酰化反應藥物合成反應HP

關于?；磻幬锖铣煞磻狧P2酰化反應：氧原子(R′O－)制酯〔

RCO－OR′〕碳原子(R′－)?；?/p>

(RCO－)制醛、酮〔

RCO－R′〕?；?RCO－)（制芳香醛、芳香酮）氮原子〔R'R"N－〕制酰胺(RCO－NR'R'')?；?RCO－)有機分子中碳、氧、氮等原子引入?；姆磻８耪摰?頁,共181頁，2024年2月25日，星期天3?；囊敕绞剑褐苯吁；ê烷g接酰化法直接?；ǎ褐苯訉Ⅴ；c有機化合物相結合?；瘎┛煞譃椋河H核?；瘎┯H電?；瘎┳杂苫；瘎┲苯佑H電?；旱?頁,共181頁，2024年2月25日，星期天4直接自由基?；褐苯佑H核?；旱?頁,共181頁，2024年2月25日，星期天5間接?；ǎ簩Ⅴ；牡葍r體與有機化合物相結合，結構中潛在的被隱蔽的?；涍^處理可以恢復成?；恍；牡葍r體例子如下:第5頁,共181頁，2024年2月25日，星期天6間接親電?；洪g接親核?；阂话愕?

氧、氮原子上引入?；姆磻鄬儆谟H電酰化反應碳原子上引入?；姆磻械膶儆谟H電酰化反應：如Friedel-Crafts反應,維爾斯邁爾－哈克反應（Vilsmeier反應DMF+POCl3)，有的屬于親核?；磻?如上述制備醛、酮的反應)第6頁,共181頁，2024年2月25日，星期天7第7頁,共181頁，2024年2月25日，星期天8第三章

酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)醇的O-?；剂u基的氧原子?；话愣嗖捎弥苯佑H電?；?.羧酸作為酰化劑

羧酸與醇形成酯的反應是一個可逆反應，為促進反應進行，常常設法除去反應生成的水第8頁,共181頁，2024年2月25日，星期天9提高收率:(1)增加反應物濃度

(2)不斷蒸出反應產物之一

(3)添加脫水劑或分子篩除水(無水CuSO4，無水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC等）加快反應速率:(1)提高溫度

(2)催化劑(降低活化能)第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第9頁,共181頁，2024年2月25日，星期天10醇的結構對酰化反應的影響立體影響因素使酯化反應速度：伯醇＞仲醇＞叔醇醇vCH3OH1C2H5OH0.84n-C3H7OH0.84CH2=CHCH2OH0.64PhCH2OH0.68i-PrOH0.47t-BuOH0.026第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第10頁,共181頁，2024年2月25日，星期天11

與叔醇一樣，芐醇、烯丙醇由于脫羥基形成穩(wěn)定的碳正離子，碳正離子與水作用而恢復成醇的趨向大于形成酯的趨向，故同樣酰化較為困難。

叔醇由于其立體位阻大且在酸性介質中易脫去羥基形成正碳離子，同時形成的酯也已發(fā)生脫酯氧基而形成正碳離子，正碳離子的穩(wěn)定性使得反應不易生成酯。位阻大的羧酸也可能由于位阻而酯化困難！第11頁,共181頁，2024年2月25日，星期天12催化劑-活化羧基的催化劑(1)質子酸催化法:濃硫酸,氯化氫氣體,磺酸等，一些內酯的合成常用有機酸如苯磺酸、對甲苯磺酸作催化第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第12頁,共181頁，2024年2月25日，星期天13第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)局部麻醉藥普魯卡因第13頁,共181頁，2024年2月25日，星期天14第14頁,共181頁，2024年2月25日，星期天15第三章

酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)(2)Lewis酸催化法:(AlCl3、SnCl4、FeCl3、BF3等)

對于不穩(wěn)定的酸和醇（如含雙鍵）不能用質子酸催化，而這類催化劑尤其是BF3可避免雙鍵的分解或重排。第15頁,共181頁，2024年2月25日，星期天16(3)酸性樹脂(Vesley)催化法:

采用強酸型離子交換樹脂加硫酸鈣法，此法可加快反應速度、提高收率。而且此法后處理簡單。第16頁,共181頁，2024年2月25日，星期天17(4)DCC二環(huán)己基碳二亞胺（Dicyclohexylcarbodiimide）第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第17頁,共181頁，2024年2月25日，星期天18第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第18頁,共181頁，2024年2月25日，星期天19第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第19頁,共181頁，2024年2月25日，星期天20（5）偶氮二羧酸二乙酯法（Diethylazodicarboxylate,DEAD），這是活化醇的試劑但必須有供質子的來源，這兒羧酸本身就可供質子。這個方法是Mitsunobu反應。第三章

酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)第20頁,共181頁，2024年2月25日，星期天21第三章

酰化反應氧原子上的?；磻?酯的制備)仲醇參與的Mitsunobu反應發(fā)生構型翻轉！第21頁,共181頁，2024年2月25日，星期天22

由于三苯基鏻的位阻較大，所以形成醇-三苯基鏻活潑中間體的能力與醇的大小有很大關系，這一點可以用來對不同取代的醇進行選擇性酯化。第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第22頁,共181頁，2024年2月25日，星期天232羧酸酯作為酰化劑酯與醇、羧酸、酯分子中的烷氧基或酰基進行交換，由一種酯變?yōu)榱硪环N酯。反應類型有三類：上述三種酯交換方式都是利用反應的可逆性來實現(xiàn)的，其中第一種酯交換方式應用最廣，其反應過程常用質子酸或醇鈉進行催化。醇的O-酰化第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第23頁,共181頁，2024年2月25日，星期天24酸催化機理：增強羧酸酯（?；瘎┑幕钚詨A催化機理：增強醇（被?；瘎┑幕钚缘谌?/p>

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第24頁,共181頁，2024年2月25日，星期天25第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)羧酸酯（RCOOR’）的結構對活性的影響：1）酯羰基的a-位上連有吸電子基團時，吸電子效應使酯羰基的碳原子上的電子云密度降低，親核能力增強，所以活性順序為：a-位有吸電子基的酯>a-位無吸電子基的酯。同樣酯羰基的a-位有不飽和烴基和芳基時，除受到這些基團的吸電子誘導效應外，還受到共軛效應的影響，所以一般地，不飽和脂肪酸酯、芳酸酯的活性稍強于相應的飽和脂肪酸酯。2）?；芰εc羧酸酯的OR’的共軛酸R’OH的酸性大小有關，R’OH酸性越強，酯的?；芰υ綇姡砸话愣?，RCOOAr>RCOOMe>RCOOEt.3）由于在反應過程中常常采用蒸出所生成的低沸點的醇（如甲醇、乙醇等）來打破平衡，所以一般選用甲酯和乙酯。第25頁,共181頁，2024年2月25日，星期天26第三章

?；磻踉由系孽；磻?酯的制備)第26頁,共181頁，2024年2月25日，星期天27局部鎮(zhèn)痛藥第27頁,共181頁，2024年2月25日，星期天28抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成抗膽堿藥格隆溴胺（胃長寧）的合成第28頁,共181頁，2024年2月25日，星期天29第一節(jié)氧原子的?；磻钚怎サ膽脼榱嗽鰪婖サ孽；芰?，常采用一些?；芰Ρ容^強的活性羧酸酯為酰化劑：第29頁,共181頁，2024年2月25日，星期天30第一節(jié)氧原子的酰化反應活性酯的應用-形成長鏈內酯用2,2-二咪唑二硫醚其?；芰Ω鼜姡覝叵驴傻猛瑯雍玫男Ч?。第30頁,共181頁，2024年2月25日，星期天31第31頁,共181頁，2024年2月25日，星期天32羧酸吡啶酯類似的還有：第32頁,共181頁，2024年2月25日，星期天33第33頁,共181頁，2024年2月25日，星期天34第一節(jié)氧原子的?；磻人崛趸锦?/p>

第34頁,共181頁，2024年2月25日，星期天35羧酸三硝基苯酯為酰化劑用2,4,6-三硝基氯苯(ClTNB)與羧酸鹽作用可生成活性酯中間體第35頁,共181頁，2024年2月25日，星期天36第36頁,共181頁，2024年2月25日，星期天37第37頁,共181頁，2024年2月25日，星期天38第一節(jié)氧原子的?；磻狒且粋€強酰化劑，反應具有不可逆性，但由于大分子的酸酐難以制備，導致其應用方面的局限性酸作催化劑吡啶作催化劑第38頁,共181頁，2024年2月25日，星期天39第39頁,共181頁，2024年2月25日，星期天40第一節(jié)氧原子的?；磻敶肌⒎恿u基共存時，采用三氟化硼為催化劑可對醇羥基進行選擇性酰化。第40頁,共181頁，2024年2月25日，星期天41第一節(jié)氧原子的酰化反應例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）的合成

第41頁,共181頁，2024年2月25日，星期天42第一節(jié)氧原子的?；磻狶ewis酸催化酸酐多用在反應困難或位阻較大的醇羥基?；?2頁,共181頁，2024年2月25日，星期天43

后來又發(fā)展了與羧酸形成反應活性更強的混合酸酐來進行?；姆椒?，這種方法更有實用價值。羧酸－三氟乙酸混合酸酐法混合酸酐的應用第43頁,共181頁，2024年2月25日，星期天44第一節(jié)氧原子的?；磻人?三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的羧酸的酯化）第44頁,共181頁，2024年2月25日，星期天45第一節(jié)氧原子的?；磻人幔撬峄旌纤狒ǖ?5頁,共181頁，2024年2月25日，星期天46兩種混合酸酐的比較第46頁,共181頁，2024年2月25日，星期天47N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic

chloride氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺羧酸－磷酸混合酸酐法類似的還有:第47頁,共181頁，2024年2月25日，星期天48羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法其它混合酸酐法在用羧酸進行?；瘯r，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應過程中形成混合酸酐，從而使羧酸?；芰Υ蟠笤鰪姷?8頁,共181頁，2024年2月25日，星期天49第一節(jié)氧原子的?；磻渌旌纤狒?9頁,共181頁，2024年2月25日，星期天50酰氯作為?；瘎┻拎げ粌H有催化作用，而且可中和氫鹵酸。取代吡啶具有類似作用第50頁,共181頁，2024年2月25日，星期天51第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

一醇的氧?；Ｂ葹轷；瘎?酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇)Lewis酸催化堿催化

第51頁,共181頁，2024年2月25日，星期天52第一節(jié)氧原子的酰化反應酰氯為?；瘎?酸酐酰氯均適于位阻較大的醇)第52頁,共181頁，2024年2月25日，星期天53活性中間體使用AgCN可給出更好的效果第53頁,共181頁，2024年2月25日，星期天54第一節(jié)氧原子的?；磻０窞轷；瘎?活性酰胺)第54頁,共181頁，2024年2月25日，星期天55第一節(jié)氧原子的酰化反應酰胺為?；瘎?活性酰胺)第55頁,共181頁，2024年2月25日，星期天56乙烯酮作為?；瘎?/p>

烯酮類化合物可視作為羧酸分子內脫水的酸酐,在酸(硫酸、對甲苯磺酸)催化下具有很強的?；芰?，使用較多的是乙烯酮(有毒)第56頁,共181頁，2024年2月25日，星期天57第一節(jié)氧原子的?；磻蚁┩獮轷；瘎?乙?；?對于某些難以?；氖辶u基,酚羥基以及位阻較大的羥基采用本法第57頁,共181頁，2024年2月25日，星期天58乙烯酮與丙酮作用得乙酸異丙烯酯，這也是一個好的乙?；噭?酮酸類在TsOH催化下與烯酮作用可得內酯：第58頁,共181頁，2024年2月25日，星期天59第一節(jié)氧原子的酰化反應

二酚的氧?；?用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

二酚的氧?；栌脧婖；瘎?酰氯、酸酐、活性酯1.酰氯作為?；瘎┑?9頁,共181頁，2024年2月25日，星期天60第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧?；?用強?；瘎?酰氯、酸酐、活性酯)

采用酰氯與吡啶的方法來制備位阻大的酯時其效果不甚理想，若加入氰化銀可使反應得到較好的結果。第60頁,共181頁，2024年2月25日，星期天61

酰氯在堿性催化劑(氫氧化鈉、碳酸鈉、三乙胺、無水吡啶)存在下可使酚羥基?；械牟捎瞄g接方法，即羧酸加氧氯化磷、光氣、氯化亞砜等氯化劑一起反應進行?；旱?1頁,共181頁，2024年2月25日，星期天62第一節(jié)氧原子的酰化反應

二酚的氧?；?用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯)

第62頁,共181頁，2024年2月25日，星期天632.酸酐作為酰化劑第63頁,共181頁，2024年2月25日，星期天643.其它?；瘎┑?4頁,共181頁，2024年2月25日，星期天65

活性硫醇酯及BOP試劑（卡斯特羅試劑）在酚羥基?；隙加袘茫陔牡暮铣芍杏么呋康腂OP即可得到較高收率的氨基酸苯酯。第65頁,共181頁，2024年2月25日，星期天66第一節(jié)氧原子的?；磻?/p>

二酚的氧?；?用強酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯)

第66頁,共181頁，2024年2月25日，星期天67

選擇性?；恿u基還可采用相轉移催化反應，收率高，可在室溫下進行。第67頁,共181頁，2024年2月25日，星期天68醇、酚羥基(-OH)的保護羧酸中羧基(-COOH)的保護形成酯用?；瘎?羧酸、酰氯、酸酐...)用烴化劑(鹵代烴、磺酸酯、烯烴...)醚用羥基化合物(醇、酚...)用酰化劑(羧酸、酰氯、酸酐...)形成酰胺用醛、酮縮醛或縮酮醇、酚羥基的保護第68頁,共181頁，2024年2月25日，星期天69第69頁,共181頁，2024年2月25日，星期天70第三章

?；磻?/p>

3.2氮原子上的?；磻?R'R"N－)制酰胺(RCO－NR'R")酰化(RCO－)脂肪胺的N-?；諷N1、SN2兩種歷程，取決于?；瘎┑姆N類第70頁,共181頁，2024年2月25日，星期天71酰化劑(RCOZ)的反應活性順序：RCOX>(RCO)2O

RCON3>RCOOR>RCONR2>RCOOH>RCOR

此反應大多數(shù)情況下按SN2歷程進行，中間經歷一個四面體的過渡態(tài)，反應的速度取決于此四面體的生成速度以及離去基Z－的穩(wěn)定性，胺的堿性增高有利于反應速度的加快，但對于有分支的仲胺由于空間位阻加大而使反應減慢。第71頁,共181頁，2024年2月25日，星期天72羧酸作為?；瘎人崾且粋€弱的酰化劑，它與胺成鹽后使胺親核能力下降可逆反應，可加催化劑或除水以提高產率。RCOX>(RCO)2O

RCON3>RCOOR>RCONR2>RCOOH>RCOR

第72頁,共181頁，2024年2月25日，星期天73對弱堿性氨基化合物可加入N,N－碳酰二咪唑（CDI）也可加入N,N－二環(huán)己碳二亞胺(DCC)或DIC常用的脫水劑：第73頁,共181頁，2024年2月25日，星期天74異氰化合物與羧酸縮合，與碳二亞胺類似，但無?；甯狈磻?4頁,共181頁，2024年2月25日，星期天75活性磷酸酯類縮水劑是近幾年發(fā)展的一類N-酰化偶合試劑，這些試劑在反應中可迅速轉化成相應的活性酯，并與胺反應生成酰胺。該類試劑活化力強，反應條件溫和，光學活性化合物不發(fā)生消旋化等特點。廣泛用于肽類以及

-內酰胺類化合物的合成第75頁,共181頁，2024年2月25日，星期天76使用氰代磷酸二乙酯(Diethylphosphorocyanidate,DEPC)使用疊氮化磷酸二甲苯酯(Diphenylphosphorylazide,DPPA)使用焦亞磷酸四乙酯((EtO)4P2O)合成酰胺第76頁,共181頁，2024年2月25日，星期天77第77頁,共181頁，2024年2月25日，星期天78羧酸酯作為酰化劑羧酸酯活性不如酰氯、酸酐，但易于制備；在反應中不與胺形成鹽由于近些年來合成了許多活性酯，因而廣泛應用酰胺及多肽的合成活性酯第78頁,共181頁，2024年2月25日，星期天79其反應歷程實際上是酯的氨解反應，屬于BAC2反應歷程其它堿：RONa、NaH、Naetc.第79頁,共181頁，2024年2月25日，星期天80作保護乙酸異丙烯酯羧酸與DCC的加成物共軛效應使之比一般R－O－基更穩(wěn)定，反應活性比一般酯更大第80頁,共181頁，2024年2月25日，星期天81第81頁,共181頁，2024年2月25日，星期天82第82頁,共181頁，2024年2月25日，星期天83酸酐作為?；瘎┏Ｔ谒峄驂A催化下進行，反應為不可逆常用的催化劑：硫酸、磷酸、HClO4+RCOOH產生酸，可自動催化非混合酸酐法第83頁,共181頁，2024年2月25日，星期天84第二節(jié)氮原子上的?；磻狒麨轷；瘎┑?4頁,共181頁，2024年2月25日，星期天85第二節(jié)氮原子上的?；磻缬铆h(huán)狀酸酐?；瘯r，在低溫下常生成單酰化產物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺返?5頁,共181頁，2024年2月25日，星期天86羧酸－磺酸混合酸酐法羧酸－三氟乙酸混合酸酐法羧酸－多取代苯甲酸混合酸酐法常用混合酸酐法：其它混合酸酐法在用羧酸進行酰化時，加入硫酸、氯代甲酸酯、光氣(COCl2)、氧氯化磷、二鹵磷酸酐等均可與羧酸在反應過程中形成混合酸酐，從而使羧酸酰化能力大大增強如碳酸混合酸酐法第86頁,共181頁，2024年2月25日，星期天87N,N-bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphorodiamidic

chloride氯磷酰N,N-雙(2-氧-3-噁唑烷基)胺羧酸－磷酸混合酸酐法第87頁,共181頁，2024年2月25日，星期天88第88頁,共181頁，2024年2月25日，星期天89酰氯作為酰化劑R－COX＋R

NH2RCONHR＋HX酰鹵(X=Cl、Br、F)與胺反應較快，酰氯用得較多必須不斷除去生成的鹵化氫以防止與胺成鹽常用吡啶、三乙胺等有機堿有的可加無機堿如NaOH、Na2CO3第89頁,共181頁，2024年2月25日，星期天90第二節(jié)氮原子上的?；磻Ｂ葹轷；瘎┑?0頁,共181頁，2024年2月25日，星期天91酰胺作為?；瘎┑?1頁,共181頁，2024年2月25日，星期天92酰胺作為?；瘎┑?2頁,共181頁，2024年2月25日，星期天93酰胺及其它羧酸衍生物作為?；瘎；B氮化物：類似于酸酐，位阻小，離去基N3－的穩(wěn)定性大，是一個活性酰化劑，但性質不穩(wěn)定，受熱易分解爆炸RCON3

的特點：與光學活性化合物作用不發(fā)生消旋化其它活性酰胺第93頁,共181頁，2024年2月25日，星期天94第94頁,共181頁，2024年2月25日，星期天95芳香胺的?；Ｓ盟狒?、酰氯等強?；瘎?，這是保護芳氨基的一個方法第二節(jié)氮原子上的?；磻及種-?；?5頁,共181頁，2024年2月25日，星期天96第96頁,共181頁，2024年2月25日，星期天97活性酯及酰胺類在芳胺的?；幸灿袘?7%62%第97頁,共181頁，2024年2月25日，星期天98第98頁,共181頁，2024年2月25日，星期天99

當芳胺與脂肪胺共存時，可通過調節(jié)溶液的pH來進行選擇性單?；?。

如芳核上有硝基、鹵素等吸電子基團取代時，氨基的?；瘎t受影響而變得遲緩，可以加入濃硫酸等進行催化。第99頁,共181頁，2024年2月25日，星期天100第二節(jié)氮原子上的酰化反應

二、芳胺N-?；?00頁,共181頁，2024年2月25日，星期天101第101頁,共181頁，2024年2月25日，星期天102第102頁,共181頁，2024年2月25日，星期天1032.2.3氨基的保護氨基很易于發(fā)生氧化、烴化、酰化、與羰基縮合等反應，在多功能基化合物反應中常需保護氨基保護胺質子化(很少使用)酰基衍生物(Acylderivatives)(廣泛使用)酰胺(amides),-NHCO-R,包括一般酰胺、鹵代酰胺、鄰苯二甲酰胺等氨基甲酸酯(carbamates),-NHCO-OR（廣泛使用）烴基衍生物(Hydrocarbylderivatives)-NH2·HCl;-NHR′·HCl烷基衍生物(alkylgroups),

-NH-R芳基衍生物(arylgroups),

-NH-Ar亞胺衍生物(Iminederivatives),-N=CR'R"烯胺衍生物(Enaminederivatives),雜原子衍生物(Heteroatomderivatives),-NH-ZRN-Metal,-NH-MR…N-Cu,N-Zn,…螯合物N-N,N-P,N-Si,N-S,第103頁,共181頁，2024年2月25日，星期天104第三章

酰化反應

碳原子上的?；磻?/p>

碳原子上的酰化反應-醛、酮的制備或醛、酮的形成方法碳原子(R′－)酰化(RCO－)

制醛、酮(RCO－R′)碳原子上電子云密度高時才可進行?；磻?04頁,共181頁，2024年2月25日，星期天105芳烴的C-酰化制芳香醛、芳香酮(RCO－Ar)芳香核(Ar－)?；?RCO－)

直接親電酰化：直接將?；c有機化合物相結合。包括：直接親電?；?/p>

和

間接親電酰化如Friedel-Crafts?；磻?05頁,共181頁，2024年2月25日，星期天106Hoesch反應Vilsmeier反應間接親電?；?

將酰基的等價體與有機化合物相結合，結構中潛在的被隱蔽的?；涍^處理可以恢復成?；恍；牡葍r體例子如下:Gattermann反應Reimer-Tiemann反應均屬于間接?；?06頁,共181頁，2024年2月25日，星期天107Friedel-Crafts?；磻?.Friedel-Crafts酰化反應:

酰氯、酸酐、羧酸、羧酸酯、烯酮等酰化劑在Lewis酸催化下對芳烴進行親電取代生成芳酮的反應重點掌握!!!2.反應機理：Friedel-Crafts烴化反應類似，親電取代以離子對或?；x子游離狀態(tài)參與反應以絡合物的形式與芳烴反應第107頁,共181頁，2024年2月25日，星期天108

其反應歷程主要有兩種，多數(shù)情況下可能是以離子對(65)或?；x子游離狀態(tài)(66)參與反應的，另外一種則是以絡合物（63）的形式與芳酮反應;上述產物經用水或稀鹽酸處理，溶解鋁鹽，生成的酮則可以用有機溶劑提取后經蒸餾分離獲得。第108頁,共181頁，2024年2月25日，星期天109第109頁,共181頁，2024年2月25日，星期天110?；瘎┑挠绊懀乎｛u﹥酸酐﹥酯、羧酸

酰鹵中多用酰氯和酰溴，其反應活性與所用催化劑有關，若以AlX3為催化劑其活性順序是：酰碘＞酰溴＞酰氯＞酰氟；而以BX3為催化劑則活性順序剛好相反即：酰氟＞酰溴＞酰氯。脂肪酰氯中烴基的結構對反應影響較大，如?；摩廖粸槭逄荚訒r，由于受三氟化鋁的作用容易脫羰形成叔碳正離子，因而反應后得到的是烴化產物。第110頁,共181頁，2024年2月25日，星期天111

當酰氯分子中的β、γ,δ位含有鹵素、羥基以及含有α，β-不飽和雙鍵等活性基團時，應嚴格控制反應條件，否則這些基團在此條件下亦可發(fā)生分子內烴化反應而環(huán)合。例如對甲氧基甲苯與α，β-丁烯酰氯在過量三氟化鋁存在下加熱可得下述混合物。對于丁內酯與苯反應則得萘滿酮。第111頁,共181頁，2024年2月25日，星期天112當用環(huán)狀酸酐?；瘯r可制取芳酰脂肪酸，并可進一步環(huán)合得芳酮衍生物，如二甲苯與2-甲基丁二酸酐反應最后可得萘滿酮衍生物。第112頁,共181頁，2024年2月25日，星期天113

如?；瘎┑臒N基中有芳基取代時，且芳基取代在β、γ,δ位上則易發(fā)生分子內?；铆h(huán)酮，其反應難易與形成環(huán)的大小有關（六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)）。下述化合物（68）中以形成六元環(huán)收率最高，化合物(69)則僅僅得到六元環(huán)的產物。如反應系統(tǒng)中有另外活性較大的雜環(huán)同時存在，則易發(fā)生分子間?；瞄_鏈酮。第113頁,共181頁，2024年2月25日，星期天114第114頁,共181頁，2024年2月25日，星期天115第115頁,共181頁，2024年2月25日，星期天116

采用混合酸酐RCOOCOR’為?；瘎?，則兩個產品ArCOR和ArCOR’均有可能形成，其產物生成取決于兩個因素，如果R'為吸電基則主要形成ArCOR，但若R和R'的吸電性能相近時，則以大體積的R形成的酮為主，所以用甲酸與乙酸的混合酸酐為酰化劑，不易發(fā)生甲酰化反應。羧酸與磺酸的混合酸酐，特別是用三氟甲磺酸的衍生物，則是一個很活潑的?；瘎?，它可以在沒有催化劑存在下很溫和地進行?；朔N混合酸?？捎甚Ｂ扰c三氟甲磺酸在反應過程中直接生成，隨即進行?；磻Ｔ摲磻粲肁lC13催化，只能得到26％的收率。第116頁,共181頁，2024年2月25日，星期天117第三節(jié)碳原子上的?；磻货；锏慕Y構影響（電效應，立體效應）①鄰對位定位基對反應有利（給電子基團）②有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）難發(fā)生反應③有-NH2基要事先保護,因為,其可使催化劑失去活性，變?yōu)樵俜磻軐胍粋€酰基后，使芳環(huán)鈍化，一般不再進行傅-克反應⑤芳雜環(huán)⑥立體效應第117頁,共181頁，2024年2月25日，星期天118

在具有o，p-位定位基的芳核上引入酰基時主要進人對位，如對位被占據(jù)則進入鄰位。第118頁,共181頁，2024年2月25日，星期天119

對于芳基烷基醚若引入的?；谕檠趸泥徫唬０l(fā)生脫烷基化反應，同時采用1mol催化劑則迅速反應并給出好的收率，但若加入大過量的催化劑，由于Lewis酸與醚形成配位絡合物而使其活性大大降低，基至不能發(fā)生反應[97]。第119頁,共181頁，2024年2月25日，星期天120

芳環(huán)上連有間位定位基一般不易發(fā)生Friedel-Crafts酰化反應，因此芳核上引人一個酰基后，由于受此?；绊懛己说碾娮釉泼芏冉档停话汶y于引入第二個?；ǚ紵N的烴化，則易于多烴化），但芳酮的分子內?；瘎t相對較容易，如化合物(70)可發(fā)生分子內的雙?；?。如果在?；膬蓚揉徫欢季哂薪o電子基時，不僅可抵消?；奈娮幼饔?，而且由于立體原因使羰基不能與芳環(huán)共平面，由于電子軌道相互不能重疊，因而顯示不出?；拟g化作用，這樣也有可能引人第二個?；?。第120頁,共181頁，2024年2月25日，星期天121第三節(jié)碳原子上的?；磻茧s環(huán)立體效應第121頁,共181頁，2024年2月25日，星期天122催化劑的影響由于Lewis酸與反應產物醛、酮可生成復合物，因此用酰氯時需要等摩爾的Lewis酸，而用酸酐時則用2mo1以上的催化劑。溶劑的影響

CCl4,CS2,惰性溶劑最好選用.第122頁,共181頁，2024年2月25日，星期天123

常用溶劑有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四氯乙烷、二氯乙烷等，其中硝基苯與AlC13可形成復合物，反應呈均相，極性強，應用較廣。溶劑對本反應影響很大，不僅可影響收率而且對?；说奈恢靡灿杏绊懀缬绵彵蕉姿狒麑吝M行?；瘯r，以苯為溶劑總收率可達87%-91％，用硝基苯則下降到28%，用CS2則僅15%-18%。另外從下例中也可看出?；奈恢靡搽S溶劑的變化而發(fā)生改變。

第123頁,共181頁，2024年2月25日，星期天124第124頁,共181頁，2024年2月25日，星期天125第三節(jié)碳原子上的?；磻屯榛磻煌帲?/p>

1、在反應過程中取代基不會發(fā)生碳骨架重排,用直鏈的酰化劑，總是得到直鏈的RCO連在芳環(huán)上的化合物。2、此外酰化不同于烷基化的另一個特點是它是不可逆的

第125頁,共181頁，2024年2月25日，星期天126Hoesch反應(?；M酮)

腈類化合物與氯化氫在Lewis酸催化劑ZnCl2的存在下與含羥基或烷氧基的芳烴進行反應可生成相應的酮亞胺(Ketimine),再水解得含羥基或烷氧基的芳香酮，此反應稱為Hoesch反應.Hoesch反應:第三節(jié)碳原子上的?；磻猂=烷基、芳烷基、鹵代烴基第126頁,共181頁，2024年2月25日，星期天127以腈為?；瘎╅g接將?；敕踊蚍用训姆己松系姆椒婊锸紫扰c氯化氫結合，在無水氯化鋅催化下形成正碳離子活性中間體，然后進攻芳核后轉化為酮亞胺，經水解得酮第127頁,共181頁，2024年2月25日，星期天128R=烷基、芳烷基、鹵代烴基反應機理：第128頁,共181頁，2024年2月25日，星期天129影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一般要有供電子基；一元酚（或苯胺）一般不產生酮，往往得到O-或N-?；a物）此反應最適宜于間苯二酚、間苯三酚及相應的醚，一些雜環(huán)也可發(fā)生該反應。第129頁,共181頁，2024年2月25日，星期天130第130頁,共181頁，2024年2月25日，星期天131但用BCl3為催化劑，一元酚和苯胺則可得鄰位產物（酮）第131頁,共181頁，2024年2月25日，星期天132對于烷基苯、氯苯、苯等則需要活性較強的鹵代腈類(如Cl2CHCN，Cl3CCN)來制取相應的?；a物第132頁,共181頁，2024年2月25日，星期天133Gattermann反應-?；M醛氰化氫與氯化氫在Lewis酸催化劑AlCl3或ZnCl2的存在下與含羥基或烷氧基的芳烴進行反應可生成相應的醛亞胺(Aldimine),再水解得含羥基或烷氧基的芳香醛，此反應稱為Gattermann反應Gattermann反應:與Hoesch反應類似該反應可能首先生成亞氨基甲酰氯(Imino-formylChloride),進一步與芳烴作用后經水解后得芳醛。第133頁,共181頁，2024年2月25日，星期天134如用無水氰化鋅和氯化氫代替無水氰化氫及氯化氫（Schmidt改進法），這樣反應更為順利，且可避免使用HCN；此反應只適宜于酚及相應的醚，甲酰基主要進入酚羥基的對位，如果對位被占據(jù)則進入鄰位第134頁,共181頁，2024年2月25日，星期天135該反應，可用于酚或酚醚，也可用于吡咯、吲哚等雜環(huán)化合物的甲?；?，但不適用于芳胺?；罨姆辑h(huán)可以在較緩和的條件下反應。有些甚至可以不要催化劑。芳烴則一般需要較劇烈的條件。反應的中間產物(ArCH==NH·HCl)通常不經分離而直接加水使之轉化成醛，收率一般較好。第135頁,共181頁，2024年2月25日，星期天136

對于非活性苯衍生物可在強酸性介質中進行反應，如以三甲基硅氰化物（TMSCN）為試劑，以三氟甲磺酸與五氟化銻為反應介質進行的甲?；磻?；也可采用Gattermann-Koch反應，即以氯化亞銅和Lewis酸為催化劑，于芳烴中通入一氧化碳和氯化氫制取芳醛的反應，對于后者隨反應介質的酸性增強對位的選擇性增大。Gattermann-Koch反應是工業(yè)上制備烴基芳醛的主要方法。第136頁,共181頁，2024年2月25日，星期天1373.3.1.4Vilsmeier-Haauc反應(?；M醛)以N-取代的甲酰胺為甲?；噭┰谘趼然鬃饔孟略诜己?或雜環(huán))上引入甲?；姆磻?，此反應稱為Vilsmeier-Haauc反應Vilsmeier-Haauc反應:反應機理:

N-取代的甲酰胺先與氧氯化磷生成加成物，然后進一步解離為具有正碳離子的活性中間體，再對芳核進行親電取代反應，生成

-氯胺(

-chloroamine)后很快水解成醛。第137頁,共181頁，2024年2月25日，星期天138催化劑：POCl3,COCl2,SOCl2,ZnCl2,Ac2O第138頁,共181頁，2024年2月25日，星期天139第139頁,共181頁，2024年2月25日，星期天1403.3.1.5Reimer-Tiemann反應(甲酰化引進醛)通過碳烯反應在芳核上引入二氯甲基，再水解得芳香醛的反應，此反應稱為Reimer-Tiemann反應，酚類芳香族化合物在堿溶液中與氯仿作用，結果是發(fā)生芳環(huán)氫被甲?；〈?。第140頁,共181頁，2024年2月25日，星期天141醛基進入酚羥基的鄰位，對位量很少；如果鄰位被占領則進入對位，收率常常不高2)原料易得，方法簡單，未作用的酚可回收等優(yōu)點3)除酚類外親核性的雜環(huán)化合物如吡咯、吲哚等亦可發(fā)生類似反應此反應特點：第141頁,共181頁，2024年2月25日，星期天142第142頁,共181頁，2024年2月25日，星期天143第143頁,共181頁，2024年2月25日，星期天144第144頁,共181頁，2024年2月25日，星期天145第145頁,共181頁，2024年2月25日，星期天146烯烴的C-?；N與酰氯在三氯化鋁催化下發(fā)生酰化反應，亦可看作脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反應第146頁,共181頁，2024年2月25日，星期天147第三節(jié)碳原子上的?；磻?/p>

二烯烴的C-?；⑾N的C-?；?47頁,共181頁，2024年2月25日，星期天148加成的方向服從馬氏規(guī)則：酰基優(yōu)先進攻氫原子較多的碳原子酸酐、羧酸亦可代替酰氯進行上述反應催化劑：多用HF、H2SO4、PPA開鏈烯烴和環(huán)狀烯烴具有同樣的效果，而且炔烴同樣可發(fā)生類似的?；磻?48頁,共181頁，2024年2月25日，星期天149第三節(jié)碳原子上的酰化反應

二烯烴的C-?；?49頁,共181頁，2024年2月25日，星期天150第150頁,共181頁，2024年2月25日，星期天151羰基化合物的－位C-?；?/p>

醛酮等羰基旁碳上的氫，一般稱為－活潑氫，在堿的作用下，失去一個氫，形成一個碳負離子，而碳負離子旁的碳氧雙鍵可以分散這個負電荷發(fā)生離域作用而使這個負離子穩(wěn)定：

因此

-碳上的氫很容易被堿移去。由于氧原子電負性比碳原子大，所以負電荷應當大部分集中在氧原子而成為烯醇式，因此在不同的條件下可以在碳或氧原子上發(fā)生反應。這里我們只涉及碳的反應，前章我們談到了碳上的烴化反應，這里我們講碳上的?；磻?烯醇式)第151頁,共181頁，2024年2月25日，星期天152羰基化合物的

-位C-?；钚詠喖谆衔锏腃-酰化酮及羧酸衍生物的

-位C-?；┌返腃-酰化第152頁,共181頁，2024年2月25日，星期天153

－二酮、－羰基酸酯、丙二酸酯、丙二腈、氰乙酸等活性亞甲基在醇鹽作用下與酰化劑(一般多用酰氯)反應，發(fā)生酰化反應第153頁,共181頁，2024年2月25日，星期天154吸電子基團的強弱順序：－NO2>－COR>

－SO2R

>

－CN>

－COOR>

－SOR>

－Ph第154頁,共181頁，2024年2月25日，星期天155第155頁,共181頁，2024年2月25日，星期天156第156頁,共181頁，2024年2月25日，星期天157

丙二酸酯也可利用這個方法制取α-?；狨ィ瑢膈；蟮谋狨ピ谒嵝詶l件下（用含有少量硫酸的乙酸或丙酸處理）進行加熱，則可發(fā)生脫羧反應，利用這些化合物對酸敏感、易脫羧的特點來制備用其他方法不易獲得的酮。

第157頁,共181頁，2024年2月25日，星期天158

以羧酸酯為?；瘎┡c含－位活潑甲基、亞甲基、的酮、腈、酯等化合物在堿存在下進行?；磻尚纬桑?、－羰基腈及－羰基酯整個反應可逆羧酸衍生物的－位C-酰化第158頁,共181頁，2024年2月25日，星期天159(1)Claisen反應Claisen反應：羧酸酯與另一分子含－活潑氫的酯進行縮合的反應除去EtOH,使用強堿EtONa、Ph3C-Na、NaH、NaNH2第159頁,共181頁，2024年2月25日，星期天160不含活潑

－氫的酯含活潑

－氫的酯與縮合OK(-酮酸酯)不含－活