高血壓時(shí)間治療學(xué)

關(guān)于高血壓時(shí)間治療學(xué)什么是時(shí)間治療學(xué)？就是根據(jù)時(shí)間生物學(xué)中時(shí)間藥理學(xué)、時(shí)間病理生理學(xué)等規(guī)律，主要對(duì)用藥時(shí)間及藥量予以理論上的證明，以爭(zhēng)取做到以最小劑量獲得最大療效，而又無(wú)或甚少副作用發(fā)生，改善費(fèi)效比。第2頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天為什么要提出高血壓時(shí)間治療學(xué)？第3頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天隨ABPM在臨床廣泛應(yīng)用，闡明了正常人：ABPM呈雙峰一谷或一峰一谷，即8：00-9：00為峰，17：00-20：00為次峰，清晨2：00-3：00為低谷。高血壓者：其晝夜變化如正常人，只是幅度較高，且雙峰順延1-2h；3級(jí)或老年高血壓或伴有TOD者晝夜變化幅度減少。第4頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天第5頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天血壓的生物學(xué)變化規(guī)律時(shí)間因素1、長(zhǎng)時(shí)變異（24小時(shí)晝夜變異）2、短時(shí)變異（數(shù)小時(shí)內(nèi)血壓的波動(dòng)性變異）

季節(jié)因素

夏季血壓偏低、冬季血壓偏高情緒因素第6頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天第7頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天血壓與高血壓靶器官損害24小時(shí)血壓水平與靶器官損害呈正相關(guān)24小時(shí)血壓監(jiān)測(cè)(ABPM)更有效解讀靶器官損害高血壓患者于清晨高發(fā)心腦血管事件第8頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天夜間血壓增高對(duì)心、腦、腎等靶器官損害比較大，已達(dá)共識(shí)。而清晨心血管病發(fā)生率較高，此與清晨高血壓（血壓晨峰)時(shí)段相吻合。第9頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天血壓的“晨峰”現(xiàn)象與

心腦血管事件的“清晨危險(xiǎn)”心肌缺血

心肌梗死

心源性猝死

中風(fēng)第10頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天Roccoetal,Circulation1987;75:395-400心肌缺血發(fā)生的周期節(jié)律32例患者Holter監(jiān)測(cè)，衡量患者ST段降低缺血(分鐘)01:0005:0009:0013:0017:0021:00

時(shí)間

300250200150100500清晨的心肌缺血占全部缺血時(shí)間46%第11頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天CohenMCetal.AmcardiolJ1997;79:1512-6心肌梗死發(fā)生的周期節(jié)律每6個(gè)小時(shí)內(nèi)急性心肌梗死發(fā)作人數(shù)0:00-5:596:00-11:5912:00-17:5918:00-23:59心梗發(fā)作時(shí)間+40%250002000015000100005000066,635例急性心肌梗死患者，30項(xiàng)關(guān)于MI發(fā)生節(jié)律的薈萃研究清晨的心肌梗死的危險(xiǎn)較24小時(shí)平均高40%

p<0.0001第12頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天心源性猝死發(fā)生的周期節(jié)律每6小時(shí)內(nèi)心源性猝死的發(fā)作人數(shù)心源性猝死發(fā)作時(shí)間0:00-5:596:00-11:5912:00-17:5918:00-23:59+29%6000

5000

4000

3000

2000

1000

019,390例心源性猝死患者，19項(xiàng)研究的薈萃分析清晨的心源性猝死的危險(xiǎn)較24小時(shí)平均高29%p<0.0001CohenMCetal.AmcardiolJ1997;79:1512-6第13頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天00:00-2:593:00-5:596:00-8:599:00-11:5912:00-14:5915:00-17:5918:00-20:5921:00-23:59實(shí)際中風(fēng)發(fā)作與預(yù)計(jì)發(fā)作的比例(%)ElliottWJ,Stroke1998;29:992-996中風(fēng)發(fā)作的周期性節(jié)律時(shí)間n=11816所有類(lèi)型中風(fēng)缺血性中風(fēng)出血性中風(fēng)一過(guò)性腦缺血發(fā)作18016014012010080604020011816例中風(fēng)患者，31項(xiàng)中風(fēng)發(fā)作節(jié)律研究+49%第14頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天

認(rèn)識(shí)血壓的節(jié)律變化規(guī)律及其與心腦血管事件有關(guān)系，對(duì)臨床上進(jìn)行高血壓的治療具有重要的指導(dǎo)意義。理想的降壓藥物，除應(yīng)具有良好的順應(yīng)性外，應(yīng)能在24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)降壓，顯著降低患者清晨血壓，使高血壓患者安全度過(guò)心腦血管事件高發(fā)時(shí)段；能夠恢復(fù)患者“正?！钡难獕耗Ｊ剑档脱獕鹤儺愋?，有效保護(hù)靶器官功能。這就是高血壓的“時(shí)間治療學(xué)（Chronotherapy）”第15頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天高血壓治療的變遷降壓藥日服一次的24小時(shí)降壓藥日服一次符合時(shí)間治療學(xué)的降壓藥物PrisantL.AmericanJournalofHypertension2001;14:277S-279S第16頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天2003年歐洲高血壓指南體現(xiàn)了

時(shí)間治療學(xué)的內(nèi)容

推薦使用一天服用一次，作用可持續(xù)24小時(shí)的長(zhǎng)效藥物?！辗淮?，提高了治療依從性；——最大限度地減少了血壓波動(dòng)；——能更有效地預(yù)防發(fā)生主要心血管事件和靶器官損害。第17頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天高血壓時(shí)間治療學(xué)的原則時(shí)間治療學(xué)－根據(jù)人體的時(shí)間生物學(xué)特點(diǎn)，使藥物作用符合疾病的發(fā)作節(jié)律，以優(yōu)化治療、減少不良反應(yīng)高血壓的時(shí)間治療學(xué)－恢復(fù)血壓的24小時(shí)“正?！惫?jié)律、安度清晨危險(xiǎn)優(yōu)化治療方案：谷峰比值高日服一次的長(zhǎng)效降壓藥24小時(shí)全程平穩(wěn)控制血壓，恢復(fù)正常的血壓模式SmolenskyMHetal.AmJhypertens2001;14:280s-290s.WhiteWB.Bloodpressmonit2001;6:63-72第18頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天狹義的清晨高血壓患者而言，其時(shí)段劃分有不同意見(jiàn)，根據(jù)清醒前后血壓變化，分為以下三種情況：第19頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天清醒前60分鐘，BP開(kāi)始上升，清醒后繼續(xù)上升，上午9-10時(shí)達(dá)高峰，清晨高血壓時(shí)段在上午6-10時(shí)；第20頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天清醒時(shí)BP升高，醒后2h內(nèi)仍有緩慢升高；第21頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天清醒后BP升高，老年人群清醒后血壓陡然升高較為普遍。第22頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天

清晨高血壓發(fā)病機(jī)制涉及神經(jīng)內(nèi)分泌等因素，確切機(jī)制有待闡明。第23頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天清醒前已進(jìn)入快波睡眠或快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠，此時(shí)心理活動(dòng)相對(duì)較多，如80%人在做夢(mèng)。由于腦內(nèi)蛋白質(zhì)合成加快，NE遞質(zhì)系統(tǒng)、RAS激活，5-HT遞質(zhì)受抑制，BP第24頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天清醒前后交感神經(jīng)興奮性增高，外周阻力,CO,水鈉潴留，體液量增加，導(dǎo)致BP第25頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天血小板在清醒時(shí)易凝聚、碎裂，產(chǎn)生TAX2,NE,5-HT,血管功能障礙，外周阻力第26頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天綜合文獻(xiàn)，清醒前1h，醒后3小時(shí)清晨高血壓可能對(duì)心血管事件產(chǎn)生影響。第27頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天清晨高血壓的處理非藥物治療清晨起床后動(dòng)作宜慢，活動(dòng)量要小第28頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療：采用長(zhǎng)效藥物-B可以阻斷交感神經(jīng)活性，只阻滯兒茶酚胺與

或

受體結(jié)合，但不影響兒茶酚胺水平，甚至更高；第29頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療-B

清晨高血壓可能與

受體興奮有關(guān)CCB

尤其長(zhǎng)效非二氫吡啶類(lèi)可能更好，可減輕交感神經(jīng)活性第30頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物治療ACEI除涉及RAS和K-KS外，還有功能上

-B作用ARB除阻滯來(lái)自ACE和非ACE途徑ATII與AT1受體結(jié)合外，還有功能上-B和內(nèi)皮素受體阻滯作用。第31頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天第32頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天ARB藥代動(dòng)力學(xué)比較TelmisartanlosartanIrbesartanCandesartanCliexetilEprosartanValsartan活性代謝產(chǎn)物NoYes-E3174NoCandesartanNoNo生物利用度(%)30-60~3060-80401325T1/2(h)~246-911-155-95-96蛋白結(jié)合率(%)>9899.890-92>999894-97給藥方法ODOD/BDODODODOD第33頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天第34頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天新型血管緊張素II受體拮抗劑

美卡素?(替米沙坦)

正負(fù)電荷均衡的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，與AT1拮抗劑的理論構(gòu)象極其相似,更好識(shí)別AT1受體

高效的受體阻斷作用

緊密的受體結(jié)合力，解離速度減慢,

即使是高濃度AII無(wú)法將其輕易置換第35頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天美卡素?高效,緊密地抑制AII受體第36頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天美卡素（替米沙坦）

是真正半衰期為24小時(shí)的ARB獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了美卡素高選擇性的AT1受體親和力；高效但可逆的受體阻斷作用

*ATII升壓作用完全被美卡素抑制

*美卡素80mg對(duì)舒張壓的抑制程度>80%與受體結(jié)合點(diǎn)解離緩慢——降壓效應(yīng)持久

*美卡素80mg對(duì)ATII的最大抑制作用可以保持24-48小時(shí)第37頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天美卡素（替米沙坦）

谷/峰比值卓越，真正24小時(shí)平穩(wěn)降壓谷/峰比值（SBP,%)谷/峰比值（DBP,%)替米沙坦80mg92~100第38頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天美卡素?卓越的藥代動(dòng)力學(xué)Circulation2001;103:904-912，Sul.1JournalofASCP2000Vol.15是是是否否食物是否影響吸收53-931712500分布容積(L)1.5-22-43-40.5-1Cmax達(dá)峰時(shí)間（小時(shí)）11-155-96-924半衰期(小時(shí))伊貝沙坦纈沙坦氯沙坦美卡素?是否是是否為活性藥物第39頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天第40頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天第41頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天BloodPressureMonitoring1998;3:295-302美卡素?較氨氯地平更好控制夜間及清晨舒張壓氨氯地平5-5-10mg(n=65)*p<0.05美卡素?40-80-120mg(n=62)**DBP改變(mmHg)24-h平均血壓清晨前4h夜間血壓白晝血壓0-2-4-6-8-10-12用藥12周后第42頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天Mallionetal,JHumHyperens1999;13:657-664.*p<0.05與安慰劑比較?p<0.05與安慰劑和氯沙坦比較血壓變化值(mmHg)24小時(shí)平均值白天夜晚清晨????****0-4-6-8-10-12-16安慰劑(n=53)氯沙坦50mg(n=50)替米沙坦80mg(n=52)美卡素?24小時(shí)強(qiáng)效降壓,優(yōu)于氯沙坦用藥6周后，收縮壓變化第43頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天

血壓變化值

(mmHg)*p<0.05與安慰劑和氯沙坦比較Mallionetal,JHumHyperens1999;13:657-664.收縮壓

18-24h舒張壓

18-24h**0-4-8-12-160-4-8-12-16

血壓變化值

(mmHg)安慰劑(n=53)氯沙坦50mg(n=50)替米沙坦80mg(n=52)美卡素?

服藥末6小時(shí)降壓優(yōu)于氯沙坦第44頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天降壓幅度（mmHg)0-2-4-6-8-10-12收縮壓舒張壓**P=0.01美卡素?

80mg(n=199)纈沙坦80mg(n=197)

動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)末6小時(shí)的血壓CanJCardiol2000;Vol16,No.9:1-10*美卡素?

持續(xù)降壓，療效優(yōu)于纈沙坦第45頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天第46頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天美卡素?良好的臨床耐受性美卡素?單一用藥(n=1455)安慰劑(n=380)頭痛頭昏疲乏 腹瀉咳嗽肌痛水腫p<0.0001不良事件發(fā)生率%024681012141618MicardisProductMonograph1999BoehingerIngelheimPharmaceuticalsInc.,Redgefield,CT.第47頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天美卡素

?(替米沙坦)

與氯沙坦

治療輕中度高血壓療效和

安全性的比較

上海中山醫(yī)院

北京北大三院 上海瑞金醫(yī)院北京友誼醫(yī)院 上海華山醫(yī)院北京中日友好醫(yī)院武漢同濟(jì)醫(yī)院 ChineseJofCardio,2002vol1273