組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合

關(guān)于組織修復(fù)和創(chuàng)傷愈合組織修復(fù)(tissuerepair)是機體的一種重要的防御適應(yīng)性反應(yīng)，通過細胞再生、重建等過程，使損傷組織得以修復(fù)，使傷口、創(chuàng)面得以愈合，使破壞了的組織連續(xù)性得以恢復(fù)。但不良的愈合可使傷口、創(chuàng)面經(jīng)久不愈，形成過度的瘢痕而引起不良后果。第2頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)組織修復(fù)的基本過程第3頁,共128頁，2024年2月25日，星期天組織修復(fù)、創(chuàng)傷愈合，最基本的是有賴于組織細胞的再生增殖。細胞和組織損傷后，由周圍存活的同種細胞進行增殖，以實現(xiàn)修復(fù)的過程，稱為再生。第4頁,共128頁，2024年2月25日，星期天一、細胞周期和不同類型細胞的再生潛能第5頁,共128頁，2024年2月25日，星期天細胞周期與細胞再生能力G2期S期DNA合成期MG1期G0期終端分化第6頁,共128頁，2024年2月25日，星期天在生理狀態(tài)下，靜止細胞處于G0期。不同種類的細胞，其細胞周期的時程長短不同，在單位時間里可進入細胞周期進行增殖的細胞數(shù)也不相同，因此具有不同的再生能力。第7頁,共128頁，2024年2月25日，星期天各種組織有不同的再生能力，這是在動物長期進化過程中形成的。一般說來，低等動物組織的再生能力比高等動物強，分化低的幼稚組織比分化高的組織再生能力強，平常容易遭受損傷的組織以及在生理條件下經(jīng)常更新的組織，有較強的再生能力。反之，則再生能力較弱或缺乏。第8頁,共128頁，2024年2月25日，星期天除了主要由非分裂的持久細胞構(gòu)成的組織外，多數(shù)成熟的組織都含有保持分裂能力的靜止細胞，當(dāng)其受到刺激時，可重新進入細胞周期。第9頁,共128頁，2024年2月25日，星期天按再生能力的強弱，可將人體組織細胞分為三類。第10頁,共128頁，2024年2月25日，星期天細胞周期與細胞再生能力連續(xù)分裂的細胞

又稱為周期性細胞不穩(wěn)定細胞再生能力強

休眠細胞又稱G0期細胞穩(wěn)定細胞。較強潛在再生能力終端分化細胞喪失分裂能力永久性細胞。沒有再生能力第11頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⒈不穩(wěn)定細胞這類細胞總在不斷地增殖，以代替衰亡或破壞的細胞，如表皮細胞、呼吸道和消化道粘膜被覆細胞、男性及女性生殖器官管腔的被覆細胞、淋巴及造血細胞、間皮細胞等。這些細胞的再生能力相當(dāng)強。第12頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⒉穩(wěn)定細胞在生理情況下，這類細胞增殖現(xiàn)象不明顯，似乎在細胞增殖周期中處于靜止期（G0），但受到組織損傷的刺激時，則進入DNA合成前期（G1），表現(xiàn)出較強的再生能力。第13頁,共128頁，2024年2月25日，星期天這類細胞包括各種腺體或腺樣器官的實質(zhì)細胞，如肝、胰、涎腺、內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺和腎小管的上皮細胞等；還包括原始的間葉細胞及其分化出來的各種細胞。它們不僅有強的再生能力，而且原始間葉細胞還有很強的分化能力，可向許多特異的間葉細胞分化。例如骨折愈合時，間葉細胞增生，并向軟骨母細胞及骨母細胞分化；平滑肌細胞也屬于穩(wěn)定細胞，但一般情況下其再生能力弱。第14頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⒊永久性細胞屬于這類的細胞有神經(jīng)細胞、骨骼肌細胞及心肌細胞。不論中樞神經(jīng)細胞及周圍神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)細胞，在出生后都不能分裂增生，一旦遭受破壞則成為永久性缺失。但這不包括神經(jīng)纖維，在神經(jīng)細胞存活的前提下，受損的神經(jīng)纖維有著活躍的再生能力。心肌和橫紋肌細胞雖然有微弱的再生能力，但對于損傷后的修復(fù)幾乎沒有意義，基本上通過瘢痕修復(fù)。第15頁,共128頁，2024年2月25日，星期天臟器損傷后主要依賴于實質(zhì)細胞的再生增殖，同時間質(zhì)成分對再生修復(fù)也起著很重要的作用。只有實質(zhì)和間質(zhì)協(xié)調(diào)再生，才能實現(xiàn)良好的修復(fù)。第16頁,共128頁，2024年2月25日，星期天由于各種組織細胞的再生增殖能力不等，實質(zhì)和間質(zhì)的損傷程度、組織損傷的范圍和性質(zhì)不同，以及局部和全身狀況不一，所以組織修復(fù)的方式也有所不同。修復(fù)過程可概括為兩種不同的形式：第17頁,共128頁，2024年2月25日，星期天①由損傷周圍的同種細胞再生來完成修復(fù)，可完全或基本恢復(fù)原組織的結(jié)構(gòu)及功能，則稱為完全再生，主要見于損傷范圍較小或再生能力較強的組織損傷的修復(fù)。

第18頁,共128頁，2024年2月25日，星期天②由肉芽組織填補組織損傷的缺損，以后轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維結(jié)締組織的方式來完成修復(fù)，稱為稱為不完全再生，也叫纖維性修復(fù)，以后形成瘢痕，故也稱瘢痕修復(fù)，多見于損傷范圍較大或再生能力較弱的組織損傷的修復(fù)。兩種修復(fù)過程常同時存在。第19頁,共128頁，2024年2月25日，星期天再生與分化的分子機制與再生有關(guān)的生長因子抑素與接觸抑制細胞外基質(zhì)第20頁,共128頁，2024年2月25日，星期天抑素與接觸抑制

抑素—具有組織特異性，似乎任何組織都可以產(chǎn)生抑素以抑制本身的增殖。

接觸性抑制—在皮膚創(chuàng)傷、缺損部周圍上皮細胞分裂增生遷移，將創(chuàng)面覆蓋而相互接觸時，或部分切除的肝臟增生達到原有大小時，細胞即停止生長，不致堆積起來。第21頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1.將生長抑制的信息從生長靜止的細胞傳給生長活躍的細胞，達到一定閾值時，后者停止生長。

2.將生長刺激的信息從生長活躍的細胞傳給鄰近的細胞，使生長刺激信息分子在更大的細胞群體中分布，其濃度逐漸稀釋，當(dāng)水平低于閾值時，生長停止。

縫隙連接（橋粒）可能參與接觸抑制的調(diào)控：第22頁,共128頁，2024年2月25日，星期天細胞外基質(zhì)機體的組織由細胞與細胞外基質(zhì)（extracellularmatrix）共同組成，組成細胞外基質(zhì)的成分極其復(fù)雜、多樣，其主要成分有：膠原蛋白—屬于不溶性纖維蛋白質(zhì)

蛋白多糖—如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、肝素、硫酸乙酰肝素，硫酸膠質(zhì)素。

粘連糖蛋白—纖維粘連蛋白（抑制上皮細胞增殖、促進成纖維細胞增殖）；層粘連蛋白（抑制纖維細胞增殖、促進成上皮細胞增殖）。第23頁,共128頁，2024年2月25日，星期天細胞外基質(zhì)的作用

體外實驗表明，幾乎所有的組織細胞在脫離了組織，處于懸浮狀態(tài)時皆呈球形，且細胞表面有許多微絨毛及膜皺襞，這時，胞質(zhì)中的細胞骨架呈解聚狀態(tài)。脫離了基質(zhì)的正常細胞很快停止于G1或G0期。實驗證明，細胞只有粘著于適當(dāng)?shù)幕|(zhì)，才能保持正常形狀，才能合成蛋白質(zhì)及RNA；只有鋪展?fàn)顟B(tài)下才能復(fù)制DNA?；|(zhì)表面積與DNA的合成量之間存在正相關(guān)關(guān)系，當(dāng)細胞鋪展受到限制時，細胞增殖受到抑制。第24頁,共128頁，2024年2月25日，星期天二、創(chuàng)傷愈合的基本過程第25頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1、炎癥反應(yīng)，溶解，清除壞死組織和滲出物；2、肉芽組織增生；3、新生結(jié)締組織改造及基質(zhì)沉積，瘢痕形成。第26頁,共128頁，2024年2月25日，星期天創(chuàng)傷愈合的基本過程1傷口收縮肌纖維母細胞增生牽拉整層皮膚及皮下組織向中心移動傷口收縮創(chuàng)面縮小早期變化局部組織壞死，血管破裂出血充血水腫，炎性滲出凝塊干燥為痂皮傷口縮小的程度與傷口部位、傷口大小、傷口形狀有關(guān)第27頁,共128頁，2024年2月25日，星期天創(chuàng)傷愈合的基本過程2肉芽組織瘢痕組織3天左右：肉芽組織從傷口底部及邊緣長出毛細血管以0.1-0.6mm/天的速度延長5-6天：成纖維細胞產(chǎn)生大量膠原纖維7-12天：膠原纖維合成達高峰30天左右：瘢痕形成。表皮及其它組織增生凝塊下傷口邊緣基底細胞增生向中心移動單層上皮形成覆蓋肉芽表面分化為鱗狀上皮第28頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)傷口愈合第29頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1．一期愈合：見于組織缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、經(jīng)粘合或縫合后創(chuàng)面對合嚴(yán)密的傷口，例如手術(shù)切口。這種傷口中只有少量血凝塊，炎癥反應(yīng)輕微，表皮再生在24～48小時內(nèi)便可將傷口覆蓋。肉芽組織在第三天就可從傷口邊緣長出并很快將傷口填滿，5～6天膠原纖維形成（此時可以拆線），約2～3周完全愈合，留下一條線狀瘢痕。一期愈合的時間短，形成瘢痕少。第30頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1．創(chuàng)緣整齊，組織破壞少2．經(jīng)縫合，創(chuàng)緣對合，炎癥反應(yīng)輕3．表皮再生，少量肉芽組織從傷口緣長入4．愈合后少量疤痕形成第31頁,共128頁，2024年2月25日，星期天2.二期愈合：見于組織缺損較大、創(chuàng)緣不整、無法整齊對合，或伴有感染的傷口。這種傷口的愈合與一期愈合有以下不同：①由于壞死組織多，或由于感染，繼續(xù)引起局部組織變性、壞死，炎癥反應(yīng)明顯。只有等到感染被控制，壞死組織被清除以后，再生才能開始。②傷口大，傷口收縮明顯，從傷口底部及邊緣長出多量的肉芽組織將傷口填平。③愈合的時間較長，形成的瘢痕較大。第32頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1．創(chuàng)口大，創(chuàng)緣不整，組織破壞多2．傷口收縮，炎癥反應(yīng)重3.肉芽組織從傷口底部及邊緣將傷口填平，然后表皮再生4.愈合后形成疤痕大第33頁,共128頁，2024年2月25日，星期天3.痂下愈合：傷口表面的血液、滲出液及壞死物質(zhì)干燥后形成黑褐色硬痂，在痂下進行上述愈合過程。待上皮再生完成后，痂皮即脫落。痂下愈合所需時間通常較無痂者長，因此時的表皮再生必須首先將痂皮溶解，然后才能向前生長。痂皮由于干燥不利于細菌生長，故對傷口有一定的保護作用。但如果痂下滲出物較多，尤其是已有細菌感染時，痂皮反而成了滲出物引流排出的障礙，使感染加重，不利于愈合。第34頁,共128頁，2024年2月25日，星期天如前所述，傷口、創(chuàng)面愈合時除由肉芽瘢痕組織填補組織缺損外，很重要的是必須有上皮覆蓋，沒有上皮完全覆蓋的傷口，創(chuàng)面總是沒有完成愈合過程的。因此上皮細胞的功能狀態(tài)和再生，對創(chuàng)傷愈合具有十分重要的意義。第35頁,共128頁，2024年2月25日，星期天在傷口愈合中的上皮細胞活動包括細胞的移行、分裂和分化三個過程。第36頁,共128頁，2024年2月25日，星期天復(fù)層扁平上皮受損后，其邊緣和底部的基底層細胞受刺激而迅速分裂、增生，先形成單層上皮，向缺損處移動延伸。覆蓋缺損后，上皮增生分化為復(fù)層鱗狀上皮，恢復(fù)原有厚度。第37頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)成纖維細胞與膠原合成第38頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⒈傷口愈合中主要來源于真皮乳頭纖維細胞及未分化的間葉細胞，以及血管周圍的纖維細胞；⒉內(nèi)臟損傷時來自間質(zhì)和包膜，以及粘膜下或漿膜下層的結(jié)締組織。一、成纖維細胞的來源第39頁,共128頁，2024年2月25日，星期天

功能：合成膠原，產(chǎn)生膠原纖維。

膠原纖維的合成：前膠原→原膠原→微原纖維→原纖維→膠原纖維。膠原大致經(jīng)歷細胞內(nèi)合成、細胞外沉積、被再吸收的動態(tài)過程。

二、成纖維細胞的主要功能與膠原合成

第40頁,共128頁，2024年2月25日，星期天在膠原酶的作用下，在傷口愈合的某些時期，有些膠原被再吸收，這種變化可見于壞死組織清除時及愈合的纖維組織改造時。膠原還可被炎性細胞、新生的血管內(nèi)皮細胞所溶解。三、膠原改造第41頁,共128頁，2024年2月25日，星期天通過膠原合成和膠原降解吸收，機體對愈合中和愈合后的組織進行改造，使組織修復(fù)得以完成和完善，使膠原、膠原團塊重組成為較有張力強度的、有收縮性能和一定彈性的瘢痕組織。第42頁,共128頁，2024年2月25日，星期天愈合傷口的張力強度與膠原的合成、吸收和改造直接有關(guān)。傷口張力強度是指使傷口破裂所需的單位面積的力。膠原決定正常組織和傷口的張力強度，如真皮、肌腱、筋膜等含膠原甚多，強度最大，肝腎等實質(zhì)臟器含膠原很少，張力強度也很小。第43頁,共128頁，2024年2月25日，星期天傷后3-5日的早期傷口的張力很小，后因纖維增生而使張力強度迅速增加，持續(xù)約2周，其后的張力強度則增加緩慢，愈合傷口的膠愿聚積量與張力強度的增加呈平行關(guān)系。第44頁,共128頁，2024年2月25日，星期天當(dāng)膠原含量穩(wěn)定以后相當(dāng)時間內(nèi)，張力強度仍繼續(xù)增加，一般認為是由于已形成的膠原纖維和瘢痕組織經(jīng)過改造的緣故。未經(jīng)改造的瘢痕組織較脆弱，主要因為游離的原纖維沒有適當(dāng)?shù)亟豢椩谝黄鹦纬赡z原纖維；纖維尚未充分形成網(wǎng)狀排列結(jié)構(gòu)；膠原纖維不能按承力或張力方向調(diào)整、排列自己的方向；原纖維間的糖蛋白基質(zhì)狀況也影響膠原纖維的機械性質(zhì)。第45頁,共128頁，2024年2月25日，星期天膠原纖維的斷裂不是各原纖維在同一平面上的斷裂，而多因原纖維相互滑動而離散，原纖維間糖蛋白基質(zhì)的粘合作用，可防止這種現(xiàn)象的發(fā)生。如將基質(zhì)除去，膠原纖維的張力強度明顯減低。張力強度還與原膠原分子的交鏈有關(guān)，如用山黧豆中毒動物，阻止新合成膠原的分子間和分子內(nèi)的交鏈形成，則張力強度明顯削弱以至喪失。第46頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)關(guān)于傷口收縮、瘢痕增生與疙瘩形成第47頁,共128頁，2024年2月25日，星期天一、傷口收縮第48頁,共128頁，2024年2月25日，星期天傷口愈合過程中發(fā)生傷口收縮，使傷口縮小，有利于修復(fù)的進行。這在二期愈合的傷口較為常見。收縮的程度與傷口周圍皮膚的緊張度以及皮膚與其下組織間的疏松程度等有關(guān)。第49頁,共128頁，2024年2月25日，星期天關(guān)于傷口收縮的原理與組織結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，在肉芽組織、肥厚的瘢痕組織和肺泡間隔等處，有一種肌成纖維細胞，其形態(tài)特點是：細長，多形核，胞漿缺乏細胞器，但充滿收縮性肌朊細絲，即肌細絲，直徑6~8nm，細絲伸展延及細胞的全長，胞漿內(nèi)還散在著高電子密度的梭形凝聚體。有些細胞則充滿著高度擴張的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和無定形物質(zhì)，有明顯的高爾基體、游離核糖體、多聚核糖體及線粒體。第50頁,共128頁，2024年2月25日，星期天許多肌成纖維細胞還見有離散而分叉的囊，其中含有肌動朊細絲，與細胞外的原纖維緊密靠近，鄰近的肌成纖維細胞之間也有連接。認為通過這些“靠近”、“連接”，細胞收縮時引起愈合中組織的收縮。第51頁,共128頁，2024年2月25日，星期天進一步研究發(fā)現(xiàn)肌成纖維細胞表面有“拋錨物質(zhì)”，由其連接鄰近的膠原纖維或其他細胞，當(dāng)肌成纖維細胞收縮時，膠原纖維隨之收縮。第52頁,共128頁，2024年2月25日，星期天在一般傷口，肌成纖維細胞只在愈合早期存在于傷口，后來即為成纖維細胞所代替。至于肌成纖維細胞的來源，尚不很清楚，有人認為來自血管平滑肌細胞。第53頁,共128頁，2024年2月25日，星期天但在傷口出現(xiàn)肌成纖維細胞和纖維增生以前，就見皮膚傷口發(fā)生收縮。小鼠全層皮膚圓形傷口實驗，見傷后第1日傷口收縮平均14%，第2日收縮25%，第3日收縮39%。研究發(fā)現(xiàn)傷口邊緣的上皮細胞參與了這種收縮。第54頁,共128頁，2024年2月25日，星期天再生中的上皮細胞胞漿內(nèi)有收縮性肌動朊微纖維網(wǎng)。當(dāng)傷口愈合完成上皮覆蓋后，上皮細胞內(nèi)的肌動朊即不復(fù)可見。還見傷緣上皮細胞呈梭形，其長軸與圓形傷緣平行，胞漿中的微纖維與細胞長軸平行，當(dāng)這些微纖維束收縮時，就形成向著傷口中央收縮的力。第55頁,共128頁，2024年2月25日，星期天因此，現(xiàn)認為傷口收縮在傷后不同時期的發(fā)生機理可能不盡相同，最早的收縮是由于傷緣上皮細胞微纖維束收縮之故（“錢包收攏”效應(yīng)）；其次是位于傷緣后面的肌成纖維細胞發(fā)生收縮，如繪圖框架的作用那樣（“圖架”效應(yīng)）；最后為位于傷口中央的肌成纖維細胞發(fā)生收縮，即“牽拉”效應(yīng)。第56頁,共128頁，2024年2月25日，星期天二、瘢痕增生與疙瘩形成第57頁,共128頁，2024年2月25日，星期天在一些傷口、創(chuàng)面愈合時或愈合后，瘢痕組織明顯增生、肥厚，有些形成“肥大（厚）瘢痕”，有些形成“瘢痕疙瘩”，兩者的區(qū)分有一定困難。一般認為，中等程度肥大，保持穩(wěn)定以至消退的瘢痕增生可稱為肥大瘢痕；瘢痕繼續(xù)長大超過傷口原來的大小和形狀的瘢痕增生可稱為疙瘩。第58頁,共128頁，2024年2月25日，星期天瘢痕過度增生多見于年輕人。有些患者在兒童和少年時期形成嚴(yán)重的肥大瘢痕或疙瘩，進入成人期卻不再發(fā)生這種增生傾向。瘢痕增生可發(fā)生于身體不同部位，但以面部、臀部和三角肌處為常見。有時同一部位同時存在過度增生的和正常的瘢痕。瘢痕增生處如受損傷后表皮不易愈合。第59頁,共128頁，2024年2月25日，星期天瘢痕過度增生的機理尚不很清楚，有人認為與活化巨噬細胞有關(guān)。感染后很快發(fā)生膠原沉積。同時吸引多量白細胞浸潤，白細胞在殺滅細菌的過程中耗氧明顯增加，造成局部低氧環(huán)境。污染細菌越多，低氧發(fā)展越快。在低氧條件下被活化的巨噬細胞產(chǎn)生傷口血管增生因子，促使結(jié)締組織的生長。第60頁,共128頁，2024年2月25日，星期天有人認為肌成纖維細胞在瘢痕增生、肥厚中也起重要作用。在臨床所見活動性肥厚瘢痕組織中，肌成纖維細胞可占真皮所有細胞成分的50%~75%。由于這種細胞收縮，使鄰近的膠原纖維縮短，并使膠原纖維間形成血竇樣結(jié)構(gòu)。由成纖維細胞、可能還有肌成纖維細胞合成的粘多糖，粘合成實心團塊，使局部隆起、變實、發(fā)硬。第61頁,共128頁，2024年2月25日，星期天在臨床上常用加壓加牽引的方法預(yù)防和治療瘢痕增生肥厚，這可能與破壞肌成纖維細胞與纖維連接的“拋錨物質(zhì)”有關(guān)。經(jīng)加壓治療后的瘢痕組織中的“拋錨物質(zhì)”明顯減少，并見纖維重新排列，形成單條纖維。第62頁,共128頁，2024年2月25日，星期天在創(chuàng)傷愈合過程中，膠原的合成和溶解處于動態(tài)平衡，如合成超過溶解而失衡，即發(fā)生膠原過度沉積而形成瘢痕增生或疙瘩。在實際工作中，既要促進膠原合成以實現(xiàn)創(chuàng)傷愈合，又要控制膠原合成以防止瘢痕增生。第63頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)影響創(chuàng)傷愈合的因素第64頁,共128頁，2024年2月25日，星期天損傷的程度、組織的再生能力、傷口有無壞死組織和異物以及有無感染等因素決定修復(fù)的方式、愈合的時間及瘢痕的大小。因此，治療原則應(yīng)是縮小創(chuàng)面(如對合傷口)、防止再損傷和感染以及促進組織再生。影響創(chuàng)傷愈合的因素包括全身和局部兩個方面。第65頁,共128頁，2024年2月25日，星期天1．全身因素(1)年齡：青少年的組織再生能力強、愈合快。老年人則相反，組織再生力差，愈合慢，此與老年人血管硬化，血液供應(yīng)減少有很大關(guān)系。第66頁,共128頁，2024年2月25日，星期天(2)營養(yǎng)：嚴(yán)重的蛋白質(zhì)缺乏，尤其是含硫氨基酸(如甲硫氨酸、胱氨酸)缺乏時，肉芽組織及膠原形成不良，傷口愈合延緩。維生素中以維生素C對愈合最重要，維生素C缺乏時前膠原分子難以形成，從而影響了膠原纖維的形成。在微量元素中鋅對創(chuàng)傷愈合有重要作用，手術(shù)后傷口愈合遲緩的病人，皮膚中鋅的含量大多比愈合良好的病人低，因此補鋅能促進愈合。其作用機制可能與鋅是細胞內(nèi)一些氧化酶的成分有關(guān)。1．全身因素第67頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⑶藥物影響：腎上腺皮質(zhì)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素能抑制炎癥，不利于消除傷口感染，還能抑制肉芽組織生長和膠原合成、加速膠原分解。青霉胺和抗癌藥中的細胞毒藥物也可延緩愈合。1．全身因素第68頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⑷某些疾病影響：糖尿病、心力衰竭、尿毒癥、肝硬化、黃疸、體溫過低及一些免疫缺陷病均可影響再生與修復(fù)的過程。1．全身因素第69頁,共128頁，2024年2月25日，星期天2．局部因素⑴感染：感染對再生修復(fù)的妨礙甚大。許多化膿菌產(chǎn)生一些毒素和酶，能引起組織壞死，基質(zhì)或膠原纖維溶解。這不僅加重局部組織損傷，也防礙愈合。傷口感染時，滲出物很多，可增加局部傷口的張力，常使正在愈合的傷口或已縫合的傷口裂開，或者導(dǎo)致感染擴散加重損傷。因此，對于感染的傷口，不能縫合，應(yīng)及早引流，只有感染被控制后，修復(fù)才能進行。第70頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⑵異物：傷口內(nèi)若有絲線、紗布、金屬碎屑、泥沙等異物及多量壞死和出血時，常難以吸收、機化。因這些都是炎癥刺激物，使感染不能控制。這種情況下，外科往往施行清創(chuàng)手術(shù)，以清除異物和壞死組織，在確定異物已被清除時，才縫合傷口以縮小創(chuàng)面，有利于愈合。2．局部因素第71頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⑶局部血液循環(huán)：局部血液循環(huán)一方面保證組織再生所需的氧和營養(yǎng)，另一方面對壞死物質(zhì)的吸收及控制局部感染也起重要作用。因此，局部血液供應(yīng)良好時，則再生修復(fù)較為理想。相反，如下肢有動脈粥樣硬化或靜脈曲張等病變，局部血液循環(huán)不良時，則該處傷口愈合遲緩。臨床用某些藥物濕敷、熱敷以及帖敷中藥和服用活血化瘀中藥等，都有改善局部血液循環(huán)的作用。2．局部因素第72頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⑷神經(jīng)支配：正常的神經(jīng)支配對組織再生有一定的作用。例如麻風(fēng)引起的潰瘍不易愈合，是因為神經(jīng)受累致使局部神經(jīng)性營養(yǎng)不良的緣故。植物神經(jīng)的損傷，使局部血液供應(yīng)發(fā)生變化，對再生的影響更為明顯。2．局部因素第73頁,共128頁，2024年2月25日，星期天⑸電離輻射：能破壞細胞、損傷小血管、抑制組織再生。因此影響創(chuàng)傷的愈合。2．局部因素第74頁,共128頁，2024年2月25日，星期天第六節(jié)

幾種細胞和化學(xué)介質(zhì)、生長因子在創(chuàng)傷愈合中的作用第75頁,共128頁，2024年2月25日，星期天傷口、創(chuàng)面的清凈（消除壞死組織、微生物以至異物等）和愈合，有賴于多種細胞各自的而又互相協(xié)同的活動功能，還有賴于多種化學(xué)介質(zhì)的作用。細胞成分主要包括嗜中性和酸性粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、毛細血管內(nèi)皮細胞、肥大細胞以及血小板等。第76頁,共128頁，2024年2月25日，星期天首先到達損傷處的細胞產(chǎn)生一些化學(xué)因子，可影響以后到達細胞的種類，不同細胞產(chǎn)生的化學(xué)介質(zhì)（化學(xué)趨化物質(zhì)）至少部分地控制著損傷處細胞反應(yīng)的次序和程度。這些化學(xué)趨化物質(zhì)按化學(xué)梯度使細胞按一定方向運動。第77頁,共128頁，2024年2月25日，星期天靶細胞具有特殊的表面受體，與趨化物質(zhì)分子結(jié)合，并以某種方式將信息傳遞給活動系統(tǒng)。每種細胞具有單一的化學(xué)趨化物質(zhì)感受體，從而控制這種反應(yīng)的專一性和特殊性。第78頁,共128頁，2024年2月25日，星期天到達損傷處的細胞成分所產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)有些屬于“生長因子”。機體的不少組織細胞也產(chǎn)生多種生長因子。這些生長因子在創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮著重要的作用。第79頁,共128頁，2024年2月25日，星期天一、嗜中性和嗜酸性粒細胞第80頁,共128頁，2024年2月25日，星期天嗜中性粒細胞的作用主要是吞噬病原微生物，分解失活組織和分泌炎癥介質(zhì)。其胞漿內(nèi)含兩種主要顆粒：特異性顆粒含非酶性陽離子蛋白、乳鐵素(lactoferrin)系統(tǒng)，以及堿性磷酸酶；嗜天青顆粒具有高活性酸性水解酶，其內(nèi)有過氧化物酶、非酶性陽離子蛋白和溶菌酶。后者在細胞內(nèi)蛋白水解(溶菌作用)方面起決定性作用。第81頁,共128頁，2024年2月25日，星期天嗜中性粒細胞還具有細胞外蛋白水解作用，籍以使傷口清除壞死物質(zhì)。在pH5.6的條件下才能最大限度達到組織蛋白水解的作用。嗜中性粒細胞的蛋白水解酶系統(tǒng)中，組織蛋白酶，特別是組織蛋白酶C起重要作用。此外，嗜中性粒細胞的組織蛋白酶能破壞血漿中的激肽原，引起激肽釋放。第82頁,共128頁，2024年2月25日，星期天在戰(zhàn)傷、創(chuàng)傷所發(fā)生的局部壞死組織周圍，常浸潤著許多嗜中性粒細胞，有時形成“粒細胞分界帶”，依靠粒細胞的這些作用，不僅溶噬細菌，而且溶解壞死組織和纖維蛋白，或使壞死組織分離脫落，為組織修復(fù)創(chuàng)造了基礎(chǔ)條件。但是，一般認為嗜中性粒細胞并不直接參與纖維增生和傷口愈合。第83頁,共128頁，2024年2月25日，星期天嗜酸性粒細胞的特殊顆粒內(nèi)含有酸性磷酸酶、芳基硫酸脂酶和過氧化物酶，說明這些顆?？赡芫哂薪舛咀饔?。在組織修復(fù)中的作用尚不很清楚。第84頁,共128頁，2024年2月25日，星期天二、巨噬細胞

第85頁,共128頁，2024年2月25日，星期天巨噬細胞來自血源性的單核細胞，向巨噬細胞轉(zhuǎn)化時，其超微結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，主要是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體增生，出現(xiàn)大量溶酶體。溶酶體中含許多水解酶和蛋白酶：酸性磷酸酶、酸性RNA酶、β-葡糖苷酸酶、核糖核酸酶、組織蛋白酶等，其中酸性磷酸酶是溶酶體活性的細胞化學(xué)指標(biāo)。第86頁,共128頁，2024年2月25日，星期天在創(chuàng)傷修復(fù)過程中，巨噬細胞吞噬壞死組織、崩解的嗜中性粒細胞和細菌崩解產(chǎn)物，從而也為組織修復(fù)起到清除“廢墟”的作用。第87頁,共128頁，2024年2月25日，星期天巨噬細胞在創(chuàng)傷愈合中還有更重要的作用。在愈合過程中，如除去嗜中性粒細胞和淋巴細胞，對愈合沒有多大影響，如除去巨噬細胞，則修復(fù)顯著減少、削弱。巨噬細胞被認為充當(dāng)組織修復(fù)的主要“指導(dǎo)者”和“管理者”，它在損傷后幾天接替纖維蛋白和血小板而發(fā)揮作用，直至愈合完成。第88頁,共128頁，2024年2月25日，星期天巨噬細胞釋放“巨噬細胞源性生長因子”(MDGF)，能刺激成纖維細胞的有絲分裂?；罨偷脱跸碌木奘杉毎墚a(chǎn)生“傷口血管生長因子”(WAF)。因此，巨噬細胞至少產(chǎn)生MDGF和WAF兩種化學(xué)信使物質(zhì)，兩者各有特性，又互有輔助作用。第89頁,共128頁，2024年2月25日，星期天如早就為人們熟知，傷口在纖維增生以前，均有巨噬細胞浸潤。對豚鼠使用氫化可的松和抗單核細胞血清使之發(fā)生單核細胞減少癥，此時傷處成纖維細胞和膠原沉積顯著減少，將傷口巨噬細胞注入兔的角膜，引起該處血管新生和瘢痕形成。實驗證明，豚鼠或大鼠腹腔巨噬細胞的培養(yǎng)物可刺激成纖維細胞增生和DNA合成。有人報告，能刺激成纖維細胞增生的活性物質(zhì)存在于巨噬細胞的溶酶體內(nèi)。第90頁,共128頁，2024年2月25日，星期天巨噬細胞一方面可引起纖維增生，另方面依靠其膠原酶使膠原降解。當(dāng)巨噬細胞與活化的淋巴細胞或其他炎性產(chǎn)物相作用時，其膠原酶合成增加。膠原酶平時處于非活化狀態(tài)，可被巨噬細胞的產(chǎn)物所活化和調(diào)節(jié)，如纖維蛋白溶酶原的活化物質(zhì)使纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶，后者隨之使未活化的膠原酶變成活化的膠原酶。然而活化的膠原酶和纖維蛋白溶酶可被α2-巨球蛋白所抑制。第91頁,共128頁，2024年2月25日，星期天這種活化和抑制的系統(tǒng)被認為是膠原降解的一種控制調(diào)節(jié)機理。膠原分子一經(jīng)膠原酶解離，由巨噬細胞釋放的其他蛋白酶(如纖維蛋白溶酶)進一步將其消化。巨噬細胞降解膠原的作用還受其他一些因素的影響，如糖皮質(zhì)激素抑制巨噬細胞向傷處游走；類固醇激素抑制巨噬細胞釋放膠原酶、中性蛋白酶和纖維蛋白溶酶原的活化物質(zhì)。正因為如此，巨噬細胞在傷口愈合中，對平衡膠原代謝方面起著復(fù)雜而重要的作用。第92頁,共128頁，2024年2月25日，星期天三、血小板(及血液凝固)

第93頁,共128頁，2024年2月25日，星期天傷口總會發(fā)生出血，在血小板等的作用下發(fā)生血液凝固，血凝塊使傷口填塞，起到保護作用。更重要的是纖維蛋白及其蛋白分解產(chǎn)物和血小板在傷口愈合中發(fā)揮作用。動物實驗證明，纖維蛋白及其蛋白分解產(chǎn)物是單核細胞趨化物質(zhì)，將纖維蛋白注入兔角膜，引起血管新生和瘢痕形成，而在這以前先有單核細胞浸潤。第94頁,共128頁，2024年2月25日，星期天活化的血小板可發(fā)動和驅(qū)使整個愈合過程。將經(jīng)凝血酶活化的血小板注入動物角膜，引起注射處的血管新生和瘢痕形成，而在這以前并無炎細胞浸潤。在傷口的體液中已分離出“血小板源性生長因子”(PDGF)，認為這是一種創(chuàng)傷激素，由骨髓巨核細胞所產(chǎn)生，經(jīng)血小板傳遞到達創(chuàng)傷部位，對熱穩(wěn)定。第95頁,共128頁，2024年2月25日，星期天成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞具有對PDGF的受體，也有人認為PDGF對平滑肌細胞和成纖維細胞具有強烈的化學(xué)趨化活力，但對血管內(nèi)皮細胞不起作用。PDGF既是化學(xué)趨化物質(zhì)，又是一種“分裂因子”。它使細胞游動所需的濃度比使細胞分裂所需的濃度為低。離傷處較遠部位有較低濃度的PDGF，引致成纖維細胞等定向游動，當(dāng)?shù)竭_接近傷處有較高濃度PDGF的部位，細胞即行分裂。第96頁,共128頁，2024年2月25日，星期天四、淋巴細胞

第97頁,共128頁，2024年2月25日，星期天淋巴組織在與巨噬細胞協(xié)同作用下產(chǎn)生淋巴細胞因子，它具有促使細胞分裂和血管生長的作用，但對創(chuàng)傷愈合的影響和作用不如產(chǎn)生的其他化學(xué)物質(zhì)為大，其半衰期短，至多只有幾小時。由T淋巴細胞釋出的一種蛋白質(zhì)，對人體真皮成纖維細胞有化學(xué)趨化作用，稱為“對成纖維細胞的淋巴細胞源性化學(xué)趨化因子”(LDCF-F)。在T淋巴細胞被刺激產(chǎn)生LDCF—F的時候，需要巨噬細胞的協(xié)助。第98頁,共128頁，2024年2月25日，星期天五、肥大細胞第99頁,共128頁，2024年2月25日，星期天肥大細胞可能由網(wǎng)狀細胞、成纖維細胞及淋巴細胞分化分化而來，在創(chuàng)傷表面，巨噬細胞可成為肥大細胞的前身。在肥大細胞顆粒內(nèi)有ATP酶、細胞色素氧化酶、酸性和堿性磷酸酶、蛋白酶，脂酶和環(huán)縮二亮氨酰肽酶，在其胞漿中合成一系列生物活性物質(zhì)：肝素、5-羥色胺、組胺。第100頁,共128頁，2024年2月25日，星期天有人研究傷口愈合過程中創(chuàng)傷部位的肥大細胞含量變化，發(fā)現(xiàn)肥大細胞于傷后最初24小時數(shù)量減少，傷后3～5日增多，至第8日，即生長肉芽組織時增至最多。第101頁,共128頁，2024年2月25日，星期天肥大細胞在傷口愈合的各個階段分泌不同的生物活性物質(zhì)，主要是組胺和肝素，一方面作為炎癥介質(zhì)發(fā)揮作用，另一方面，肝素又是組胺的拮抗劑，并參與酶的失活、抗毒作用和刺激膠原纖維形成等。此外，肥大細胞還參與合成肉芽組織中的基質(zhì)粘多糖。第102頁,共128頁，2024年2月25日，星期天六、多種生長因子第103頁,共128頁，2024年2月25日，星期天生長因子，又稱生長激素，是一種對細胞生長及分化具有顯著調(diào)節(jié)作用的多肽，來源復(fù)雜，結(jié)構(gòu)和功能各異，種類繁多。目前可按生物學(xué)效應(yīng)分為細胞生長促進因子和細胞生長抑制因子；按理化特性分為單鏈多肽、含糖鏈的多肽二聚體蛋白質(zhì)、多肽二聚體蛋白和糖蛋白；按所作用的細胞分為單價因子(一種因子只作用于一類細胞)和多價因子(一種因子可作用于不同類細胞)；按作用性質(zhì)分為增殖因子、分化因子和效應(yīng)因子。第104頁,共128頁，2024年2月25日，星期天各種生長因子是與其特異的受體相結(jié)合而發(fā)揮作用的。不同的生長因子與受體結(jié)合后，信息傳遞與作用機制是不同的。第105頁,共128頁，2024年2月25日，星期天一種是以神經(jīng)生長因子(NGF)和表皮生長因子(EGF)為代表的“生長因子細胞內(nèi)移行學(xué)說”。即當(dāng)生長因子與受體結(jié)合后，通過細胞內(nèi)吞過程將因子-受體復(fù)合物吞入胞內(nèi)，發(fā)展成為受體粒小體。如EGF的這種小體進一步作用于高爾基體、紡錘體而到達細胞核，引起一系列生物效應(yīng)，或EGF受體復(fù)合物與溶酶體作用后分解排出胞外以利再次利用。第106頁,共128頁，2024年2月25日，星期天另一種作用機制是生長因子與細胞膜上的受體結(jié)合后直接引起膜的磷酸化而發(fā)揮生物效應(yīng)。如血小板源性生長因子(PDGF)與受體結(jié)合后，激活酪氨酸激酶，促細胞有絲分裂的信號即通過了細胞膜。第107頁,共128頁，2024年2月25日，星期天再一種通路是通過第二信使cAMP與cGMP的介導(dǎo)作用。如PDGF刺激靶細胞后，就可依靠提高cAMP的濃度來調(diào)節(jié)，促進某些上皮細胞的生長，而抑制平滑肌細胞和成纖維細胞的生長。第108頁,共128頁，2024年2月25日，星期天生長因子的作用貫穿于創(chuàng)傷修復(fù)的三個階段(通常所稱的炎癥反應(yīng)階段，結(jié)締組織細胞和血管內(nèi)皮細胞的增生、分化與遷移階段，以及新生結(jié)締組織的基質(zhì)形成與再塑階段)，主要是通過以下途徑參與創(chuàng)傷修復(fù)的：第109頁,共128頁，2024年2月25日，星期天㈠參與炎性趨化作用㈡增加細胞有絲分裂的活性和促進細胞周期的進行㈢促進核酸、蛋白質(zhì)以及其他細胞成分的合成㈣其他作用第110頁,共128頁，2024年2月25日，星期天(一)參與炎性趨化作用參與炎性趨化作用的生長因子主要有：神經(jīng)生長因子(NGF)、血小板源性生長因子(PDGF)、上皮生長因子(EGF)、白介素-1和白介素-2、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、腫瘤壞死因子(TNF)和成纖維細胞生長因子(FGF)等。這些因子可特異地或共同地趨化各類炎細胞和結(jié)締組織細胞。第111頁,共128頁，2024年2月25日，星期天如NGF首先可趨化粒細胞向傷部移行，其次是單核細胞，再次為成纖維細胞，這些細胞聚集的程度與NGF的濃度呈正比。又如PDGF自血小板的α顆粒釋出后，能迅速作用于靶細胞，使磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)變，釋放出花生四烯酸，使PGE2、PGF2等前列腺素類物產(chǎn)生增多，顯著擴大炎性趨化作用和擴張血管作用，后者使局部血流量增加又利于炎細胞的游出和聚集。(一)參與炎性趨化作用第112頁,共128頁，2024年2月25日，星期天(二)增加細胞有絲分裂的活性和促進細胞周期的進行在組織修復(fù)第二階段，多種組織修復(fù)細胞通過細胞周期進行有絲分裂而增殖。如PDGF的直接作用可使靜止?fàn)顟B(tài)的G1/Go期細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袕?fù)制“潛能’的細胞，生長調(diào)節(jié)素在PDGF作用的基礎(chǔ)上使細胞通過Go、G1期進入S期，進行DNA復(fù)制，繼而發(fā)生有絲分裂。第113頁,共128頁，2024年2月25日，星期天胰島素樣生長因子(IGF)的亞型(1GFⅠ、IGFⅡ)和生長調(diào)節(jié)素與糖皮質(zhì)激素一起可使S-G2期細胞迅速轉(zhuǎn)入M期，迅速增殖的成纖維細胞本身反過來又產(chǎn)生IGF，這種反饋式調(diào)節(jié)對TRC的增殖和分化十分重要，這也是促進組織修復(fù)的必要途徑。(二)增加細胞有絲分裂的活性和促進細胞周期的進行第114頁,共128頁，2024年2月25日，星期天(三)促進核酸、蛋白質(zhì)以及其他細胞成分的合成幾乎所有的細胞生長促進因子都可通過促進核酸、蛋白質(zhì)等成分的合成來促進組織修復(fù)。如應(yīng)用EGF后可顯著增加創(chuàng)面肉芽組織內(nèi)的DNA、RNA、蛋白質(zhì)和細胞外大分子的生物合成。應(yīng)用FGF后，創(chuàng)面肉芽組織中的脯氨酸、羥脯氨酸的含量顯著增加。也有認為，EGF或FGF還可通過增加其他有關(guān)生長因子，如PDGF等因子的含量或活性來促進創(chuàng)傷