、DC啟動(dòng)（提呈抗原、表達(dá)協(xié)同刺激分子）、遷入外周免疫器官三、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)（一）識(shí)別方式通過(guò)PRR識(shí)別PAMP模式識(shí)別受體（patternrecognitionreceptor，PRR）病原相關(guān)分子模式（pathogenassociationmolecularpattern，PAMP）PRR膜型分泌型Toll樣受體（TLR）甘露糖受體（MR）清道夫受體（SR）MBLC-反應(yīng)蛋白脂多糖結(jié)合蛋白肽聚糖磷壁酸脂蛋白酵母多糖LPSHSP雙鏈RNA非甲基化CpG甘露糖殘基磷脂醯絲氨酸PAMP模式識(shí)別受體（PRR）病原相關(guān)分子模式（PAMP）固有免疫的識(shí)別受體MR、SR、TLR等，胚系基因編碼較少多樣性，識(shí)別病原體或宿主凋亡細(xì)胞表面的共有特定分子結(jié)構(gòu)（PAMP）PRR的配體，廣泛分佈於病原微生物，是病原體或宿主凋亡細(xì)胞共有的保守的分子結(jié)構(gòu)，如LPS、甘露糖殘基、雙鏈RNA、磷脂醯絲氨酸等，不存在於正常宿主細(xì)胞表面，固有免疫細(xì)胞籍此區(qū)別自身與異己（二）應(yīng)答特點(diǎn)1.通過(guò)PRR識(shí)別PAMP2.無(wú)克隆性擴(kuò)增3.效應(yīng)迅速4.無(wú)免疫耐受和免疫記憶TCRMHC+Ag肽MHCIMHCII內(nèi)源性Ag外源性Ag（細(xì)胞內(nèi)合成）（細(xì)胞外攝入）所有有核細(xì)胞APC正常腫瘤Ag

病毒AgTc（CD8+T）正常組分異常Ag（菌、寄生蟲(chóng)等）Th（CD4+T）提呈抗原的C被殺死（靶C）活化B、Tc、炎癥反應(yīng)（M

、DC、B）蛋白降解成肽、形成MHC-肽複合物、表達(dá)於C膜供T識(shí)別抗原提呈細(xì)胞（antigen-presentingcell，APC）攝取、加工、處理抗原將抗原資訊提呈給T細(xì)胞一般指Mo/M

、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和B細(xì)胞專(zhuān)職APC與兼職APC一、各類(lèi)APC的特點(diǎn)樹(shù)突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞B細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）1、鑒定樹(shù)突狀偽足組合性表面標(biāo)誌能啟動(dòng)初始TCD1a、CD11c、CD83MHCII協(xié)同刺激分子CD80、CD86黏附分子CD40、CD54分泌細(xì)胞因數(shù)2、來(lái)源、組織分佈與分類(lèi)來(lái)源：淋巴系DC、髓系DC分佈：朗格漢斯細(xì)胞（上皮）並指狀DC（外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)）濾泡DC（淋巴濾泡）不表達(dá)MHCII3、分化、發(fā)育、成熟與遷移未成熟DC成熟DC抗原攝取、加工抗原能力強(qiáng)高表達(dá)MHCII、協(xié)同刺激分子（能啟動(dòng)初始T）組織遷移引流淋巴組織巨噬細(xì)胞（M

）：?jiǎn)?dòng)效應(yīng)T和記憶TB細(xì)胞

通過(guò)BCR攝入抗原能有效提呈低濃度抗原二、抗原的處理和提呈內(nèi)源性抗原加工提呈外源性抗原加工提呈（MHCI類(lèi)途徑）（MHCII類(lèi)途徑）（一）概念抗原處理降解、形成MHC-肽、表達(dá)於C表面抗原提呈MHC-肽被T識(shí)別內(nèi)源性抗原細(xì)胞內(nèi)合成如病毒、腫瘤抗原外源性抗原細(xì)胞外攝入（MHCI類(lèi)途徑）內(nèi)源性抗原的加工提呈蛋白

蛋白酶體（含LMP）降解短肽TAP轉(zhuǎn)運(yùn)（選擇性8—13aa）進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（MHCI與肽結(jié)合形成複合物）表達(dá)於細(xì)胞膜

蛋白酶體（含LMP）TAP1.降解2.轉(zhuǎn)運(yùn)3.與MHC

I結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)4.

表達(dá)於細(xì)胞表面

外源性抗原加工遞呈（MHCII類(lèi)途徑）1.Ag攝取2.Ag降解3.MHCII裝配、轉(zhuǎn)運(yùn)4.MHCII與肽結(jié)合5.MHCII-肽表達(dá)於細(xì)胞表面1.Ag攝取M

吞噬顆粒AgDC巨吞飲BBCR介導(dǎo)的胞吞Ag蛋白內(nèi)體短肽

、

鏈MHCII/li鏈內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Li被降解，留CLIP與MHC結(jié)合HLA-DMMHC-肽複合物MⅡC表達(dá)於C表面2.處理提呈過(guò)程MHCI類(lèi)分子內(nèi)源性抗原MHCII類(lèi)分子外源性抗原

MHC分子對(duì)抗原的交叉遞呈LMP(低分子量多肽)：蛋白酶體的核心，參與內(nèi)源性抗原的酶介。TAP:(抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體)：參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)。Ii鏈：

*幫助MHCII類(lèi)分子裝配

*幫助轉(zhuǎn)運(yùn)

*阻止MHCII分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與內(nèi)源性肽結(jié)合。CLIP：Ii鏈的一段序列與II類(lèi)分子的抗原結(jié)合槽結(jié)合

HLA-DM：使MHCII的抗原結(jié)合槽與CLIP解離、與抗原肽結(jié)合.抗原的提呈T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別MHCI+內(nèi)源性抗原肽MHCII+外源性抗原肽CD8+TCD4+T1.類(lèi)型2.方式MHC-抗原肽–TCR三元體CD4/CD8-MHCII/MHCI輔助受體協(xié)同刺激分子與多種黏附分子病原體固有免疫（APC）T、B增殖、分化效應(yīng)C、分子T細(xì)胞B細(xì)胞細(xì)胞免疫體液免疫Th1、Tc、M

Th2、B、Ab基本過(guò)程識(shí)別階段活化、增殖、分化階段效應(yīng)階段T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及免疫應(yīng)答

CD4+T（Th）

CD8+T（Tc）一、識(shí)別階段二、活化、增殖、分化階段1.T細(xì)胞活化涉及的分子雙信號(hào)要求第一信號(hào)第二信號(hào)三元體+CD4/CD8CD3胞內(nèi)段ITAM轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)CD28-B7等黏附分子（促進(jìn)IL-2合成）CKIL-1（APC）、IL-2（T）等T細(xì)胞活化APCCD28B7第1信號(hào)第2信號(hào)只有共刺激信號(hào)TCR共刺激

分子只有特異性信號(hào)T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)T細(xì)胞無(wú)能2.T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)TCRCD3ITAM受體交聯(lián)偶聯(lián)PTK活化（Lck、Fyn）ITAM磷酸化（活化）招募胞漿PTK（ZAP-70）PTK磷酸化（活化）活化PLC-

MAP激酶活化

ITAM基序(免疫受體酪氨酸啟動(dòng)基序)immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif以YxxL/V4個(gè)氨基酸殘基為基本結(jié)構(gòu)的序列存在於CD3、Ig

Ig

、FcRIII(CD16)、FcRI等活化性受體的胞內(nèi)段（T、B、NK、肥大細(xì)胞）其酪氨酸被磷酸化後，可招募含有SH2結(jié)構(gòu)域的一些游離胞漿分子，參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)