遺傳代謝病與癲癇

關(guān)于遺傳代謝病與癲癇人類11,000多種已知遺傳病中，約1/3直接或間接累及CNS功能，至少200多種伴驚厥,其中50多種出現(xiàn)在嬰兒。遺傳代謝病較少成為癲癇發(fā)生的原因，但常有驚厥代謝性對(duì)癥治療少數(shù)對(duì)癲癇防治有效，多需用抗癇藥未控制的癲癇不僅影響發(fā)育，導(dǎo)致進(jìn)一步腦損傷發(fā)作類型與EEG無特殊性，但往往呈難治性嬰兒，兒童多，可發(fā)生在急性失代償期，也可為主要癥狀之一第2頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天遺傳代謝病癲癇的分類原則主要按照導(dǎo)致驚厥可能的發(fā)病機(jī)制（能量缺乏，中毒，神經(jīng)元功能，神經(jīng)介質(zhì)，維生素依賴）按臨床癲癇發(fā)作類型按代謝病發(fā)病年齡按對(duì)代謝治療是否有效?第3頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、遺傳性能量代謝疾病與癲癇1)線粒體病：腦肌病為主。26~60%有癲癇，Leigh病中1/2驚厥，發(fā)生早，伴智力倒退，各種類型驚厥。因ATP產(chǎn)生↓產(chǎn)生膜電位不穩(wěn)。嬰兒，兒童發(fā)病的線粒體腦病多見肌陣攣驚厥（包括眼瞼撲動(dòng)），伴智力下降。全部嬰兒痙攣病例中8%為線粒體病EEG－爆發(fā)抑制，陣發(fā)不規(guī)律多棘波形式－多種形式發(fā)作，持續(xù)狀態(tài)第4頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天線粒體DNA(mtDNA)是細(xì)胞中唯一的、能自我復(fù)制的、多拷貝環(huán)狀雙鏈DNA(16.6Kb)。由于高密度地編碼呼吸鏈酶蛋白及相應(yīng)的tRNA。故具有無內(nèi)含子，高度保守的特點(diǎn)。同時(shí)由于無核蛋白保護(hù)，易產(chǎn)生獲得性突變。與高能量消耗器官，(如腦、心、肌肉)的病變密切相關(guān)。由mtDNA本身突變導(dǎo)致的疾病屬于母系遺傳方式，如幾種常見于小兒時(shí)期的線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)。但線粒體病還可在丙酮酸代謝、脂肪酸氧化等過程中，由各種生化酶的基因缺陷所致，近年證實(shí)70＋％由核基因突變引起。線粒體腦肌病臨床表現(xiàn)取決于體內(nèi)異常mtDNA所占比例，線粒體代謝包括幾個(gè)環(huán)節(jié)：底物轉(zhuǎn)運(yùn)，底物利用，三羧循環(huán)，呼吸鏈，氧化磷酸化。第5頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第6頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天表2線粒體腦肌病遺傳方式基因突變

疾病DNA突變遺傳方式生化缺陷

KSS

mtDNA缺失、重排散發(fā)呼吸鏈酶多處部分缺陷MELASmtDNA點(diǎn)突變 母系呼吸鏈酶Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ A3243G多MERRFmtDNA點(diǎn)突變 母系 同上，

A8344G，T8356CLeigh 1.核DNA突變1.常隱 CoX

2.mtDNA點(diǎn)突變X連鎖 PDHCEI-a (nt8993)2.母系LHONmtDNA母系

15種點(diǎn)突變

nt11778,14459肉鹼缺乏癥核DNA突變 常隱基質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)或利用的缺陷第7頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)取決于體內(nèi)異常mtDNA所占比例①線粒體腦肌病伴乳酸酸中毒與卒中(MELAS)3-11歲起病多，卒中樣發(fā)病，驚厥，偏癱，頭痛及耳聾。MRI顯示雙側(cè)腦軟化灶。②肌陣攣癲癇伴破碎樣紅纖維(MERRF)肌陣攣發(fā)作及小腦共濟(jì)失調(diào)，應(yīng)與RamsayHunt病鑒別。③Kearns-Sayre綜合征(KSS)外眼肌麻痹，心肌傳導(dǎo)異常，小腦癥候等為主。④Leigh病以吸呼異常，進(jìn)行性肌張力低下，外眼肌麻痹為主要表現(xiàn)。MRI/CT雙側(cè)基底節(jié)區(qū)異常。⑤肉鹼缺乏綜合征進(jìn)行性肌無力，發(fā)性低酮性低血糖、類Reye征樣嘔吐甚至昏迷。血中肉鹼減低。⑥Leber遺傳性視神經(jīng)萎縮(LHON)少年起病，以進(jìn)行視力下降及全身肌張力不全為主。第8頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天實(shí)驗(yàn)室診斷①血清乳酸，丙酮酸濃度升高，正常乳酸0.5-2mmol/L,丙酮酸0.03-0.1mmol/L。②肌肉活檢病例檢查可見異型線粒體及RRF。

③DNA診斷PCR鑒定mtDNA突變。第9頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第10頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第11頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第12頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第13頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第14頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

MERRF

mt

tRNAlys突變－累及線粒體鈣離子調(diào)控，mt谷氨酸代謝失調(diào)，有EEG光敏巨大電位

MELASmttRNAleu突變－急性類卒中發(fā)作時(shí)驚厥多可有部分癲癇持續(xù)狀態(tài)（起源于受累皮層區(qū)）第15頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天癲癇部分持續(xù)狀態(tài)

（EpilesiapartialisContinua）進(jìn)行性嬰兒腦灰質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（Alpers病）－常隱，進(jìn)行性腦灰質(zhì)變性伴肝硬化。肌陣攣，GTCS，認(rèn)知落后，肌無力，偏癱，乳酸↑（與Leigh不同處為腦皮層，小腦，底節(jié)，腦干均受累），累及NADH利用，ComplexI,PDH缺陷，mt

DNAγ多聚酶， 注意與Rasmussen綜合征鑒別。非抽搐性持續(xù)狀態(tài)，EEG高峯失律產(chǎn)生認(rèn)知減退。第16頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天2）肌酸（creatine)代謝病的三種主要缺陷X連鎖肌酸轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷，累及肌酸進(jìn)入腦內(nèi)胍基乙酸甲基轉(zhuǎn)移酶（GAMT）缺陷，累及肌酸合成，難治癲癇精氨酸－甘氨酸脒基移換酶缺陷[GAMT缺陷癥]－常隱出生一月內(nèi)發(fā)育遲，肌無力，特殊運(yùn)動(dòng)，伴多種類型難治癲癇。EEG異常。年長(zhǎng)兒有孤獨(dú)癥樣行為，MRI蒼白球異常信號(hào)。H-MRS腦肌酸、磷酸肌酸峰消失，淋巴、成纖、羊水細(xì)胞GAMT活性↓，體液中胍基乙酸↑?？诜a(bǔ)充肌酸（350mg－2g/kg/天）第17頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

3）葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子I（GLUT1）缺乏綜合征：

GLUT1是膜糖基化的蛋白與其它GLUT提供葡萄糖專一性穿過多數(shù)BBB的基礎(chǔ)速度，缺陷時(shí)無法補(bǔ)償而導(dǎo)致腦能量危機(jī)，GLUT1基因（chr1p35-p31.5），多為雜合突變，常顯？新生突變。出生前后正常，早發(fā)驚厥（青紫發(fā)作，點(diǎn)頭，眼動(dòng)）。空腹重，肌無力，共濟(jì)失調(diào)，特殊運(yùn)動(dòng)步態(tài)，全面發(fā)育落后，小頭等。嚴(yán)重性變異大（有很輕者）。臨床非進(jìn)行性，逐漸進(jìn)步。已有本病不伴驚厥的報(bào)告。第18頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天凡不伴低血糖及CNS感染，驚厥、CSF糖低者（減至正常1/2）均應(yīng)疑似GLUT1－DS。診斷：①CSF糖與血糖比例應(yīng)在4－6小時(shí)空腹后取，而非發(fā)作后，CSF/血（葡糖）↓＜

0.46②血糖在腰穿前取，防止高血糖③應(yīng)分析CSF細(xì)胞，蛋白，糖，乳酸濃度根據(jù)患兒查體，血糖，發(fā)作間EEG正常，發(fā)作時(shí)EEG嬰兒可見局部慢波或癇樣放電，兒童可有廣泛2.5-4HZ棘慢波。有多種驚厥發(fā)作形式

第19頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天腦CT、MRI多正常，PET可有代謝性改變，基因突變鑒定，RBC葡糖攝取可比對(duì)照減1/2，胞膜GLUT1表達(dá)↓。尚不能產(chǎn)前診斷。生酮飲食，α-lipoicacid硫辛酸(Thiocticacid600-1800mg/day分為Tid)，免用抗癇藥，咖啡、茶可抗GLUT1。體外GLUT1突變體在蛙卵母細(xì)胞表達(dá)功能研究。GLUT1－D轉(zhuǎn)基因動(dòng)物證實(shí)可產(chǎn)生胚胎畸形。第20頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天4）低血糖：是驚厥的常見而易處理的代謝性原因，每個(gè)驚厥病兒均應(yīng)注意除外。長(zhǎng)程低血糖驚厥可導(dǎo)致海馬硬化，以后可致TLE。新生兒累及枕葉也可導(dǎo)致病變性癲癇。除外潛在代謝病產(chǎn)生低血糖，應(yīng)檢測(cè)：(1)血糖(2)β-羥丁酸(3)自由脂肪酸(4)乳酸(5)氨基酸

(6)?；恹|脂(7)氨(8)胰島素(9)生長(zhǎng)激素(10)皮質(zhì)醇(11)有機(jī)酸，尿酮體。第21頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天二）貯積產(chǎn)物累及神經(jīng)元功能，多伴難治癲癇1）神經(jīng)節(jié)腦苷脂貯積癥：

Tay-Sachs-驚厥突出，驚跳，黃斑櫻紅點(diǎn)，已糖胺酶A缺陷第22頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天進(jìn)行性早嬰期神經(jīng)脂類代謝病病名 發(fā)病 遺傳內(nèi)臟 黃斑 骨骼 驚厥 步態(tài) 智低 年齡 紅點(diǎn) 共濟(jì) GM1 出生 常隱++++ 面畸GM2(Tay-Sachs 4~6月 常隱-++- 驚跳-+Krabbe 4~6月常隱---

- +熱、強(qiáng)直MLD 1歲半 常隱-

--++ +神經(jīng)傳速高雪 6~8月 常隱+--頸后仰++球征BM牛門匹克6~8月常隱++-特異++BM

第23頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第24頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第25頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第26頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天2）神經(jīng)元臘樣脂褐質(zhì)沉積癥

（NeuronalCeroidLipofuscinosis,NCL）常隱，是重要的兒童早年致死性神經(jīng)變性病，1826年發(fā)現(xiàn)首例，1995年證實(shí)首個(gè)相關(guān)基因?，F(xiàn)按遺傳學(xué)分為8種包含臨床多種表型的分型。第27頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天兩種溶酶體酶缺陷：棕櫚酰蛋白硫脂酶I

（PPT1）三肽基肽酶I（TPP1）（底物含線粒體ATP合酶亞單位C，SCMAS）溶酶體貯積物（脂色素，自發(fā)螢光，病理特點(diǎn)），存在各種組織，只在CNS/網(wǎng)膜伴神經(jīng)元丟失超微水平特點(diǎn)：嗜鋨顆粒沉殿（GRODS），曲線狀（CV），指紋狀（FP），直線狀（RL）。淋巴細(xì)胞胞質(zhì)空泡第28頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第29頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第30頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第31頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天表：NCLS遺傳學(xué)分類遺傳基因基因產(chǎn)物起病EM主要病名位（年齡，歲）脂色素貯積蛋白CLN11p32PPT1（可溶溶酶體）0.1-38GRODSAPA/D

蛋白CLN211p15TPP1（可溶溶酶體）2-8CV/混SCMAS

蛋白CLN316p12CLN3蛋白（溶酶4-10FP/混SCMAS

體膜蛋白）CLN4?？11-55FP/GRSCMASCLN513q22CLN5蛋白（可溶溶4-7FP.CV.RLSCMAS

酶體膜蛋白）CLN615q21-23CLN6蛋白(ER1.5-8CV.FP.RLSCMAS

膜蛋白)CLN7?？1-6FP/混SCMASCLN88p23

CLN8蛋白5-10CVorSCMAS(ER膜蛋白)類GROD第32頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床：①顯著視力受累②CNS受累③特殊溶酶體貯積物

第33頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天[CLN1]：PPT1缺陷有嬰兒（50%），晚嬰，少年，成年四型，GROD特異，芬蘭多，臨床＋MR1＋EM＋酶診斷。嬰兒型（M1M256730）－發(fā)育遲，肌無力，興奮性高（出生－30月），進(jìn)行性認(rèn)知↓視覺↓（2歲），共濟(jì)征，異常運(yùn)動(dòng)，（3歲），社交↓肌陣攣癲癇。眼底視神經(jīng)萎縮，黃斑棕，無色素，6－13歲死亡。第34頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天晚嬰－上述征稍遲少年－5－7歲上述癥狀漸重，網(wǎng)膜有色素，成年－精神征EEG－1歲半－2歲睜眼反應(yīng)↓紡綞消失，3歲內(nèi)波幅平MRI－13月開始腦萎縮，3歲小腦萎縮，4歲嚴(yán)重腦萎縮ERG－（3歲），VEP（4歲），皮層SEP進(jìn)行性消失注意除外線粒體病，leber’s視神經(jīng)萎縮。PPT1缺陷使長(zhǎng)鏈脂肪酸的半胱氨酸三脂貯積有毒性，正試Cysteamine。產(chǎn)前診斷第35頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

[CLN2]典型晚嬰型，TPP1突變，2~4歲起病，0.46/10萬活嬰，伴癲癇，肌陣攣，認(rèn)知↓異常運(yùn)動(dòng)，4~6歲盲，網(wǎng)膜變性無色素，10~20歲死亡。少年型6~8歲起病，可保存視力，有癲癇，存活長(zhǎng)。

EEG-枕區(qū)光敏感1~2HZ棘波

ERG，VEP-后期消失

MRI-進(jìn)行性腦萎縮臨床+CV+酶+DNA產(chǎn)前診斷第36頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天[CLN3]少年型NCL伴CLN3突變（溶酶體跨膜糖蛋白）冰島7/10萬，4~7歲視力↓，2~10歲內(nèi)盲，黃斑網(wǎng)膜變性有色素，視神經(jīng)萎縮，認(rèn)知↓，語(yǔ)言↓，肌陣攣癲癇，小腦，錐外系運(yùn)動(dòng)，

EEG-雜亂棘慢波，ERG，VEP-異常早，MRI-腦萎縮（多在15歲后），PET葡糖利用↓（距裂重），淋巴細(xì)胞胞質(zhì)空泡（血片），皮膚超微FP，DNA。注意除外過氧化物酶體/線粒體病，色素網(wǎng)膜炎等，本病有進(jìn)展緩慢型。第37頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

[CLN4]成人NCL，kufs病，常隱，基因未知，30歲后（少數(shù)11歲）起病，兩種表型：

①進(jìn)行性肌陣攣癲癇（抗藥），呆，異常運(yùn)動(dòng)，多無盲②行為異常，特殊運(yùn)動(dòng)

EEG，MRI無特殊，眼底有脂色素，皮膚超微FP，CV等。第38頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天[新型NCL-晚嬰，少年變異，CLN5，6，7，8]：

①CLN5-13q21-32，編碼溶酶體可溶糖蛋白表型似CLN2，遲至4歲半-7歲發(fā)病，進(jìn)行性智↓，視↓，肌陣攣癲癇，早累小腦（MRI，SPECT，組化），20~30歲死亡。皮膚超微呈多形性（FP，CV，RL），無空泡淋巴細(xì)胞

CNS及CNS外組織SCMAS強(qiáng)免疫反應(yīng)，弱SAPs第39頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天②CLN6-15q21-23，臨床似晚嬰，病理似少年，18月（可8歲）起病，盲，癲癇，智↓，異常運(yùn)動(dòng)，4~10歲不能動(dòng)，20-~30歲死亡，CT/MRI嚴(yán)重腦萎縮（600-900gm）SCMAS強(qiáng)反應(yīng)只在腦，不在其它組織，無空泡淋巴，腦超微RL，F(xiàn)P第40頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

③CLN7-為CLN8等位基因?、蹸LN8-8p23，兩種類型：Turkish晚嬰變異-3~7歲半發(fā)病，進(jìn)行性視↓，語(yǔ)言↓，智力↓，肌陣攣驚厥，共濟(jì)失調(diào)，皮膚活檢有自發(fā)螢光色素，超微FP，RLCV（+）進(jìn)行性癲癇-5~10歲，緩慢智力↓，視↓，MRI至30歲才有腦萎縮

第41頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

NCL的診斷，表型-基因型相關(guān)：

臨床-病理-生化-DNA-PPT1/TPP1活性視覺，癡呆，癲癇，組織活檢-直腸，蘭尾，結(jié)膜，皮膚，淋巴細(xì)胞

GROD，PPT1-嬰兒NCL（遺傳CLN1），

CV，TPP1↓-晚嬰NCL（CLN2）

FP-典型少年NCL（CLN3）晚嬰變異CLN5-8-無空泡淋巴，孤立脂色素，顆?；|(zhì)FP第42頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天注意CLN1不僅嬰兒型，還有晚嬰，少年及成人型

CLN2不僅典型晚嬰，還有少年CLN3還包含少見晚嬰脂色素可延伸-富含Saposins，在VitE缺乏癥可有CV，SCMAS也可見于Chloroquine中毒* CLN2，3貯積物主要蛋白質(zhì)是SCMAS，Saposins

（SAP，鞘脂激活蛋白），其它為β-amyloid或前體EM-淋巴，皮膚，結(jié)膜活檢重要1038例NCL中存活483-多為JNCL，次晚嬰，次嬰及成年型各類NCL，癲癇均為主要特點(diǎn)：第43頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、毒性作用累及神經(jīng)元功能

1）尿素循環(huán)障礙-驚厥多發(fā)生在新生兒，昏迷，適宜代謝性處理可減輕驚厥。第44頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第45頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天2）氨基酸代謝?。?/p>

①苯酮尿癥（PKU）-未處理者癲癇1/2~1/4，嬰兒痙攣多，癥前處理有效 ②楓糖尿癥（MSUD）-失代償，新生兒驚厥，EEG有中央?yún)^(qū)“梳狀”節(jié)律3）有機(jī)酸代謝病-急性失代償時(shí)，甲基丙二酸/丙酸血癥多見驚厥。戊二酸血癥Ⅰ-chr19p13.2，glutaryl戊二酰COA脫氫酶缺陷（賴，色氨酸代謝）1歲內(nèi)起病，大頭，CT/MRI額顳萎縮，雙硬膜下積液，痙攣，肌張力不全，午蹈，智力↓急性腦病伴驚厥。限制蛋白（↓賴，色），VB2，肉鹼第46頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天有機(jī)酸血癥

膽固醇

奇鏈FA

異亮、蛋、蘇氨酸

丙酸CoAD-甲基丙二酰L－甲基丙二三羧

CoA酰CoA循環(huán)丙酸血癥甲基丙二酸血癥甲基丙二酸血癥

(消旋酶)(變位酶)

(VitB12)

丙酸甲基丙二酸

圖－1丙酸及甲基丙二酸代謝異常第47頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天丙酸血癥①丙酰CoA羧化酶缺陷（發(fā)育遲，酮癥，代酸，異常運(yùn)動(dòng)，癲癇）低蛋白，高糖，肉堿②多羧化酶缺陷（生物素基酶，全羧酶）：癲癇，皮疹，肌張力低下，視力低下。生物素治療第48頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲基丙二酸血癥①甲基丙二酰CoA變位酶缺陷（mut0,mut-,cb1A,cb1B)貧血，代酸，酮癥等②

①＋甲基四氫葉酸，同型半光氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶缺陷（cb1c,1D,1F)限蛋白，大劑量VitB12,L-肉堿，甜菜堿第49頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天戊二酸血癥Ⅱ-多酰基COA脫氫酶缺陷（黃素蛋白異常）新生兒低血糖，汗足味。遲發(fā)型多癲癇。4）嘌呤與嘧啶代謝病腺苷琥珀酸裂解酶缺乏-常隱，22q,累及新嘌呤合成，癲癇多在新生兒或1歲后，伴嚴(yán)重智低，孤獨(dú)癥。予后差。CSF/尿中琥珀酰咪唑羧胺核糖（SAICAriboside）及（S-Ado）↑.可能貯積的琥珀酰有神經(jīng)毒，S-Ado保護(hù)？二氫嘧啶脫氫酶缺乏-1/2癲癇，1p22-q21，常隱丙氨酸代謝異常第50頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天四）累及神經(jīng)介質(zhì)系統(tǒng)

1）非酮性高甘氨酸血癥：典型者因甘氨酸降解異常，新生兒嗜睡，張力低，呃逆，眼肌麻痹，腦干功能異常，頻發(fā)節(jié)段性肌陣攣驚厥，轉(zhuǎn)為嚴(yán)重難治多種發(fā)作形式驚厥，智力↓，四肢癱。

EEG-無正常背景波，爆發(fā)癇樣尖波，爆發(fā)抑制，高峯失律MRI正常或胼胝體發(fā)育不良

第51頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

全身體液甘氨酸濃度↑，CSF/血漿>0.08

肝甘氨酸裂解酶活性↓， 甘氨酸在腦干以下為抑制，是NMDA受體輔助激動(dòng)劑 苯甲酸鈉促酶活性，抗NMDA受體活性，避免使用丙戊酸（防抑制肝酶）

2）GABA代謝缺陷少見第52頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、伴腦發(fā)育畸形

過氧化物酶體生物發(fā)生異常，如Zellweger綜合征，有特異性皮層發(fā)育畸形，額葉，島區(qū)“多小腦回”“巨腦回”。尾-丘切跡原始囊泡。局部運(yùn)動(dòng)性癲癇。 肌-眼-腦綜合征（WWS），F(xiàn)ukuyama肌?。∣-糖基化病，腦畸形伴難治癲癇）第53頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良1*生化診斷2*攜帶者檢查3*產(chǎn)前診斷4*遺傳咨詢病名基因定位遺傳方式表達(dá)產(chǎn)物發(fā)病率代謝受累成份1*2*3*4*治療異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良MLD是常隱芳基硫酸脂酶A1:40000腦硫脂是是骨骼移植？球型腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良Krabbe病是常隱半乳糖腦苷--半乳糖苷酶1:150000半乳糖腦苷脂是是骨肉標(biāo)稱？腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良ALD是X-連鎖ALDP1:20000至50000VLCFA是是特殊飲食/骨肉移植？PelizaeusMerzbacher病PMD是X-連鎖蛋白脂類蛋白未知蛋白脂類蛋白是是無Canavan病是常隱天冬氨酸酰基轉(zhuǎn)移酶1:5000(猶太人)N-乙酰天冬氨酸是是無Alexander病否常隱GFAP未知？否否無Zellweger綜合征/新生兒ALD型/嬰兒Refsum?。砍ｋ[過氧化小體轉(zhuǎn)運(yùn)酶1:50000VLCFA是是DHA？膽酸？Refsum病否常隱？未知植烷酸是是特殊飲食第54頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第55頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第56頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第57頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第58頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天第59頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、維生素反應(yīng)性癲癇

①VitB6依賴性癲癇：血/csf中pipecolicacid↑用VitB6后下降。Chr5q31典型-早發(fā)，出生前后驚厥，1/3腦病，多型驚厥抗藥。MRI胼體，小腦發(fā)育不良，白質(zhì)異，積水等。靜注VitB6100mg速效非典型-遲發(fā)可至3歲，無腦結(jié)構(gòu)異，可伴熱驚厥，持續(xù)狀態(tài)?？顾?，每日口服VitB6100mg有效第60頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

停用VitB6即抽，可診斷，過遲治療者可有學(xué)習(xí)，語(yǔ)言問題，終生用VitB615mg/kg/d，凡新生兒驚厥者均應(yīng)試VB6。PNPO磷酸吡哆醇氧化酶缺乏:可產(chǎn)生近似新生兒VitB6依賴癥，但對(duì)VB6無反應(yīng)，只對(duì)磷酸吡哆醛10-15mg/kg/d有反應(yīng)（多種合成神經(jīng)介質(zhì)的酶輔助因子）。CSF-HVA↓，5HIAA↓甘氨酸↑蘇氨酸↑第61頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

②亞葉酸（folinicacid）反應(yīng)性驚厥：少見，新生兒難治驚厥，若對(duì)VB6無反應(yīng)則應(yīng)試亞葉酸。原因不明。 ③生物素基酶及全羧化酶合酶缺乏：是各種羧化酶輔助因子，缺乏是內(nèi)源生物素再循環(huán)受累，生后3~4月多癲癇（嬰兒痙攣），視神經(jīng)萎縮，聾。多伴禿發(fā)，皮炎。驚厥抗藥，對(duì)生物素5-20mg/d敏感。全羧化酶合酶缺乏-新生兒起病，1/2-1/4驚厥，生物素有效。第62頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天七、其它

①鉬輔助因子（Molybdenumcofactor）缺乏及亞硫酸鹽氧化酶缺乏：常隱，少見（MOCS1)，新生兒起病伴腦病，嚴(yán)重肌陣攣驚厥，晶體脫位。MRI白質(zhì)囊變，嚴(yán)重萎縮。尿中有Sulphite（亞硫酸鹽）限蛋氨酸，胱氨酸。 ②

Menkes?。篨隱（ATP7A)，癲癇抗藥，脫發(fā)（念珠狀），血銅，銅蘭蛋白低。皮下注組氨酸銅止驚。第63頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

③絲氨酸生物合成缺乏：少見，出生小頭，1歲內(nèi)癲癇（嬰兒痙攣多），MRI腦萎縮，口服絲氨酸止驚，CSF中絲氨酸↓。 ④先天糖基化?。–DG）：Ia，Ic癲癇 ⑤腦興奮性遺傳?。弘x子通道病第64頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

CNS離子通道病

離子通道疾病 遺傳基因 染色體電壓門控

Na+

1 GEFS+ 顯性 SCNIB 19q

Na+

1 GEFS+ 顯性SCNIA 2q

K+ BNFC 顯性 KCNQ2 20q

K+ BNFC 顯性KCNQ3 8q

K+ EA1,EA1及癲癇 顯性Kv1.1 12p

癲癇及纖維顫動(dòng)

Ca+ FHM,SCA6,EA2 顯性CACNL1A419q(PKD16p)配體門控

神經(jīng)元 ADNFLE顯性CHRNA4 20q

nAch受體

4

神經(jīng)元 ADNFLE顯性CHRNB21p

nAch受體

2

甘氨酸受體 hyperekplexia顯性,隱性 GLRA-15q第65頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天骨骼肌及神經(jīng)離子通道病離子通道 疾病 遺傳 基因 染色體電壓門控

K＋ 家族性全身性肌纖維顫動(dòng) 顯性 Kv1.1 12P

Na＋ 高鉀周期性麻痹 顯性 SCNA4 17q

先天性副肌強(qiáng)直 顯性 鉀促發(fā)性肌強(qiáng)直 顯性

Ca2＋ 低鉀性周期麻痹 顯性 CACLNIA3 1q

惡性高熱 顯性

Ca2＋ 中央核心病 顯性 RYR1 19q

惡性高熱 顯性

CL…

先天性肌強(qiáng)直 顯性 CLCN17q Thomsen‘s 顯性

Becker‘s 隱性

K＋(耳蝸) JervellandLange-Nielsen 隱性 KCNQ1 11P

長(zhǎng)QT及聾 隱性 KCNE1 21q

常顯耳聾第2型 顯性 KCNQ4 1P Ca2＋(網(wǎng)膜) 固定性夜盲 X鏈鎖 CACNA1F Xp配體門控

nAch受體 先天肌無力 顯、隱 CHRNA 2q CHRNG

CHRAD

CHRNB 17PCHRNE第66頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天癲癇在很多代謝病中可見，何時(shí)應(yīng)篩查？難治抗藥者有附加智低，運(yùn)動(dòng)異常MRI異常第67頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天對(duì)兒科不同年齡有不同考慮： 新生兒抗藥難治癲癇-VB6，磷酸吡哆醛，F(xiàn)olinic酸 早期肌陣攣癲癇-餐前發(fā)作，EEG異化，GLUT1缺乏？ 異常運(yùn)動(dòng)-肌酸缺乏癥？ 毛發(fā)異常，皮膚皮炎-Menkes病？生物素 特異畸形-Zellweger？ 多臟器受累-線粒體？ 局限性癲癇持續(xù)狀態(tài)-除外Rasmussen’s腦炎，線粒體Alpers病 檢查血/CSF－葡糖，乳酸，NH3，尿有機(jī)酸，部分抗癇藥不宜使用。第68頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表：按驚厥型/癲癇綜合征的代謝病癲癇分類嬰兒痙攣生物素基酶缺，Menkes’病，mt病，有機(jī)酸尿癥，氨基酸病癲癇伴肌陣非酮高甘氨酸血癥，mt病，GLUT-1缺，攣貯積癥進(jìn)行性肌陣攣Lafora病，MERRF，MELAS，癲癇Unverricht-lundborg病，唾液酸貯積癥GTCS癲癇GLUT-1缺陷，NCL1，NCL2，NCL3，

mt病，其它貯積癥肌陣攣-站立不能GLUT1-缺陷，NCL2多灶驚厥epNCL3，GLUT-1缺，其它部分持續(xù)epAlpers’病，其它mt病

第69頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天表：按發(fā)病年齡的代謝病癲癇分類新生兒期低血糖，VB6依賴，PNPO缺陷，非酮高甘氨酸血癥，有機(jī)酸尿癥，尿素循環(huán)缺陷，新生兒ALD，Zellweger綜合征，甲酰四氫葉酸（folinicacid）反應(yīng)性驚厥，全羧化酶合酶缺陷，輔基鉬（molybdenum）缺陷，亞硫酸氧化酶（sulphite）缺嬰兒低血糖，GLUT1-缺，肌酸缺，生物素基酶缺，氨基酸病，有機(jī)酸尿癥，先天糖基化病，

VB6依賴，嬰兒型NCL1幼兒遲嬰NCL2，mt病包括Alpers’病，溶酶體貯積癥學(xué)齡兒mt病，少年型NCL3，進(jìn)行性肌陣攣ep第70頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天表：按對(duì)代謝性治療是否有效的代謝病癲癇分類GLUT1缺陷酮食輔基依賴性epVitB6，磷酸吡哆醇，甲酰四氫葉酸，生物素GAMT缺陷補(bǔ)充肌酸，限精氨酸，富烏氨酸飲食PKU低苯丙氨酸飲食，在非典型PKU，L-DOPA，5羥色氨酸，甲酰四氫葉酸替代絲氨酸生物合成缺陷絲氨酸補(bǔ)充第71頁(yè),共74頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表：遺傳代謝病伴癲癇發(fā)作診斷Lab