腫瘤的分子化學(xué)

關(guān)于腫瘤的分子化學(xué)基本內(nèi)容細胞細胞的基本特征真核細胞的基本結(jié)構(gòu)信號傳導(dǎo)基本傳導(dǎo)途徑生長信號傳導(dǎo)途徑基因表達調(diào)控真核細胞基因表達調(diào)控的特征癌基因與抑癌基因細胞轉(zhuǎn)化癌基因的活化抑癌基因的失活第2頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionI細胞第3頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細胞是生物體結(jié)構(gòu)與功能的基本單位地球上所有的生命，除病毒外都是由細胞構(gòu)成的細胞是生物體結(jié)構(gòu)與功能的基本單位。沒有細胞，生命將無法延續(xù)。低等生物體的細胞結(jié)構(gòu)簡單，而高等生物體的細胞結(jié)構(gòu)復(fù)雜、種類繁多、功能各異。。生命活動是以細胞為單位的分子水平的生命現(xiàn)象與細胞水平的生命現(xiàn)象緊密聯(lián)系，協(xié)調(diào)統(tǒng)一。。細胞生物學(xué)（細胞生物學(xué)）是以形態(tài)觀察，功能定位和分子調(diào)控等為研究手段，以細胞結(jié)構(gòu)與功能,增殖與分裂為主要研究內(nèi)容，力求全面揭示生命的本質(zhì)與奧秘的科學(xué)。第4頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第5頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細胞的基本特征細胞擁有一套獨特的遺傳密碼及使用方法細胞能自我復(fù)制細胞需要能量供應(yīng)才能生存細胞是一個加工廠細胞是一個“栩栩如生”的世界細胞具有應(yīng)激反應(yīng)細胞能夠自我調(diào)節(jié)第6頁,共52頁，2024年2月25日，星期天真核細胞的結(jié)構(gòu)特征擁有細胞核是真核細胞有別于原核細胞的最明顯區(qū)別；真核細胞擁有分化良好的細胞器與內(nèi)膜系統(tǒng)；擁有特異蛋白組裝的細胞骨架系統(tǒng)；以線粒體為代表的有氧代謝體系。第7頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第8頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第9頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第10頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第11頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第12頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionII信號傳導(dǎo)第13頁,共52頁，2024年2月25日，星期天信號傳導(dǎo)系統(tǒng)信號分子激素、神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)受體膜受體、胞內(nèi)受體、核內(nèi)受體信號途徑G蛋白偶聯(lián)受體信號通路酪氨酸蛋白激酶受體信號通路細胞因子受體信號通路細胞信號傳導(dǎo)的特點收斂作用波散作用相互講通第14頁,共52頁，2024年2月25日，星期天三種膜受體第15頁,共52頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共52頁，2024年2月25日，星期天G蛋白活化步驟第17頁,共52頁，2024年2月25日，星期天磷脂酰信號通路第18頁,共52頁，2024年2月25日，星期天NO通過cGMP信號引發(fā)血管舒張第19頁,共52頁，2024年2月25日，星期天RTK受體活化步驟第20頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細胞信號傳導(dǎo)的特點第21頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionIII基因表達調(diào)控第22頁,共52頁，2024年2月25日，星期天病毒基因組結(jié)構(gòu)簡單，基因組小；基因組可由DNA、也可由RNA組成；基因重疊；重復(fù)順序少；非編碼區(qū)少；相關(guān)基因叢集；基因組是單倍體。典型病毒基因組：SV40、噬菌體λ13第23頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細菌基因組基因組常由一條環(huán)狀雙鏈DNA組成；具有操縱子（operon）結(jié)構(gòu)；基因組中結(jié)構(gòu)基因多為單拷貝；具有編碼同工酶的不同基因（isogene）；不出現(xiàn)基因重疊現(xiàn)象；在DNA分子中具有各種功能的識別區(qū)域。*大腸桿菌染色體基因組**質(zhì)粒DNA第24頁,共52頁，2024年2月25日，星期天真核生物染色體基因組真核生物基因組的本質(zhì)均為DNA，除配子細胞外，體細胞內(nèi)的染色體基因組是二倍體（diploid），即有兩份同源的基因組；基因組遠大于原核生物的基因組，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，基因數(shù)目龐大，具有許多復(fù)制起點，但每個復(fù)制子的長度較?。徽婧嘶虻霓D(zhuǎn)錄產(chǎn)物為單順反子；基因組中非編碼區(qū)域多于編碼區(qū)域，占90%以上的DNA序列；第25頁,共52頁，2024年2月25日，星期天真核生物染色體基因組真核生物DNA中含有大量的重復(fù)序列；真核基因大多是不連續(xù)的，特別是高等脊椎動物的基因由外顯子和內(nèi)含子鑲嵌排列而成；某些具有一定同源性而又不完全相同的基因簇，組成一個基因家族。*果蠅基因組**人類基因組第26頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因組的復(fù)雜性（1）基因組的復(fù)雜性不是由基因數(shù)目決定的，而是其他相關(guān)因素決定的：RNA的選擇性剪切：一旦RNA從基因序列中轉(zhuǎn)錄下來后，不編碼的內(nèi)含子序列被剪掉，把編碼的外顯子序列一段段連接起來。通過在不同的地方跳過一個外顯子，剪切機制就產(chǎn)生了新的蛋白產(chǎn)物。人類中有60%以上的基因有兩個或多個選擇性剪切的RNA。所以每個人類基因平均生成幾個蛋白質(zhì)，而不是一個。第27頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因組的復(fù)雜性（2）轉(zhuǎn)錄因子的過量表達，它控制基因表達的開或關(guān)。通過基因的開和關(guān)、表達量的多和少等非常微妙的調(diào)節(jié)，就構(gòu)成了基因和蛋白質(zhì)的復(fù)雜性和精細性的控制。蛋白質(zhì)還可以被修飾，某些蛋白質(zhì)在肽鏈合成結(jié)束后，還需加工才能轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩砉δ艿牡鞍踪|(zhì)。如無活性的酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拿福Ｐ枰サ粢徊糠蛛逆?。如：胰島素、甲狀旁腺素、清蛋白。如蛋白質(zhì)前體物需在細胞內(nèi)經(jīng)一定的修飾成為成品參與正常生理活動。如棠蛋白的前體需帶上糖鏈，脂蛋白前體需加脂類、或乙?；⒓谆?。第28頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因表達的概念不同的生物基因組所含基因多少不同，在某一特定時期，基因組中只有一部分基因處于表達狀態(tài)；且不同時期基因組的表達是有差異的。平時與蛋白質(zhì)生物合成有關(guān)的編碼延長因子的基因表達活躍，與DNA損傷修復(fù)有關(guān)的酶分子的編碼基因卻極少表達；當有紫外線照射引起DNA損傷時，這些修復(fù)酶的編碼基因表達異常活躍?；虮磉_是在一定調(diào)節(jié)機制控制下進行的，生物體隨時調(diào)整不同基因的表達狀態(tài)，以適應(yīng)環(huán)境、維持生長和發(fā)育的需要。第29頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因表達的時間性及空間性基因表達具有嚴格的規(guī)律性；生物物種愈高級，基因表達規(guī)律愈復(fù)雜、愈精細，這是生物進化的需要及適應(yīng)環(huán)境的需要?；虮磉_的時間、空間特異性由特異基因的啟動子和增強子與調(diào)節(jié)蛋白相互作用決定。時間特異性（temporalspecificity）按功能需要，某一特定基因的表達嚴格按一定的時間順序發(fā)生，即基因表達的時間特異性?？臻g特異性（spatialspecificity）在個體生長、發(fā)育全過程，一種基因產(chǎn)物在個體的不同組織或器官表達，即在個體的不同空間出現(xiàn)，即基因表達的空間特異性。第30頁,共52頁，2024年2月25日，星期天★基因表達調(diào)控的基本原理基因表達的多級調(diào)控在一個活細胞中，某種物質(zhì)分子的濃度與該分子合成及降解的動態(tài)平衡有關(guān)。對蛋白質(zhì)來說，有幾個環(huán)節(jié)可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)的濃度，即基因激活、轉(zhuǎn)錄起始、轉(zhuǎn)錄后加工、mRNA降解、蛋白質(zhì)翻譯、翻譯后加工修飾即蛋白質(zhì)降解等。基因表達調(diào)控的控制點：基因結(jié)構(gòu)活化、轉(zhuǎn)錄起始、轉(zhuǎn)錄后加工及轉(zhuǎn)運、翻譯及翻譯后加工等。轉(zhuǎn)錄起始使基因表達的基本控制點。第31頁,共52頁，2024年2月25日，星期天真核基因表達調(diào)控第32頁,共52頁，2024年2月25日，星期天★基因表達調(diào)控的基本原理基因表達的調(diào)節(jié)與基因結(jié)構(gòu)、性質(zhì)，生物個體或細胞所處的內(nèi)外環(huán)境，以及細胞內(nèi)所存在的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白有關(guān)。基因轉(zhuǎn)錄激活調(diào)節(jié)相關(guān)因素：特異DNA序列：某種基因特異的表達方式與基因結(jié)構(gòu)有關(guān)，指具有調(diào)節(jié)功能的DNA序列。原核生物大多數(shù)基因表達調(diào)控是通過操縱子機制實現(xiàn)的。操縱子（operator）通常有兩個以上的編碼序列與啟動序列、操縱序列以及其他調(diào)節(jié)序列在基因組中成簇串聯(lián)組成。★基因表達調(diào)控的基本原理第33頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionIV癌基因與抑癌基因第34頁,共52頁，2024年2月25日，星期天癌基因基本概念：癌基因（Oncogen）凡是編碼生長因子及其受體，細胞信息傳遞分子以及轉(zhuǎn)錄因子的基因均可屬于原癌基因（preoncogen）。1976年發(fā)現(xiàn)第一個病毒癌基因（v-onc）病毒癌基因來源于細胞癌基因（c-onc），是變異的基因；未變異的癌基因稱為原癌基因（pre-onc），是細胞內(nèi)的一群正?；?；即原癌基因是人類基因組中的正?；?，只有被異常激活時才表現(xiàn)為癌基因。第35頁,共52頁，2024年2月25日，星期天原癌基因的功能參與細胞增殖、生長調(diào)節(jié)；參與細胞分化調(diào)節(jié)核內(nèi)第二信使；參與細胞凋亡。第36頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細胞增殖調(diào)控細胞增殖受正、負兩類信號調(diào)控，前者促進細胞增殖，后者抑制細胞增殖；癌基因?qū)儆谇罢?，抑癌基因則屬于后者；抑癌基因與癌基因是一對矛盾的統(tǒng)一體，相互制約，控制著細胞的生長于分化。第37頁,共52頁，2024年2月25日，星期天主要癌基因的細胞內(nèi)定位第38頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抑癌基因抑癌基因（Antioncogen）：凡能抵消癌基因的作用，阻止細胞癌變的基因，稱為抑癌基因（antioncogen），也叫做腫瘤抑制基因（tumorsuppressorgene）。

包括①癌基因產(chǎn)物拮抗物基因，②細胞生長抑制基因，③誘導(dǎo)細胞分化的基因和④抵消致癌物作用的基因等。

主要抑癌基因Rb（retinoblastoma），與視網(wǎng)膜母細胞瘤相關(guān)基因。P53，與多種腫瘤發(fā)生有關(guān)。其它抑癌基因：p16,p15,PTEN,BRCA,DCC,APC等。第39頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抑癌基因的基本特征在相應(yīng)的正常組織中有正常的表達；在該組織類型的癌瘤中有缺失或突變；導(dǎo)入該基因缺陷的癌瘤細胞中，可以抑制惡性表現(xiàn)。第40頁,共52頁，2024年2月25日，星期天SectionV細胞轉(zhuǎn)化第41頁,共52頁，2024年2月25日，星期天體外培養(yǎng)細胞的轉(zhuǎn)化真核細胞有固有壽命（lifespan）原代細胞（primarycell）---臨界點（crisis）穩(wěn)定的細胞系（establishedcellline）和永生化（immortalization）越過臨界點細胞（bypasscrisiscell）的特征：（1）貼壁依賴性（anchoragedependence）（2）血清或生長因子依賴性（serumorgrowthfactordependence）（3）接觸抑制作用（contactinhibition）（4）細胞骨架（cytoskeleton）結(jié)構(gòu)變化第42頁,共52頁，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)化細胞的特征轉(zhuǎn)化細胞系（transformedcell）的特征：（1）失去了真核細胞系所表現(xiàn)的性狀，失去了對血清及生長因子的依賴；（2）失去了貼壁依賴性和接觸抑制作用，當相鄰的細胞彼此接觸時，仍繼續(xù)生長，彼此發(fā)生重疊，堆積成細胞灶（focus）（3）在裸鼠體內(nèi)可以長成腫瘤；（4）細胞性狀可以穩(wěn)定遺傳。第43頁,共52頁，2024年2月25日，星期天腫瘤細胞系的特征在體外，原代細胞→穩(wěn)定的細胞系→轉(zhuǎn)化細胞，其發(fā)展過程伴隨著基因調(diào)控、細胞生長周期的調(diào)控和信號傳導(dǎo)等變化。在體內(nèi)，腫瘤細胞的發(fā)生經(jīng)歷更為復(fù)雜的過程，還可又進一步的變化，它們可逃逸起源組織的限制，獲得侵襲其他正常組織的能力，轉(zhuǎn)移并建立新的腫瘤集落（colony）。在體內(nèi)腫瘤細胞相對于正常細胞有三個特征： ①生長控制的減弱或無限制；

②局部組織浸潤；

③蔓延或轉(zhuǎn)移到身體的其他部位。第44頁,共52頁，2024年2月25日，星期天細胞轉(zhuǎn)化的分子機制腫瘤的形成是一個非常復(fù)雜的過程，包括多因素、多途徑。但其中心環(huán)節(jié)是由于遺傳物質(zhì)的改變導(dǎo)致細胞表型改變，最終形成腫瘤細胞致癌病毒的轉(zhuǎn)化作用原癌基因的激活抑癌基因的失活第45頁,共52頁，2024年2月25日，星期天致癌性病毒引起細胞轉(zhuǎn)化的機制腺病毒宿主DNA抗原腺病毒E1A,E1B第46頁,共52頁，2024年2月25日，星期天原癌基因的激活（一）原癌基因的結(jié)構(gòu)改變 點突變

LTR插入 基因重排 基因缺失 基因擴增（二）基因領(lǐng)域效應(yīng)（三）DNA的甲基化程度降低：甲基化與基因表達；甲基化與腫瘤發(fā)生（四）原癌基因產(chǎn)物的影響（五）抑癌基因產(chǎn)物的影響第47頁,共52頁，2024年2月25日，星期天抑癌基因Rb的突變規(guī)律正常個體含兩個RB等位基因體細胞等位基因缺失沒有表型；生殖細胞等位基因缺失表現(xiàn)為野生型潛在表型體細胞中第二等位基因缺失則誘導(dǎo)腫瘤形成第48頁,共52頁，2024年2月25日，星期天基因突變（gene