藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型

關(guān)于藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型房室模型房室（compartment）的概念 房室是一個(gè)假想的空間，體內(nèi)某些部位只要藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率相同就可以歸為一個(gè)房室。藥動(dòng)學(xué)房室模型 按照藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速率的差異，以實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和理論計(jì)算而設(shè)置的數(shù)學(xué)模型。 開放性一室模型（openonecompartmentmodel） 開放性二室模型（opentwocompartmentmodel） 三室模型第2頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天第3頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天消除速率過(guò)程按照藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥量或濃度之間的關(guān)系可分為一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（first-orderkineticprocess） 假定機(jī)體有一個(gè)房室組成，給藥可立即均勻分布在全身體液和組織，并以一定速率從該室消除。藥-時(shí)曲線呈單指數(shù)衰減。零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程（zero-orderkineticprocess） 假定機(jī)體由中央室和周邊室組成。藥物首先迅速均勻分布于中央室，而后才到達(dá)周邊室。假定藥物僅從中央室消除。藥-時(shí)曲線呈單指數(shù)衰減。米-曼速率過(guò)程（Michaelis-Mentenrateprocess） 體內(nèi)組織對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)能力差異大，非常復(fù)雜，藥-時(shí)曲線呈三指數(shù)衰減。第5頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程藥物在房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率（dC/dt）與該房室或該部位的藥量或濃度的一次方成正比。dCdt=–KCC=C0e–ktlogC=logC0–K/2.303tAUC=C0/K0.693Ket1/2=第6頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天一級(jí)動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)

（劑量非依賴性速率過(guò)程）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)程指數(shù)衰減，單位時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比不變，即等比轉(zhuǎn)運(yùn)，但單位時(shí)間內(nèi)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)量隨時(shí)間而下降。半衰期恒定，與劑量或藥物濃度無(wú)關(guān)。血藥濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積與所給予的單一劑量成正比。停藥后經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期基本消除完。按相同劑量，相同時(shí)間間隔給藥，約經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。第7頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天Give100mgofadrug1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.1256half-lives………….1.56當(dāng)停止用藥時(shí)間達(dá)到5個(gè)藥物的t1/2時(shí)，藥物的血濃度

（或體存量）僅余原來(lái)的3%，可認(rèn)為已基本全部消除。第8頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天等量（D）等間隔（τ）給藥，給藥間隔為一個(gè)半衰期。血漿濃度時(shí)間T1/212345612DDDDDD注：D=110.51.50.751.750.8751.8750.9381.9380.9691.9690.985

穩(wěn)態(tài)血漿濃度

(steadystateplasmaconcentrationCss)第9頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程藥物自某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率與該房室或該部位的藥量或濃度的零次方成正比。dCdt=–KC=C0–Kt轉(zhuǎn)運(yùn)速度與劑量或濃度無(wú)關(guān)，按恒量轉(zhuǎn)運(yùn)，即等量轉(zhuǎn)運(yùn)。但單位時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)的百分比是可變的。半衰期不恒定，劑量加大，半衰期可超比例延長(zhǎng)。血藥濃度對(duì)時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比，劑量增加，面積可以超比例增加。第10頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天米-曼速率過(guò)程是一級(jí)動(dòng)力學(xué)和零級(jí)動(dòng)力學(xué)互相移行的過(guò)程。在高濃度的時(shí)是零級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程，在低濃度時(shí)是一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程。=dCdtVmCKm+C當(dāng)藥物濃度明顯低于Km時(shí)，即C?Km時(shí)=dCdtVmCKm––當(dāng)藥物濃度明顯高于Km時(shí)，即C?Km時(shí)=dCdtVm–零級(jí)動(dòng)力學(xué)和米-曼速率過(guò)程又稱非線性動(dòng)力學(xué)過(guò)程。該過(guò)程半衰期等參數(shù)隨劑量改變，又稱劑量依賴性速率過(guò)程。第11頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)消除速率常數(shù)（K）一室模型中藥物消除速率為如果消除速率K=0.5h-1，就意味著每小時(shí)機(jī)體可以消除體內(nèi)當(dāng)時(shí)藥量的50%。藥物的代謝包括肝臟的生物轉(zhuǎn)化和腎臟的排泄，因此

K=Ke+Kb Ke和Kb代表腎排泄和肝代謝的消除速率常數(shù)。dXdt=–KX第12頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天半衰期（half-life,t1/2）通常是指血漿消除半衰期，是血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間。是體內(nèi)藥物消除快慢的重要參數(shù)。在一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)過(guò)程里，半衰期與消除速率常數(shù)（Ke）的關(guān)系是：0.693Ket1/2=A藥t1/2約2小時(shí)，給予100mg后，經(jīng)過(guò)10小時(shí)，體內(nèi)殘留藥量是多少？B藥Ke為0.693h-1，早上8點(diǎn)靜脈注射給藥后，早上11點(diǎn)時(shí)測(cè)得血藥濃度是10ng/ml，問(wèn)早上8點(diǎn)時(shí)血藥濃度大約是多少？第13頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天表觀分布容積

apparentvolumeofdistribution,Vd定義：體內(nèi)藥物總量D按血漿藥物濃度C推算時(shí)所需的體液的總?cè)莘e。DCVd=50kg成年女性靜脈注射地高辛100mg后，血漿藥物濃度為1.0ng/ml，求地高辛的表觀分布容積。70kg病人靜脈單次注射氨茶堿320mg后血漿藥物濃度為8.0mg/L,求氨茶堿的Vd。第14頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度高，則Vd小 （主要分布在血漿中）若體內(nèi)藥量相同，而血藥濃度低，則Vd大 （主要分布在組織中）Vd是假想容積，不代表生理容積，但可看出藥物與組織結(jié)合程度。第15頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天60kg正常人，體液總量36L(占體重的60%)，

其中血液3.0L(占體重的5%)，

細(xì)胞內(nèi)液24L(占體重的40%)，

細(xì)胞外液12L(占體重的20%)若Vd<3L，說(shuō)明只分布在血管中，如酚紅若Vd≤36L，說(shuō)明分布在體液中若Vd≥100L，說(shuō)明與組織特殊結(jié)合第16頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天生物利用度

bioavailability,F指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。通常藥物的吸收程度用AUC表示，吸收速度用Cmax或者Tmax表示。絕對(duì)生物利用度 血管外給藥的AUC與靜脈注射時(shí)的AUC進(jìn)行比較。相對(duì)生物利用度 同一給藥途徑下不同制劑之間比較。第17頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品第18頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天吸收量相同的三種制劑的藥-時(shí)曲線最小中毒濃度最小有效濃度ABC時(shí)間血漿濃度第19頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天ab：通過(guò)胃腸粘膜；

I：腸內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)；H：肝臟內(nèi)避開首關(guān)效應(yīng)口服生物利用度F的計(jì)算第20頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天口服咪達(dá)唑侖進(jìn)入腸粘膜的量是給藥量的100％，腸道首關(guān)效應(yīng)為43％，肝臟首關(guān)效應(yīng)為44％，口服咪達(dá)唑侖的生物利用度是多少？F＝100％×（1-43％）×（1-44％）＝31.92％第21頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天總體清除率

totalbodyclearance,TBCL指體內(nèi)單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)有多少體積的血漿中所含的藥物被清除了。它是體內(nèi)各器官清除效率的總和。DAUCCL=CL=Vd×K當(dāng)藥物不經(jīng)肝臟代謝，從腎小球?yàn)V過(guò)但不被腎小管重吸收時(shí)，藥物的清除率可以反應(yīng)腎小球的濾過(guò)率。設(shè)單位時(shí)間尿量為V，尿液中藥物濃度為U，血液中藥物濃度為C,則腎小球?yàn)V過(guò)率=U×V/C第22頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎臟清除率的計(jì)算菊糖是一種小分子多糖，原型經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排出，不被腎小管重吸收也不被分泌。靜脈緩慢滴注菊糖使血液中濃度為1mg/ml，收集受試者若干分鐘尿液計(jì)算得平均尿量2ml/min，測(cè)定尿液中菊糖的濃度為200mg/dl，求腎臟的清除率是多少。腎小球?yàn)V過(guò)率=（U×V）/C=200×2/1=100ml第23頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天血藥濃度-曲線下面積

areaundertheconcentration-timecurve,AUC定義：是指血藥濃度（縱坐標(biāo)）對(duì)時(shí)間（橫坐標(biāo)）作圖，所得到曲線下面積。梯形法積分法AUC與吸收后體循環(huán)的藥量呈正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量，是計(jì)算生物利用度的基礎(chǔ)數(shù)值。第24頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天積分法AUC=A/α+B/βαβ第25頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天梯形法1.將AUC劃分成若干個(gè)小梯形2.計(jì)算和相加每一個(gè)梯形面積3.再加上Cn/Ke,Cn最末一次檢測(cè)的血漿藥物濃度

Ke消除速率常數(shù)。計(jì)算公式：AUC=∑n（Ci-1＋Ci）（ti－ti-1）/2＋Cn/ＫeCTT1t2t3t4t5t6tnc1c2c5c6cnc3c4第26頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天穩(wěn)態(tài)血藥濃度與平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)時(shí)最大血藥濃度Css,max穩(wěn)態(tài)時(shí)最小血藥濃度Css,min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css,av達(dá)到Css的時(shí)間取決于半衰期（經(jīng)過(guò)約5個(gè)半衰期達(dá)到Css），與劑量、給藥途徑和給藥間隔無(wú)關(guān)。劑量，給藥間隔能影響Css的水平首次給予負(fù)荷劑量（loadingdose）加快到達(dá)Css的時(shí)間AUCτCss,av=FDKτVdCss,av=第27頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天恒比消除的藥物在連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥時(shí)，血藥濃度先是呈鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時(shí)間后達(dá)到平衡（消除量與給藥量相等)，血藥濃度在一個(gè)恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)，即達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。CssmaxCssminCss第28頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天在血漿藥物濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)的時(shí)候，給藥量的速度等于藥物的消除速度。設(shè)給藥量為D,生物利用度為F，給藥時(shí)間間隔為τ，藥物的清除速度為RE,則有

RE=F

D/τ穩(wěn)態(tài)時(shí)血藥濃度為Css,av，消除速率常數(shù)為Ke，清除率為CL，表觀分布容積為Vd，則藥物的清除速度為

RE=Css,av×CL=Css,av×Ke×Vd有上述兩式得F

D/τ=Css,av×Ke×Vd，變換后得FDKτVdCss,av=第29頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天給藥量和時(shí)間間隔對(duì)穩(wěn)態(tài)濃度的影響給藥劑量不變，給藥間隔縮短，穩(wěn)態(tài)濃度增加給藥劑量增加，給藥間隔不變，穩(wěn)態(tài)濃度增加第30頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天負(fù)荷劑量與維持劑量DLDM第31頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物代謝動(dòng)力學(xué)用于給藥方案設(shè)計(jì)制定給藥方案的步驟首先明確藥動(dòng)學(xué)模型的類型和給藥方式選擇相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)公式進(jìn)行公式變換得到未知數(shù)的求解公式將患者和藥物的相關(guān)已知參數(shù)帶入公式中求解第32頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天單次快速靜脈注射給藥方案的設(shè)計(jì)例1，某藥的體內(nèi)消除符合一室開放模型，半衰期為2.5h，Vd=0.28L/kg，患者體重50kg。如果注射足量的藥物，使能5h內(nèi)保持0.01g/L以上的血藥濃度？確定該藥?kù)o脈注射所需的劑量。適用的公式：C=C0e–kt公式變換：D=C0Vd=CVdekt=CVd2n0.693Ket1/2=tt1/2n

=將已知數(shù)帶入公式求解：C=0.01g/L,Vd=0.28L/kg,n=5/2.5=2D=0.01×0.28×50×2=48mg第33頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天某鎮(zhèn)痛藥t1/2=2h，Vd=100L，血濃低于0.1mg/L時(shí)痛覺恢復(fù)，為保持手術(shù)后6h不痛，求給藥劑量D？0.1mg/L6hC0=?第34頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天解：將t1/2=2h,Vd=100L,C＝0.1mg/l代入

D=0.1×100×26/2=80mg第35頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天單次血管外給藥例2，體重50kg，服用某一符合一室開放模型消除的藥物，期望口服一定劑量的藥物8h后，血藥濃度維持在0.6mg/L,問(wèn)應(yīng)該如何計(jì)算給藥劑量？已知該藥F=90%,Ka=1.0h-1,Vd=1.1L/kg,t1/2=50h.第36頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天

例2：某口服藥F=90%，Ka=1.0h-1,Vd=1.1L/kg，t1/2=50h?；颊唧w重50kg,期望給藥8h后血濃度仍維持0.6μg/ml，求給藥劑量D？解：將K=0.693/50=0.01386h-1,F=0.9，Ka=1.0h-1,Vd=1.1×50=55L,C=0.6μg/ml，t=8h代入公式

CVd(Ka-K)0.6×55（1-0.01386）32.543得D=——————=———————————=—————FKa(e-Kt-e-Kat)1×0.9(e-0.01386×8-e-1×8)1×0.9×0.8947

應(yīng)給藥40.41mg，約40mg。第37頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天恒速靜脈滴注給藥方案的設(shè)計(jì)例3，體重50kg正在使用羧芐西林的病人，欲將該藥血藥濃度10h內(nèi)維持在150mg/L水平，先用1L溶液做靜脈滴入量，問(wèn)

1.應(yīng)加入多少劑量的羧芐西林（一是房室模型藥物），半衰期1h,Vd=0.18L/kg。

2.如靜脈滴注每毫升10滴，則應(yīng)每分鐘滴入多少滴？

3.如要立即起效，首次劑量是多少？

4.如果不用負(fù)荷劑量，滴注開始后多長(zhǎng)時(shí)間血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)？

5.滴注結(jié)束后多長(zhǎng)時(shí)間藥物基本從血漿中消除?第38頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天適用公式滴注開始達(dá)到穩(wěn)態(tài)滴注持續(xù)滴注結(jié)束C=R0VdK(1-e-kt)Css=R0VdKC=R0VdK(1-e-kt)e-ktD=CssVdKTDL=R0/Kε≥7fss=1－2－ε第39頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天恒速靜脈滴注穩(wěn)態(tài)期血藥濃度恒速靜脈滴注穩(wěn)態(tài)期特點(diǎn)是滴注的速度等于消除的速度，設(shè)藥物滴注的速度為R0，消除的速度為RE，則有

R0=RE，如在時(shí)間T內(nèi)給藥物劑量D，則

R0=D/T血漿穩(wěn)態(tài)濃度為Css,則藥物消除的量是

RE=Css×CL=Css×K×Vd由R0＝RE得D/T=Css·K·Vd

Css=R0/K·Vd D=Css·K·Vd·T DL=Css·Vd=(R0/Ke·Vd)·Vd=R0/K第40頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天恒速靜脈滴注達(dá)坪分?jǐn)?shù)達(dá)到穩(wěn)態(tài)前任意時(shí)間點(diǎn)的濃度C是：穩(wěn)態(tài)濃度Css是：達(dá)坪分?jǐn)?shù)為兩者的比值

fss=C/Css=1—e–Kt設(shè)ε=t/t1/2,則有fss=1－2-ε

當(dāng)ε=7時(shí)，藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。C=R0VdK(1-e-kt)Css=R0VdK第41頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天Css=150mg/L，Vd=0.18L/kg，BW=50kg，T=10h,t1/2=1hVd=0.18×50=9L，K=0.693/t1/2=0.693h-1D=Css·Vd·K·T=150×9×0.693×10=9355.5mg滴速=（1000×10）/（10×60）=16.67DL=R0/K=（9355.5/10）/0.693=1350mg第42頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天重復(fù)多次給藥方案的設(shè)計(jì)DLDMCssminCssmaxτ第43頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天最大維持劑量Dmax的計(jì)算DLDMCssminCssmaxτDmax

=(Css,max—Css,min)·Vd/F第44頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天DLDMCssminCssmaxτDM=DL—Dmin,Dmin=DL·e-kt

DM=DL—Dmin=DL—DL·e-kt=DL(1—

e-kt)DL=DM（1/1—

e-kt

）負(fù)荷劑量DL與DM的計(jì)算第45頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天最大給藥時(shí)間間隔τmax的計(jì)算DLDMCssminCssmaxτCss,min=Css,max·e-kτmaxKτmax=ln(Cssmax/Cssmin),K=1.44·t1/2Τmax=1.44·t1/2·ln(Cssmax/Cssmin)第46頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天給藥時(shí)間間隔τ調(diào)整后，DM的調(diào)整一級(jí)代謝動(dòng)力學(xué)消除的藥物，消除特點(diǎn)是恒比消除，因此給藥劑量和時(shí)間間隔的比值，即藥物的消除速度是恒定的，于是有

DM/τ=Dmax/τmax當(dāng)給藥間隔改變時(shí)，給藥劑量的變化是

DM=（Dmax/τmax）·τ第47頁(yè),共53頁(yè)，2024年2月25日，星期天DL=DM·1/(1－e–Kτ)τmax=1.44·t1/2·ln(Cssmax/Cssmin)Dmax=Vd·(Cssmax

－Cssmin)/FDM=(DMmax/τmax)·τ某藥?kù)o脈注射，已知t?=8h，Vd=140L。若要求Css,max≤5.0μg/ml，Css,min≥2.5μg/ml。求最適DM,τ和DL?若要求Css,max＜5.5μg/ml，給藥間隔8h,求給藥劑量D。若要求Css,min＞1.55