難治性急性白血病中醫(yī)治療策略

難治性急性白血病概念與診斷標(biāo)準(zhǔn)難治性急性白血病的發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)介難治性急性白血病的西醫(yī)應(yīng)對(duì)措施難治性急性白血病的中醫(yī)治療特色難治性急性白血病中醫(yī)藥臨床應(yīng)用234課程結(jié)構(gòu)第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天掌握難治性急性白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)及其發(fā)病機(jī)理熟悉難治性急性白血病治療方法及其存在問題知曉中醫(yī)藥治療治性急性白血的病特色與優(yōu)勢(shì)學(xué)習(xí)目標(biāo)第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天難治性急性白血病概念與診斷標(biāo)準(zhǔn)第一章第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天造血干祖細(xì)胞不能進(jìn)一步分化而導(dǎo)致惡變不成熟的白血病細(xì)胞失去了正常生理功能白血病可侵潤(rùn)到機(jī)體各種組織和重要器官臨床見貧血，感染，出血，臟器功能損害造血系統(tǒng)惡性腫瘤白血病定義第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天△急性白血病是造血組織惡性腫瘤△十大高發(fā)性腫瘤之一△占惡性腫瘤總發(fā)生率的5%△我國(guó)每年新增病例4萬，2萬是兒童第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天中醫(yī)中藥骨髓移植生物制劑免疫治療基因靶向以化療為中心白血病綜合治療第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天○蒽環(huán)類和阿糖胞苷可使AML

的CR達(dá)60％-80％○長(zhǎng)春新堿和潑尼松輔以蒽環(huán)類或環(huán)磷酰胺可使ALL

的CR達(dá)80％以上○大劑量阿糖胞苷鞏固維持強(qiáng)化的緩解后治療使成人患者五年DFS達(dá)20％-60％第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天○20%-35％的成人（兒童3％-17%）AML

和5％-10%的成人（兒童<5%）ALL屬原發(fā)難治性白血病○40%～60%CR或骨髓移植后復(fù)發(fā)而難治

難治性急性白血病定義：初治或復(fù)發(fā)的急性白血病患者對(duì)多種化療方案無反應(yīng)，很難達(dá)到臨床完全緩解。第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn)Hiddemann初治病例，用經(jīng)典誘導(dǎo)方案緩解治療無效；CR16-12月內(nèi)復(fù)發(fā)（6個(gè)月內(nèi)早期復(fù)發(fā)）；CR16-12月后復(fù)發(fā)，原誘導(dǎo)方案治療無效；化療2次或2次以上復(fù)發(fā)。1990年權(quán)威性

第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天初治標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)緩解治療兩療程不緩解；CR1＜12個(gè)月復(fù)發(fā)；化療2次或2次以上復(fù)發(fā)，再誘導(dǎo)治療無效。提出原發(fā)難治概念：初始誘導(dǎo)治療不緩解Estey1996年第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天1996年GIMEMA-EORTC協(xié)作組對(duì)Estey進(jìn)行了修訂絕對(duì)耐藥：誘導(dǎo)緩解治療第一個(gè)療程的第28天骨髓中幼稚細(xì)胞比例仍超過診斷時(shí)的50%；

低增生性耐藥：化療后骨髓抑制，但恢復(fù)后骨髓中幼稚細(xì)胞比例仍超過診斷時(shí)的50%；

髓外白血病持續(xù)存在；

誘導(dǎo)化療第一療程骨髓中幼稚細(xì)胞比例下降50%以上，但第兩療程后仍不能緩解。第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2006年Christoph◎經(jīng)過2個(gè)療程或更多療程初期誘導(dǎo)治療失敗◎首次緩解后不足6個(gè)月早期復(fù)發(fā)◎復(fù)發(fā)后對(duì)包括大劑量Ara-C在內(nèi)的化療無效◎第二次或更多次復(fù)發(fā)第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)從1997年-2008年共進(jìn)行了6次難治性急性白血病討論會(huì)，分別擬定了診斷標(biāo)準(zhǔn)，最有影響的是福州與?？跁?huì)議。第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

1999年第二屆全國(guó)難治性白血病研討會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)（福州）☆A(yù)ML用經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療兩個(gè)療程未獲CR，ALL

用經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療4～5周未獲CR；☆首次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，或6個(gè)月后復(fù)發(fā)經(jīng)正規(guī)誘導(dǎo)化療失?。弧疃啻螐?fù)發(fā)。基本條件符合條件之一第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

1999年第二屆全國(guó)難治性白血病研討會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)（福州）①染色體核型異常，如t（9；22）、t（4；11）；②初診時(shí)外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100×109/L；③有骨髓增生異常綜合征（MDS）病史；④雜合白血病或兼有2個(gè)或2個(gè)以上異?？乖磉_(dá)；⑤多藥耐藥基因高表達(dá)。相關(guān)因素符合兩條或以上第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天2004年第四屆全國(guó)難治性白血病研討會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（?？冢俳?jīng)典方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲完全緩解的初治病例②第1次CR后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者（早期復(fù)發(fā)）③第1次CR后6個(gè)月后復(fù)發(fā)，經(jīng)正規(guī)誘導(dǎo)化療失敗者（晚期復(fù)發(fā)）④2次以上或多次復(fù)發(fā)者成人AML符合條件之一即可診斷

成人ALL①對(duì)常規(guī)化療方案沒有反應(yīng)；②用經(jīng)典方案誘導(dǎo)化療2個(gè)療程未獲完全緩解。第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天①誘導(dǎo)緩解治療第1個(gè)療程第28天幼稚細(xì)胞比例仍超過診斷時(shí)的50%

②化療后骨髓抑制，但恢復(fù)后幼稚細(xì)胞比例仍超過診斷時(shí)的50%

③初治病例，標(biāo)準(zhǔn)方案誘導(dǎo)緩解化療兩療程不能達(dá)到CR

④骨髓達(dá)到CR，但髓外白血病依然持續(xù)存在

⑤CR＜6月復(fù)發(fā)，原誘導(dǎo)治療方案無效

⑥CR6-12月后復(fù)發(fā)，原誘導(dǎo)治療方案無效

⑦≥2次的白血病復(fù)發(fā)，再誘導(dǎo)治療無效

⑧干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)，再誘導(dǎo)治療無效

目前拓展的難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)有8條第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天難治性急性白血病的發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)介第二章第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天在AML中只有M0、M6、M7

3個(gè)亞型可以通過免疫表型確診

FAB分型中M4、M5、M7的CD13CD14

CD19

CD34高表達(dá)者CR低

難治性白血病免疫學(xué)特征在ALL中免疫表型分析可以判斷細(xì)胞來源，根據(jù)其來源分為T、B淋巴細(xì)胞白血病。

第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

結(jié)構(gòu)異常：染色體的易位、缺失、倒置、重復(fù)和插入等數(shù)目異常：超二倍體、亞單倍體、有單一染色體改變的非整倍體及嵌合體等

難治性白血病細(xì)胞遺傳學(xué)特征染色體異常第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天ALL：超二倍體、t（9;22）、t（4;11）和del（6q）；其次是t（8;14）、t（1;19）和del（9p）AML：常見+8、t（8;21）、t（15;17）和inv（16）；其次是del（5q）、-7和11q23預(yù)后差：CR率40%～50%，5年生存率小于10%，平均總生存時(shí)間小于半年難治性白血病分子生物學(xué)特征第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天圖1：A：異常核型t(15;17),add(22)(p10)，B：異常核型，t(15;17),dup(11)，C：異常核型t(5;15),t(15;17)，add(16)

第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天t（7；11）易位：①它主要見于東方人種；②其發(fā)生率少于1%；③它主要見于AML-M2，偶可見于其它AML亞型(M4或M5)以及伴有或不伴有Ph染色體的CML急變期；④它既可見于初發(fā)性AML，也可見于T-AML

第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天多藥耐藥（MDR）與難治性白血病

MDR陽性組CR率僅為21.05%MDR陰性組CR率達(dá)66.67%白血病多藥耐藥（MDR）是指白血病細(xì)胞在接觸一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性后，對(duì)未接觸過的、結(jié)構(gòu)不同、作用機(jī)制各異的其他抗腫瘤藥物也具有交叉耐藥性

第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天敏感的白血病細(xì)胞耐藥的白血病細(xì)胞化療藥物原發(fā)耐藥臨床療效降低耐藥的白血病細(xì)胞對(duì)抗癌藥物敏感性降低繼發(fā)耐藥第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)有研究表明,MDR是白血病細(xì)胞免受化療藥物攻擊所產(chǎn)生的自身防御反應(yīng)。MDR是一個(gè)相當(dāng)復(fù)雜的細(xì)胞生理、生化變化過程，涉及諸多因素，有多種機(jī)制共同參與。

第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天Pgp、MRP多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之一細(xì)胞膜蛋白過渡表達(dá)在耐藥的白血病細(xì)胞膜上有多種耐藥蛋白高表達(dá)，其共同的特征是加速化療藥物外排功能，降低細(xì)胞內(nèi)抗化療藥物濃度，使白血病細(xì)胞逃逸化療藥物的殺傷第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天蛋白激酶C（PKC）：PKC是一種依賴鈣離子和磷脂的蛋白激酶，在細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)分化中起主要作用。PKC活化后調(diào)節(jié)PgP和MRP的功能而導(dǎo)致白血病細(xì)胞耐藥DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ：TopoⅡ基因突變可改變其功能特性,表達(dá)量下降可使化療藥物作用的靶分子減少，化療藥的細(xì)胞毒作用降低而使白血病細(xì)胞產(chǎn)生耐藥谷胱甘肽與谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GSH、GST）：

GST是一種與細(xì)胞解毒功能有關(guān)的酶，GST能促使GSH與親電化療藥物起反應(yīng)并結(jié)合以增加藥物的水溶性，促使藥物外排來降低藥物濃度多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之二酶系統(tǒng)異常改變

第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天DNA損傷修復(fù)是細(xì)胞自身保護(hù)反應(yīng)。損傷修復(fù)過程非常復(fù)雜，與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄等緊密相聯(lián)。有研究表明，DNA修復(fù)需要細(xì)胞周期停滯，之后由DNA修復(fù)系統(tǒng)MGMT、MMR、NER、BER等參與損傷修復(fù)。以DNA為靶點(diǎn)的抗癌藥物，引起DNA損傷，DNA修復(fù)功能異常則導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之三DNA修復(fù)功能異常第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天細(xì)胞凋亡能控制自身細(xì)胞增殖率和死亡率，以維持自身完整性和功能的一種重要生理死亡方式。如果細(xì)胞增殖和凋亡失衡，細(xì)胞增殖過度，凋亡受阻，則可發(fā)生腫瘤。參與細(xì)胞凋亡調(diào)控的有關(guān)基因和因子發(fā)生改變，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的化療藥物產(chǎn)生耐受腫瘤多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之四細(xì)胞凋亡的抑制第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)有賴于器官組織微環(huán)境。腫瘤細(xì)胞外環(huán)境對(duì)化療藥物的反應(yīng)有重要影響，甚至可以決定腫瘤細(xì)胞耐藥性是否發(fā)生。有實(shí)驗(yàn)表明，耐藥的惡性腫瘤無論是原發(fā)灶還是轉(zhuǎn)移灶，一旦離開特定的器官微環(huán)境后，腫瘤細(xì)胞的PgP表達(dá)水平及其對(duì)化療藥物的敏感性均會(huì)發(fā)生變化腫瘤多藥耐藥發(fā)生機(jī)制之五細(xì)胞微環(huán)境改變第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

難治性急性白血病的西醫(yī)應(yīng)對(duì)措施第三章第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天難治性急性白血病治療對(duì)策

反復(fù)輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑通過其他途徑治療難治性急性白血病第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

調(diào)整化療方案

□加大化療藥物劑量:ALL主要以大劑量甲氨喋呤為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。該方案能夠提高緩解率，但不能延長(zhǎng)生存期；AML則是以阿糖胞苷為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。但大劑量療效尚不能肯定?！躅A(yù)激治療：一般采用CAG、HAG、FLAG方案。認(rèn)為能增強(qiáng)小劑量阿糖胞苷對(duì)髓系白血病細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)，可以提高臨床緩解率。第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天□聯(lián)合新藥：用無交叉耐藥藥物組成新化療方案可以提高臨床療效。如聯(lián)合應(yīng)用拓?fù)涮婵?、氟達(dá)拉濱、米托蒽醌、足葉乙甙、阿克拉霉素、左旋門冬酰胺酶、拓?fù)涮婵档??！蹼p誘導(dǎo)化療方案：將誘導(dǎo)治療分兩個(gè)階段，第一階段誘導(dǎo)化療結(jié)束后間隔暫短時(shí)間，無論血象、骨髓象是否恢復(fù)即可進(jìn)行第二階段化療?！鯐r(shí)間序貫化療方案：該方案與雙誘導(dǎo)化療相似，但其兩段誘導(dǎo)治療時(shí)間及間隔均較雙誘導(dǎo)治療要短。因雙誘導(dǎo)治療毒性很大，該方案很有潛力。第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天新藥物控制技術(shù)

許多藥物控制系統(tǒng)已經(jīng)用于腫瘤臨床治，如新的蒽環(huán)類藥物（通透性強(qiáng)、排出率下降）、脂質(zhì)體包裹的柔紅霉素（穩(wěn)定、持續(xù)、緩慢釋放）和微膠囊與微球等。第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

分子靶向治療是一種特異強(qiáng)、打擊目標(biāo)準(zhǔn)確的治療方法，能夠針對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制中關(guān)鍵性基因、蛋白質(zhì)、分子靶點(diǎn)。針對(duì)細(xì)胞凋亡（G3139，反義磷硫酰寡聚脫氧核苷酸）針對(duì)發(fā)病機(jī)制的分子靶向（ATRA，全反式維甲酸），

Ckit抑制劑（甲磺酸伊馬替尼）

FLT3抑制劑（Fms樣酪氨酸激酶3）

FTI（法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑）抗體介導(dǎo)的靶向治療

CD33單抗

CD52單抗

第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

干細(xì)胞移植治療

鑒于急性白血病的復(fù)發(fā)率很高，如有合適供者，AML應(yīng)爭(zhēng)取在CR1，ALL在CR2行異基因造血干細(xì)胞移植。難治性或復(fù)發(fā)性白血病采用傳統(tǒng)化療難于成為長(zhǎng)期生存者，應(yīng)行異基因造血干細(xì)胞移植

第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

免疫治療

通過各種方法調(diào)動(dòng)機(jī)體自身的免疫反應(yīng)以清除白血病細(xì)胞。對(duì)于難治以及復(fù)發(fā)性急性白血病，還可在聯(lián)合化療的同時(shí)應(yīng)用白細(xì)胞介素-2或白細(xì)胞介素-3以提高緩解率，降低緩解后再復(fù)發(fā)

第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

逆轉(zhuǎn)多藥耐藥

第一代：異博定，環(huán)孢菌素A，逆轉(zhuǎn)作用弱，而且副反應(yīng)明顯，嚴(yán)重地限制了臨床應(yīng)用。第二代：VX-710、PSC833、XR9051補(bǔ)比第一代比較逆轉(zhuǎn)作用強(qiáng)3-100倍，有效劑量下無明顯毒性。但與抗癌藥物有明顯的藥物動(dòng)力學(xué)相互作用。第三代：GF120918、LY120918、OC144093。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)都顯示具有逆轉(zhuǎn)MDR效果，現(xiàn)正在臨床試驗(yàn)中。實(shí)際臨床療效有待評(píng)估第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

難治性急性白血病的中醫(yī)治療特色第四章第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天反復(fù)輪換化療方案加大抗癌藥物用量用多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑難治性急性白血病治療相關(guān)毒性反應(yīng)嚴(yán)重的臟器功能損害劇烈胃腸道不良反應(yīng)神經(jīng)毒性與黏膜病變加重白血病多藥耐藥★治療更趨向復(fù)雜化★醫(yī)療成本明顯增加第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

—改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量

—增加化療敏感性，提高臨床緩解率

—降低化療藥物毒性，減輕臟器損害

中醫(yī)藥輔助治療優(yōu)勢(shì)與特色第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天一臺(tái)雙人舞齊頭并進(jìn)馬第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天西醫(yī)主導(dǎo)中醫(yī)輔助純咖啡味苦難咽咖啡加伴侶味道香濃伴侶效能不可忽視第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)生依據(jù)患者病情，制定優(yōu)化的綜合治療方案，讓患者在治療中受益辯證施治為每一位患者提供一個(gè)適合于自身特點(diǎn)的治療方案?jìng)€(gè)體化治療第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

難治性急性白血病中醫(yī)藥臨床應(yīng)用第五章第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天先天胎毒，潛蘊(yùn)體內(nèi)外感毒邪，邪毒內(nèi)蘊(yùn)急性白血病難治性急性白血病疾病進(jìn)展藥毒所傷虛實(shí)夾雜虛：氣血虧虛、陰陽失調(diào)實(shí)：頑痰留滯、血瘀內(nèi)阻第49頁,共58