間歇性內(nèi)分泌治療前列腺癌高新

關(guān)于間歇性內(nèi)分泌治療前列腺癌高新normalprostateepitheliumhistologicprostatecancerlocalizedprostatecancerProgressionofProstateCancertumorsuppressorgeneinactivation/mutation?oncogeneactivation?androgenindependentcancermetastaticprostatecancercurableincurable第2頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天SurvivalofProstateCancerPatientsWithoutTreatment05101520020406080100Survival,%TimeSinceDiagnosis,yJohanssonetal,JAMA2004ObservedCausespecificRelative第3頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌激素治療的奠基人

CharlesBrentonHugginsEndocrine-inducedregressionofcancersConclusions：Prostatecancersarehormone-dependentandthesecellsdiewhensupportinghormonesareeliminatedNobelPrizeinMedicine,1966第4頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

內(nèi)分泌治療的方式

最大雄激素阻斷MAB

聯(lián)合激素治療CABLHRH類似物睪丸切除術(shù)單用抗雄雌激素甾體類及非甾體類抗雄腎上腺來源雄激素的抑制劑第5頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天手術(shù)去勢(shì)與藥物去勢(shì)

藥物去勢(shì)與手術(shù)去勢(shì)等效。藥物去勢(shì)：優(yōu)點(diǎn)：無(wú)手術(shù)危險(xiǎn),無(wú)潛在精神創(chuàng)傷,可間歇治療?；颊吒敢饨邮躄HRHa的治療。缺點(diǎn)：費(fèi)用高，需每月去醫(yī)院注射。

睪丸切除：優(yōu)點(diǎn)：?jiǎn)未沃委?，費(fèi)用低。缺點(diǎn)：手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，潛在精神創(chuàng)傷，不能間歇治療。第6頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天注射‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg或

睪丸切除術(shù)后平均血清睪酮濃度時(shí)間(周)048122436480248101214161820平均血清睪酮濃度

(nmol/L)‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)睪丸切除術(shù)(n=144)AdaptedfromPeeling1987第7頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg和睪丸切除術(shù)比較:總體生存率

睪丸切除術(shù)(n=144)‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=148)024487296120144168192020406080100時(shí)間(周)生存病例%P=0.33Kaisaryetal1991第8頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg和

睪丸切除術(shù)比較:治療失敗時(shí)間Vogelzangetal1995隨機(jī)分組后時(shí)間(周)無(wú)失敗的比例0.00.20.40.60.81.00153045607590105120135150睪丸切除術(shù)(n=145)‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=138)p=0.99第9頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天‘諾雷德’(戈舍瑞林)和睪丸切除術(shù)：

藥理學(xué)不良事件比較Kaisaryetal1991病例%性欲減退勃起功能減退乳房腫脹潮紅乳房觸痛‘諾雷德’(戈舍瑞林)3.6mg睪丸切除術(shù)第10頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天MAB與單獨(dú)去勢(shì)的比較資料27個(gè)始于1991年以前的隨機(jī)試驗(yàn)單獨(dú)去勢(shì)與MAB比較去勢(shì)：手術(shù)LHRHa：goserelin，leuprolidebuserelin，decapeptyl抗雄激素藥：尼魯米特，氟他胺，醋酸環(huán)丙孕酮（CPA)

結(jié)果：5年生存率

尼魯米特，氟他胺:

增加2.9%

CPA:

下降2.8%1.ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroups,Lancet1995;346:2652.ProstateCancerTrialists’CollaborativeGroups,Lancet2000;1491:355第11頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天(ASCO’04)康士得聯(lián)合治療的優(yōu)勢(shì)

與單獨(dú)去勢(shì)相比，康士得聯(lián)合治療降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20％，在臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上都體現(xiàn)了生存優(yōu)勢(shì)。康士得的這種生存優(yōu)勢(shì)概率達(dá)98.5%。ByL.H.Klotz,P.F.Schellhammer,andK.J.CarrollPublicationdate:ASCOannualmeeting2004第12頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期前列腺癌轉(zhuǎn)移性前列腺癌

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移局部晚期前列腺癌

T3,T4,N0M0高危前列腺癌

低危:T1c-T2a，GS小于7，PSA小于10ng/ml

中危:T2b或GS7或PSA10-20ng/ml

高危：T2c或GS8-10或PSA大于20ng/ml

根治性治療后復(fù)發(fā)的前列腺癌

根治性放療后復(fù)發(fā)根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)第13頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天局部晚期CaP的治療

外放射治療(EBRT)NHT+EBRTEBRT+AHTT3a，是否NHT后行根治術(shù)有爭(zhēng)議，依據(jù)手術(shù)前后PSA水平，GS高低，SM是否陽(yáng)性，術(shù)后輔助治療內(nèi)分泌治療第14頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天放療＋輔助內(nèi)分泌治療的療效第15頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天上述臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)論：１、T3和M+Pca,立即內(nèi)分泌治療減少并發(fā)癥和改善生存；尤其改善M0患者的生存；２、T3患者中，放療＋4-36月的內(nèi)分泌輔助治療的生存比單用放療好。第16頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期前列腺癌轉(zhuǎn)移性前列腺癌

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移局部晚期前列腺癌

T3,T4,N0M0高危前列腺癌

低危:T1c-T2a，GS小于7，PSA小于10ng/ml

中危:T2b或GS7或PSA10-20ng/ml

高危：T2c或GS8-10或PSA大于20ng/ml

根治性治療后復(fù)發(fā)的前列腺癌

根治性放療后復(fù)發(fā)根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)第17頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的治療序列放射治療*RadiationTherapy手術(shù)治療Surgery輔助治療AdjuvantTherapy內(nèi)分泌治療HormonalTherapy解救治療**

SalvageTherapy新輔助治療NeoadjuvantTherapy*

包括三維適形調(diào)強(qiáng)放療（3D-CRT）和近距離照射（放射性粒子植入）**包括二線內(nèi)分泌治療、放療、化療第18頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、新輔助治療第19頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天新輔助治療定義

在前列腺癌根治術(shù)前應(yīng)用激素治療，以期達(dá)到縮小腫瘤、降低分期、提高治愈可能。第20頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天歷史回顧1944年，Vallet報(bào)道RP術(shù)前兩月手術(shù)去勢(shì)治療

1949年，Gutierrez報(bào)道15例術(shù)前口服雌激素治療

1969年，Scott等報(bào)道術(shù)前激素治療患者5、10、

15年生存率分別為74%、69%、29%。均缺乏大宗病例長(zhǎng)期隨機(jī)對(duì)照研究。MartinE,Urology2000,56(2):289直至20世紀(jì)90年代，現(xiàn)代意義新輔助治療概念被重新提出第21頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天新輔助治療的臨床試驗(yàn)1994-2004年，PUB-MED檢索第22頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天新輔助治療的概況

應(yīng)用并不廣泛多數(shù)試驗(yàn)為非隨機(jī)對(duì)照隨訪時(shí)間最長(zhǎng)者僅5年第23頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天絕大多數(shù)研究顯示新輔助治療能夠明顯降低切緣陽(yáng)性率NHT第24頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)不同臨床分期患者NHT：新輔助治療組RP:只行根治行手術(shù)組MichaelJ,etal.JUrol2000,164:1465T3Huggoson1996AuthorstagesignificantLabrie（1997）T21436YesT1b-cT3B1B2T2b4310.82.316.75925.558.8NoNoYesYesYesWitjes

（1997）VonPoppel（1995）RPNHT%Posmargin3032.44441.333NoNoT2c-3a2261第25頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天3個(gè)月的新輔助聯(lián)合療法對(duì)B期、C期前列腺癌病人行根治術(shù)后標(biāo)本邊緣腫瘤陰性的作用組 切緣腫瘤陰性 陽(yáng)性 總計(jì)對(duì)照組 40(61.5%) 256(38.5%) 65聯(lián)合療法組 67(87.0%) 10(13.0%) 77總計(jì) 10735142卡方試驗(yàn)：P=0.006LabrieF.ClinInvestMed.,1993;16:499-509前列腺癌根治術(shù)前新輔助治療Labrie的研究結(jié)果第26頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

只有臨床分期為T2期的患者切緣陽(yáng)性率才顯著降低，提示T2期患者可能為新輔助治療最佳適應(yīng)癥。第27頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天切緣陽(yáng)性預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)

前列腺癌根治術(shù)后5年

切緣陰性：PSA復(fù)發(fā)率8%

切緣陽(yáng)性：PSA復(fù)發(fā)率65%Campbell’sUrology8thedition切緣陽(yáng)性率是前列腺癌預(yù)后重要的獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)

既然如此，新輔助治療降低了切緣陽(yáng)性率，理論上應(yīng)該推遲生化復(fù)發(fā)。第28頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天至今為止，尚無(wú)一項(xiàng)研究顯示NHT能夠推遲生化復(fù)發(fā)NHT第29頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天可能原因分析新輔助治療增加了病理診斷的難度，影響了切緣陽(yáng)性的判斷。沒有針對(duì)不同分期分別研究，部分患者可能根本不適合新輔助治療。部分研究隨訪時(shí)間較短，可能的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差別尚未顯示出來。新輔助治療的時(shí)程過短，未能達(dá)到足夠的降期目的。第30頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天新輔助治療時(shí)限（1）

切緣陽(yáng)性率明顯降低

侵犯精囊率無(wú)明顯下降淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率無(wú)明顯變化

PSA失敗率無(wú)明顯變化

由于新輔助治療推遲手術(shù)時(shí)機(jī)，故國(guó)外最先提出短期（3個(gè)月）新輔助治療概念，目前被多數(shù)臨床試驗(yàn)采用：第31頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天612345780.11.010monthsPSAng/ml新輔助治療時(shí)限（2）8個(gè)月新輔助治療中，PSA在第六個(gè)月降至最低延長(zhǎng)期(>3個(gè)月)新輔助治療的提出：MartinE,Urology2000,56(2):289第32頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天新輔助治療時(shí)限（3）3個(gè)月時(shí)，PSA水平尚未達(dá)到最低

PSA水平的高低可間接反映細(xì)胞增殖程度以及腫瘤的大小理論上，PSA水平與腫瘤的大小成反比延長(zhǎng)期新輔助治療理論基礎(chǔ)：第33頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天延長(zhǎng)期新輔助治療的研究1局部晚期前列腺癌

(n=756)隨機(jī)分組術(shù)前3個(gè)月或5個(gè)月MAB單獨(dú)手術(shù)Meyer,F.etal.Urology2001,58:71240例516例第34頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天治療效果諾雷得作為手術(shù)新輔助治療效果5-monExtracapsularextention48.751.912.621.60.00010.00010.002SeminalvesicleinvasionLymphnodeinvasionRP7.215.50.0413.68.13mon：行3個(gè)月新輔助治療組5mon：行5個(gè)月新輔助治療組3-mon29.541.119.411.6%PosmarginPvalue明顯降低切緣陽(yáng)性率，5個(gè)月治療組可進(jìn)一步降低侵犯包膜、精囊、淋巴結(jié)發(fā)生率。Meyer,F.etal.Urology2001,58:71(N=516)(N=129)(N=111)第35頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天MartinE報(bào)道一組156例行8個(gè)月新輔助治療研究：

切緣陽(yáng)性率明顯降低（12％vs23%）術(shù)后隨訪5年，PSA失敗率明顯降低(降低12.7%)

長(zhǎng)期新輔助治療可以改善病人預(yù)后MartinE,AUA2000延長(zhǎng)期新輔助治療的研究2第36頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天新輔助治療方法去勢(shì)治療（Castration）

藥物去勢(shì)抗雄激素（Anti-androgen）全雄阻斷（TAB）

第37頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天新輔助治療小結(jié)

新輔助治療降低手術(shù)病人切緣陽(yáng)性率（47%降至22%），前列腺體積下降34％

目前認(rèn)為延長(zhǎng)期新輔助治療效果更佳，但最佳時(shí)限？適用于局限性以及局限晚期前列腺癌，對(duì)T2

期腫瘤的降期效果更佳（Campbell’sUrology8thedition）（Meyer,F.etalUrology2001,58:71）第38頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、輔助治療第39頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌根治術(shù)后輔助治療激素作為放射治療和根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療，治療的目標(biāo)是盆腔淋巴結(jié)中未被檢出的癌細(xì)胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變。

輔助治療的理論基礎(chǔ)第40頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天根治術(shù)后復(fù)發(fā)內(nèi)分泌治療：

立即治療還是延遲治療？延遲治療的理由１、延緩疾病進(jìn)展的自然病程；２、可以檢測(cè)到PSAV；３、治療影響生活質(zhì)量；立即治療的理由１、病人和醫(yī)生的擔(dān)心；２、有關(guān)研究顯示晚期Pca早期內(nèi)分泌治療有好處；３、腫瘤負(fù)荷越小，治療效果越好？第41頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

立即內(nèi)分泌治療可以延長(zhǎng)生存的臨床研究第42頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天立即或延遲內(nèi)分泌治療第43頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天立即和延遲內(nèi)分泌治療第44頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、間歇性內(nèi)分泌治療第45頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療理論基礎(chǔ) 現(xiàn)象： 最大雄激素阻斷腫瘤縮小，癥狀緩解 一定時(shí)間后，腫瘤復(fù)發(fā)提示雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞的存在第46頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療克隆選擇學(xué)說抗雄激素雄激素依賴性細(xì)胞雄激素非依賴性細(xì)胞抗雄激素第47頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療適應(yīng)學(xué)說抗雄激素雄激素依賴性細(xì)胞雄激素非依賴性細(xì)胞抗雄激素抗雄激素抗雄激素第48頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗雄激素抗雄激素抗雄激素雄激素依賴性細(xì)胞雄激素非依賴性細(xì)胞前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療突變學(xué)說抗雄激素第49頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療理論基礎(chǔ)

實(shí)驗(yàn)依據(jù)*：

雄激素非依賴性LNCaP腫瘤模型腫瘤退化

LNCaP腫瘤模型去勢(shì)PSA上升較慢睪酮*UmekitaY,etal.1996；SatoN，etal.1995

間斷予以雄激素第50頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療因此， 主張間斷進(jìn)行內(nèi)分泌治療，延緩雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞的產(chǎn)生。間斷性雄激素抑制（IntermittentAndrogenSuppression

,IAS）間斷性雄激素去除（IntermittentAndrogenDeprivation

,

IAD）間斷性雄激素阻斷（IntermittentAndrogenBlockade,

IAB）第51頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天適應(yīng)癥B2－D2期前列腺癌第52頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究年限樣本數(shù)結(jié)果Crawford1989

Dijkman1997Denis1998Beland1990Janknegt1993603

457327194423無(wú)進(jìn)展生存期16.5vs.13.9月總生存期35.6vs.28.3月無(wú)進(jìn)展生存期21.2vs.14.7月總生存期37vs.29.8月總生存期34.0vs.27.0月總生存期24.3vs.18.9月客觀緩解率43％vs.24％無(wú)進(jìn)展生存期20.8vs.14.9月總生存期37.0vs.30.0月全雄阻斷vs單純?nèi)?shì)（有顯著差別）第53頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天放射治療和內(nèi)分泌治療聯(lián)合用藥一、97年發(fā)表在新英格蘭雜志的研究報(bào)告放療加3年雄激素阻斷治療可以使5年生存率提高45%BollaM.GonzalezD,etal.Improvedsurvivalinpatientswithlocallyadvancedprostatecancertreatedwithradiotherapyandgoserelin.NEnglJMed1997;337:295-300.第54頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天放射治療和內(nèi)分泌治療聯(lián)合用藥二、95年RTOG的臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，與單獨(dú)放療相比：延長(zhǎng)疾病無(wú)進(jìn)展生存期中值達(dá)21月(P<0.001）放療失敗率減少51%(P<0.001)RTOGStudy(n=456)Dr.MiljenkoV./Urology.1995;45:616-623第55頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療理論基礎(chǔ)

克隆選擇學(xué)說——由于基因表型的多樣性，雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞早已存在

適應(yīng)學(xué)說——持續(xù)雄激素抑制下，雄激素依賴性癌細(xì)胞逐步轉(zhuǎn)化為雄激素非依賴性細(xì)胞

突變學(xué)說——持續(xù)雄激素抑制下，雄激素受體突變或表達(dá)消失第56頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用

——

作為內(nèi)分泌初始治療，適用于有極高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的患者（T3b-T4；任何T，N1；任何T，任何N，M1）

【注】對(duì)于較局限、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)相對(duì)較低的前列腺癌，多選擇手術(shù)治療或放療作為初始治療，以盡可能達(dá)到治愈的效果。第57頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用

——作為新輔助治療、輔助治療以及解救治療的一種手段第58頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 尚無(wú)統(tǒng)一意見：

—— ——治療期多長(zhǎng)？

——治療間期多長(zhǎng)（何時(shí)再次開始治療）？

——重復(fù)多少周期？

如何進(jìn)行治療？第59頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式

如何進(jìn)行治療*？

——一般還是主張最大雄激素阻斷（MAB）

——LHRHa與雙側(cè)睪丸切除術(shù)等效

*NCCNPracticeGuidelinesinOncologyv.1.2004第60頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 如何進(jìn)行治療*？

——臨床經(jīng)驗(yàn)顯示可進(jìn)行LHRHa與抗雄激素藥物序貫治療，但療效尚需進(jìn)一步評(píng)價(jià)

——對(duì)于有明顯轉(zhuǎn)移灶的患者，單用LHRHa進(jìn)行治療前必須予以抗雄激素，然后再聯(lián)合應(yīng)用一月以上，以免出現(xiàn)反跳而使癥狀加重。*NCCNPracticeGuidelinesinOncologyv.1.2004第61頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 如何進(jìn)行治療*？

——單用抗雄激素治療效果相對(duì)較差

——加用非那雄胺的三聯(lián)治療能否提高療效？*NCCNPracticeGuidelinesinOncologyv.1.2004第62頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 尚無(wú)統(tǒng)一意見：

——如何進(jìn)行治療？

—— ——治療間期多長(zhǎng)（何時(shí)再次開始治療）？

——重復(fù)多少周期？

治療期多長(zhǎng)？第63頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 治療期多長(zhǎng)？

——多數(shù)研究認(rèn)為需6-12個(gè)月【注】見下頁(yè)

——PSA指標(biāo)1：<4ng/ml或下降至治療前90%以下*

——PSA指標(biāo)2：<20ng/ml或下降至治療前80%以下（即最低點(diǎn)）** *LaneTM,etal.2004;**AlbrechtW,etal.2003第64頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療

研究者

治療期

Lane,

etal.2004 9個(gè)月

Albrecht,etal.2003 5個(gè)月（19周）

DeLaTaille,etal.2003 6個(gè)月

Pether,etal.2003 6個(gè)月

Theyer,etal.2000 8個(gè)月

Crook,etal.1998 8個(gè)月

Bracarda,etal.1998 7個(gè)月

Bruchovsky,etal.1998 11個(gè)月

Higano,etal.1996 9-12個(gè)月【注】第65頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 尚無(wú)統(tǒng)一意見：

——如何進(jìn)行治療？

——治療期多長(zhǎng)？

—— ——重復(fù)多少周期？

治療間期多長(zhǎng)（何時(shí)再次開始治療）？第66頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 治療間期多長(zhǎng)（何時(shí)再次開始治療）？

——平均4個(gè)月到16個(gè)月不等【注】見下頁(yè)

——指標(biāo)1：PSA>20ng/ml或出現(xiàn)癥狀*

——指標(biāo)2：PSA>20ng/ml或上升超過最低點(diǎn)50%以上** *LaneTM,etal.2004;**AlbrechtW,etal.2003第67頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療

研究者

平均治療間期*

Albrecht,etal.2003 4個(gè)月（14-16周）

Pether,etal.2003 8-13個(gè)月

Crook,etal.1998 8-9個(gè)月（30-35周）

Theyer,etal.1998 5-16個(gè)月

Bracarda,etal.1998 6個(gè)月

Bruchovsky,etal.1998 10個(gè)月

Higano,etal.1996 6個(gè)月

Tunn,etal.1996 9個(gè)月

*極度個(gè)體化，部分患者的治療間期甚至達(dá)到48個(gè)月【注】第68頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 尚無(wú)統(tǒng)一意見：

——如何進(jìn)行治療？

——治療期多長(zhǎng)？

——治療間期多長(zhǎng)（何時(shí)再次開始治療）？

——

重復(fù)多少周期？第69頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療間斷性內(nèi)分泌治療的方式 重復(fù)多少周期？

——無(wú)確切數(shù)據(jù)，1-4個(gè)周期？

——重復(fù)治療直至變成激素非依賴型

——一旦出現(xiàn)激素非依賴的情況，進(jìn)入解救治療階段（二線內(nèi)分泌治療、放療、化療）第70頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療二線內(nèi)分泌治療

藥物： 酮康唑 雌激素 雌二醇氮芥（歸入化療？） 療效： 隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，無(wú)證據(jù)顯示其可延長(zhǎng)生存期。第71頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺癌的間斷性內(nèi)分泌治療疑問

——對(duì)于少部分一開始就是激素非依賴性前列腺癌的患者（克隆選擇學(xué)說），治療間歇期是否會(huì)加速疾病進(jìn)展？

——PSA作為判斷指標(biāo)的精確性？

——缺乏大樣本隨機(jī)研究第72頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天IHT臨床試驗(yàn)的結(jié)論

可使患者脫離治療一定時(shí)間，但隨著治療周期的增加，間歇時(shí)間縮短。在間歇期內(nèi)患者生活質(zhì)量明顯提高，如性欲恢復(fù)等?？裳泳徯奂に胤且蕾嚨陌l(fā)生，而且對(duì)病變進(jìn)展或生存時(shí)間無(wú)大的負(fù)面影響。在治療間歇期，并非所有的患者血清睪酮水平均能恢復(fù)正常。

IHT更適于局限性病灶及經(jīng)過治療局部復(fù)發(fā)者第73頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天IHT間歇性治療后重新開始標(biāo)準(zhǔn)報(bào)道不一：

PSA>4ng/ml

PSA升至10-20ng/ml

PSA升至20ng/ml

PSA升至治療前的1/2

對(duì)于PSA下降80%而未達(dá)到正常值者,當(dāng)PSA上升了最低值的20％。

第74頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天間歇性內(nèi)分泌治療間歇期時(shí)間：50%病人>16月；無(wú)早期產(chǎn)生雄激素抵抗；預(yù)期間歇期時(shí)間>20月的因素：

Gleasonscore<7,治療前PSA較低，內(nèi)分泌治療后PSA<0.1ng/ml者；TheyerProstate99,MottetEurUrol01,GulleyASCO

03StrumTheOncol00,TheyerAnnOncol00第75頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天間歇性內(nèi)分泌治療研究146各種前列腺癌病人的IAS結(jié)果，發(fā)現(xiàn)接受IAS最佳的候選者是：

年齡超過70歲、M0和GleasonScore不大于7的病人.SmithJA.UrolOncol2003;21:482第76頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天 2005年AUA和EAU關(guān)于間隙性內(nèi)分泌治療前例腺癌的資料第77頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療（part1)

為解答間歇性和持續(xù)性內(nèi)分泌治療前列腺癌療效的差異，DaSilvaandcolleagues2005年總結(jié)歐洲多個(gè)醫(yī)療中心III期臨床結(jié)果。.第78頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

最有意義的內(nèi)容是在間歇期中患者的比例有多大？Amongthe260intermittentpatients,approximately85%remainedfreeoftherapyforatleast1yearand77%foratleast2years.EightypercentofpatientswithPSAlevels<1ng/mLhadbeenfreeoftherapyforatleast3years.第79頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

在同期的研究中，

626患者接受MAB治療后PSA下降至4ng/ml,或至治療前水平的80%，患者隨機(jī)分配到間歇組和持續(xù)組。

Nodifferenceswereobservedinestimatedsurvivalat5years(53.8%intheintermittentgroupand51.0%inthecontinuousgroup)orobjectiveprogression.第80頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

Amongthe314patientsundergoingintermittenttherapy,50%hadbeenfreeoftherapyforatleast52weeksfollowingtheinitialLHRHtherapy,and29%havebeenfreeoftherapyformorethan36months.PatientswithaPSAlevel<2ng/mLhadspentamedianof82%oftheirtimereceivingnotherapy.Thishadobviousimplicationsonthesexualsideeffectsinthe2arms,with41%ofmenreportingsexualactivityat9months,40%at15months,and35%at21monthsintheintermittentgroup.第81頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

ThereismountingevidencefromprospectiverandomizedEuropeantrials[3-5]thatshowsthatintermittentADTissafeandhassurvivaloutcomessimilartocontinuoustherapy,andthereisalargebodyofliterature[6,7]thatcitesthedeleteriouseffectsoflong-termhormonalablation.Thismodeoftreatmentmaysoonbecomestandardtherapyforadvancedorrecurrenthormone-sensitiveprostatecancer.第82頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期前列腺癌的內(nèi)分泌治療(part2)抗雄激素的劑量試驗(yàn)ADT與BMD前列腺癌合并BMD提倡使用間歇療法第83頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

楊柳平胡建波報(bào)告去勢(shì)治療對(duì)前列腺癌患者骨密度（BMD）的影響。

方法

49例完成骨密度測(cè)定的前列腺癌患者分兩組：1.非去勢(shì)組：21例，在開始去勢(shì)治療前即已完成骨密度測(cè)定。2.去勢(shì)組：28例，均為去勢(shì)治療1年以上者。所有患者骨密度測(cè)定均采用雙能X線吸收法（DEXA法），骨密度測(cè)定部位為腰椎（L2

4）、股骨頸。

第84頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

結(jié)果非去勢(shì)組62%、去勢(shì)組82%均存在不同程度的BMD水平下降。在非去勢(shì)組，腰椎（L2

4）Z評(píng)分為-0.9

0.7，股骨頸Z評(píng)分為-0.6

0.5；而在去勢(shì)組，腰椎（L2

4）Z評(píng)分為-1.8

1.1，股骨頸Z評(píng)分為-1.6

1.0。可見，與非去勢(shì)組相比，去勢(shì)組患者BMD水平明顯偏低，差異具有顯著性（P

0.01）。結(jié)論開始去勢(shì)治療前，前列腺癌患者常伴有不同程度的骨量減少和骨質(zhì)疏松。去勢(shì)治療與前列腺癌患者BMD水平下降明顯相關(guān)。第85頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、高危前例腺癌的治療第86頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚期前列腺癌轉(zhuǎn)移性前列腺癌

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移局部晚期前列腺癌

T3,T4,N0M0高危前列腺癌

低危:T1c-T2a，GS小于7，PSA小于10ng/ml

中危:T2b或GS7或PSA10-20ng/ml

高危：T2c或GS8-10或PSA大于20ng/ml

根治性治療后復(fù)發(fā)的前列腺癌

根治性放療后復(fù)發(fā)根治性手術(shù)后復(fù)發(fā)第87頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

RPinAdvancedProstateCancerDr.JohnWard[11]reportedlong-termexperiencewithRPin842patientswhopresentedwithclinicalT3prostatecancerattheMayoClinic.Withamedianfollow-upof10.3years,theyfound5-,10-,and15-yearcancer-specificsurvivalsof95%,90%,and79%,respectively.Ofnote,onequarterofthepatientshaddiseasethatwasclinicallyoverstaged(pT2).Althoughadjuvantorsalvagetherapywasdeliveredtomostpatients(78%),complicationsandcontinencerateswerenodifferentwhencomparedwiththoseofpatientswithcT2disease.第88頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

PathologicGleasongrade(>/=7),positivesurgicalmargins,andnondiploidchromatinwereallindependentlyassociatedwithasignificantriskofclinicaldiseaserecurrence,whereaspreoperativePSAlevelhadlittleimpactonoutcome.Basedontheseexcellentresults,surgicaltherapyshouldnotberuledoutforpatientswithcT3diseaseaspartofamultimodalityapproachtocancercontrol.第89頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

Dr.Sanderson[12]presenteddatafromtheUniversityofSouthernCaliforniaonpredictorsoflong-termbiochemical-freesurvivalfollowingsalvageRP.Theauthorsevaluated51patientswhounderwentsalvageRPfollowingdefinitiveradiationtherapy.Medianoverallandrecurrence-freesurvivalfollowingsalvageprostatectomywas5.5and3.6years,respectively,withonly1patienthavingalocalrecurrence.第90頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

Thecomplicationrateswerehighhowever,with42%developingabladderneckcontractureand43%requiringimplantationofanartificialurinarysphincterforsignificantpostoperativeincontinence.Gleasonscore</=7,negativemargins,preoperativePSAlevels</=5.0ng/mL,andorgan-confineddiseasewerestrongprognosticfactorsforlong-termdisease-freesurvival.第91頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天

PSADoublingTimePSAdoublingtimehasemergedasanimportantsurrogatemarkerofdiseaseprogressionandsurvivalinmenwithadvancedprostatecancer.InvestigatorsfromtheMayoClinicexaminedtheprognosticsignificanceofPSAdoublingtimeinhormonerefractoryprostatecancerrecurrencefollowingRP.[15]

TheyfoundthatPSAdoublingtimeoflessthan12monthswasasignificantpredictorofdeathfromprostatecancer.Cancer-specificsurvivalat7yearswas52.1第92頁(yè),共100頁(yè)，2024年2月25日，星期天化療：Dr.AviRetterreportedoverallsurvivalof25.9monthsfordocetaxelandthalidomidevs14.7monthsfordocetaxelalone(P=.04),withamedianfollow-upof47months.[14]石榴汁：This2-year,single-centerstudyaccrued48patientswhohadaPSAlevelgreaterthan0.2ng/mLandaGleasonscoreof</=7followingdefinitivelocaltherapy.ThemeanPSAdoublingtimeincrease