I相II相代謝-課件

藥物代謝動力學

Pharmacokinetics藥物代謝研究中心藥物代謝動力學

Pharmacokinetics基本概念藥效動力學（pharmacodynamics,PD）藥理學（pharmacology）藥物動力學（pharmacokinetics,PK）機體維持自身平衡homeostasisADME過程吸收 Absorption

↓分布→藥效 Distribution

↓↑代謝 Metabolism

↓排泄 Excretion

2021/3/262基本概念ADME—藥物的體內過程藥代動力學(Pharmacokinetics)原形藥代謝物分布Distribution吸收Absorption代謝Metabolism代謝物排泄Excretion2021/3/263ADME—藥物的體內過程藥代動力學(Pharmacokine一.藥物代謝與藥物動力學

藥物代謝（DrugMetabolism），即藥物的生物轉化，是指藥物在生物體內發(fā)生的有機化學反應，生物轉化的產(chǎn)物稱為代謝物。2021/3/264一.藥物代謝與藥物動力學 藥物代謝（DrugMetabol

藥物動力學（Pharmacokinetics）是應用動力學原理研究藥物在機體中吸收、分布、代謝和排泄（ADME）的時間過程，它揭示了機體對藥物的處置規(guī)律及這些處置對藥物療效和毒性的影響。一.藥物代謝與藥物動力學一.藥物代謝與藥物動力學2021/3/265藥物動力學（Pharmacokinetics）是應用動2021/3/2662021/3/2662021/3/2672021/3/2672021/3/2682021/3/2682021/3/2692021/3/2692021/3/26102021/3/2610作者：曾蘇主編出版社：浙江大學出版社參考資料第1章導言

第2章

藥物的一相代謝及其分子酶學

第3章

藥物的二相代謝及其分子酶學

第4章小腸藥物代謝

第5章藥物代謝酶的誘導與抑制

第6章藥物代謝酶的調節(jié)

第7章影響藥物代謝的因素

第8章轉運蛋白與藥物的第三相代謝

第9章藥物代謝酶類多態(tài)性及其基因組學

第10章代謝性藥物相互作用

第11章手性藥物代謝

第12章中藥代謝

第13章藥物代謝的藥理與毒理

第14章藥物代謝實驗和技術

作者：王廣基主編出版社：化學工業(yè)出版社2021/3/2611作者：曾蘇主編參考資料第1章導言

第2章

內

容

提

要藥物代謝動力學

(Pharmacokinetics)藥物的體內轉運(Drug’sADME)藥物的一相代謝(phaseIreaction)

藥物的二相代謝(phaseIIreaction)藥物代謝部位及代謝酶(enzymesystems)2021/3/2612內容提要藥物代謝動力學(PharmacokinetiAbsorption:

themovementofadrugfromitssiteofadministrationintothebloodstream.

Distribution:

theprocessbywhichadrugreachestheorgansandtissuesofthebody.Metabolism:

thebiotransformationofthedruginthebody.Excretion:

theremovementofadruganditsmetabolitesfromthebody.--Pharmacokinetics排泄(E)代謝(M)分布(D)吸收(A)藥物代謝動力學第一節(jié)藥物代謝動力學

tC2021/3/2613Absorption:--Pharmacokinetics內

容

提

要藥物代謝動力學

(Pharmacokinetics)藥物的體內轉運(Drug’sADME)藥物的一相代謝(phaseIreaction)

藥物的二相代謝(phaseIIreaction)藥物代謝部位及代謝酶(enzymesystems)2021/3/2614內容提要藥物代謝動力學(Pharmacokineti藥物的體內轉運--Drug’sADME吸收(A)分布(D)代謝(M)排泄(E)第二節(jié)藥物的體內轉運副作用藥物蓄積有效性毒性2021/3/2615藥物的體內轉運--Drug’sADME吸收(A)分布(D)A-藥物的吸收--Absorption2021/3/2616A-藥物的吸收--Absorption2021/3/261口腔胃腸直腸血液循環(huán)肝臟首過消除消化道藥物吸收是指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。除了動脈和靜脈給藥物外，其它給藥途徑均存在吸收過程。A-藥物的吸收--Absorption第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2617口腔胃腸直腸血液循環(huán)肝臟首過消除消化道藥物吸收是指藥物從影響藥物吸收的因素：藥物制劑因素主要包括藥物理化性質（如粒徑大小、溶解度和藥物的晶型等）、處方中賦型劑的性質與種類、制備工藝、藥物的劑型以及處方中相關藥物的性質等。生理病理因素主要包括病人的生理特點如胃腸pH、胃腸活動性、肝功能及肝腸血流灌注情況、胃腸結構和腸道菌叢狀況、年齡、性別、遺傳因素及病人飲食特點等。

A-藥物的吸收--影響因素第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2618影響藥物吸收的因素：A-藥物的吸收--影響因素第二節(jié)藥物A-藥物的吸收--吸收部位藥物在胃腸道中吸收小腸大腸十二指腸空腸回腸糖、氨基酸和脂肪及大部分藥物膽鹽和維生素B12水份和鹽類藥物的主要吸收部位第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2619A-藥物的吸收--吸收部位藥物在胃腸道中吸收小腸大腸十二指其他藥物吸收部位及相關劑型：1.口腔(Buccal)粘膜—貼膜劑、貼片劑2.直腸(Rectal

)粘膜—栓劑3.透皮膚(Transdermal

)

—軟膏、貼皮劑4.肺部—氣霧劑5.眼部—滴眼液6.鼻腔粘膜—噴霧劑、滴鼻劑7.肌肉(Intramuscular)—注射劑8.皮下部位(Subcutaneous)—注射劑A-藥物的吸收--吸收部位第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2620其他藥物吸收部位及相關劑型：A-藥物的吸收--吸收部位第二下列給藥途徑中，一般說來，吸收最快的是()，吸收最慢的是()：A.吸入給藥B.肌肉注射C.皮下注射D.口服給藥E.皮膚給藥F.直腸給藥

想一想第二節(jié)藥物的體內轉運AE靜脈注射>腹腔注射>吸入>舌下>直腸>肌肉注射>皮下注射>口服>皮膚2021/3/2621下列給藥途徑中，一般說來，吸收最快的是()，吸收最慢的是D-藥物的分布--Distribution2021/3/2622D-藥物的分布--Distribution2021/3/2藥物血液循環(huán)脂肪,骨骼,毛發(fā)等血流量少的組織分布再分布D-藥物的分布--Distribution第二節(jié)藥物的體內轉運硫噴妥先在血流量大的腦中發(fā)揮麻醉效應，然后向脂肪等組織轉移，效應很快消失。2021/3/2623藥物血液循環(huán)脂肪,骨骼,毛發(fā)等血流量少的組織分布再分布D-分布1、分布（distribution）2、影響藥物分布的因素（4）與血漿蛋白的結合率①暫時失活②分子變大③可逆性（5）體內屏障血腦屏障胎盤屏障（2）與組織的親和力（1）體液的pH值及藥物的理化性質（3）局部器官的血流量D-藥物的分布第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2624分布1、分布（distribution）2、影響藥物分布藥物進入血液后，通常與血漿中蛋白質結合。只有游離的藥物才能透過生物膜進入到相應的組織或靶器官，產(chǎn)生效應或進行代謝與排泄，因此結合型藥物起著類似的藥庫作用。藥物進入到相應組織后也會與組織中蛋白結合，也起到藥庫作用。游離態(tài)結合態(tài)血漿蛋白（生物大分子）藥物分子（易透過血管）（不能透過血管）D-藥物的分布--Distribution“儲藥庫”第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2625藥物進入血液后，通常與血漿中蛋白質結合。游離態(tài)結合態(tài)血漿蛋白藥物進入血漿后一部分與血漿蛋白結合，稱之為結合型藥物，而未結合的藥物稱之為游離藥物。通常結合型與游離型處于動態(tài)平衡狀態(tài)。藥物與血漿蛋白結合符合質量作用定律，即：

在實際工作中通常用血漿蛋白結合率來反映藥物與血漿蛋白親和力的大小，即：

D-藥物的分布--血漿蛋白結合率D:為游離藥物濃度P:血漿蛋白濃度PD:結合型藥物濃度k1和k2:表示結合常數(shù)和解離常數(shù)K:平衡時的親和力常數(shù)第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2626藥物進入血漿后一部分與血漿蛋白結合，稱之為結合型藥物，而未結腦屏障的生理基礎：

-神經(jīng)膠質細胞--脂質屏障

-無膜孔的毛細血管壁腦屏障的種類：

-血液-腦組織屏障

-血液-腦脊液屏障

-腦脊液-腦組織屏障功能：保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化學環(huán)境穩(wěn)定脂溶性藥物√水溶性及親水性藥物×D-藥物的分布--血腦屏障(BBB)第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2627腦屏障的生理基礎：脂溶性藥物√D-藥物的分布--血腦屏障(D-藥物的分布--胎盤屏障(PB)--胎盤屏障(placentabarrier)是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障。--由于母親與胎兒間交換營養(yǎng)成分與代謝廢物的需要，其通透性與一般毛細管無顯著差別，只是到達胎盤的母體血流量少，進入胎兒循環(huán)慢一些。第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2628D-藥物的分布--胎盤屏障(PB)--胎盤屏障(place藥物與血漿蛋白結合：A.是疏松和可逆的B.蛋白結合率高的藥物在體內消除較快C.有飽和和置換現(xiàn)象D.結合后不能通過毛細血管壁E.結合型的藥物及游離型的藥物均具有藥理活性想一想第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2629藥物與血漿蛋白結合：想一想第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3M-藥物的代謝--Metabolism2021/3/2630M-藥物的代謝--Metabolism2021/3/263藥物進入機體后主要以兩種方式消除：藥物不經(jīng)任何代謝而直接以原形隨糞便和尿液排出體外；部分藥物在體內經(jīng)代謝后，再以原形和代謝物的形式隨糞便和尿液排出體外。藥物代謝反應的兩個階段：Ⅰ相反應——引入官能團，大多脂溶性藥物經(jīng)氧化，還原，水解生成極性基團。Ⅱ相反應——結合反應，化合物的極性基團或由一相反應生成極性基團與內源物質結合。M-藥物的代謝--Metabolism第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2631藥物進入機體后主要以兩種方式消除：M-藥物的代謝--Met代謝I相II相藥物結合藥物無活性活性

或

結合結合藥物親脂

親水排泄M-藥物的代謝--Metabolism第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2632代謝I相II相藥物結合藥物無活性活性或結合結合藥物E-藥物的排泄--Excretion2021/3/2633E-藥物的排泄--Excretion2021/3/2633E-藥物的排泄--Excretion主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)濾過(Filtration)一、腎排泄（renalexcretion）

1．腎小球濾過2．腎小管的主動分泌3．腎小管的重吸收二、膽汁排泄（biliaryexcretion）三、糞排泄(fecalexcretion)四、其它途徑乳汁、唾液和淚液、皮膚和毛發(fā)第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2634E-藥物的排泄--Excretion主動分泌被動重吸收濾

-腎小球濾過

-腎小管分沘

-腎小管主動再吸收

-腎小管被動再吸收

-尿中排瀉腎小管上皮細胞腎小管上皮細胞腎小管管腔血液血液

E-藥物的排泄--腎排泄（renalexcretion）腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率2021/3/2635-腎小球濾過腎小管上皮細胞腎小管上皮細胞腎小FecesexcretionLiverGutPortalveinBileductE-藥物的排泄--膽汁排泄(biliaryexcretion)肝腸循環(huán)(hepato-enteralcirculation

)第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2636FecesexcretionLiverGutPortal弱酸性藥物阿司匹林過量中毒，為了加速其排泄，應采取的措施是：A.堿化尿液，使解離度增大，增加腎小管再吸收B.堿化尿液，使解離度減小，增加腎小管再吸收C.堿化尿液，使解離度增加，減少腎小管再吸收D.酸化尿液，使解離度減小，增加腎小管再吸收想一想第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2637弱酸性藥物阿司匹林過量中毒，為了加速其排泄，應采取的措施是：思考是否所有藥物均具有A、D、M、E四大過程？第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2638思考是否所有藥物均具有A、D、M、E四大過程？第二節(jié)藥物的內

容

提

要藥物代謝動力學

(Pharmacokinetics)藥物的體內轉運(Drug’sADME)藥物的一相代謝(phaseIreaction)

藥物的二相代謝(phaseIIreaction)藥物代謝部位及代謝酶(enzymesystems)2021/3/2639內容提要藥物代謝動力學(Pharmacokineti藥物的I相代謝--phaseIreaction第三節(jié)藥物的I相代謝生物轉化反應的類型有多種，其中氧化、還原、水解反應，稱為I相反應。結合反應稱為II相反應。一般來說，藥物先進行I相反應進行轉化，如果極性依然較弱，則啟動II相反應，但有些藥物可直接進行第II相反應。肝細胞微粒體、線粒體和胞液中含有參與生物轉化作用的不同氧化酶系，如單加氧酶系、胺氧化酶系和脫氫酶系。微粒體并不是活細胞中的亞細胞結構（細胞器），而是組織細胞在實驗室破碎分離得到的一種囊狀膜結構，它是由細胞內質網(wǎng)的碎片形成的，因此，微粒體相當于細胞內的內質網(wǎng)部分。

2021/3/2640藥物的I相代謝--phaseIreaction第三節(jié)藥物的I相代謝--phaseIreaction第三節(jié)藥物的I相代謝1)單加氧酶系:

存在于微粒體中，能催化烷烴、烯烴、芳烴和類固醇等多種物質進行氧化。該酶系催化反應的一個特點是能直接激活氧分子，使其中的一個氧原子加到作用物上，而另一個氧原子被NADPH還原成水分子。RH+O2

+NADPH+H+

→

R-OH+NADP+

+H2O

由于一個氧分子發(fā)揮了兩種功能，故將單加氧酶系又叫做混合功能氧化酶。又因底物的氧化產(chǎn)物是羥化物，所以該酶又稱為羥化酶。

2021/3/2641藥物的I相代謝--phaseIreaction第三節(jié)藥物的I相代謝--phaseIreaction第三節(jié)藥物的I相代謝2)胺氧化酶系:

此酶系存在于肝細胞線粒體中，可催化胺類藥物的氧化脫胺，生成相應醛類。反應通式如下：R-CH2-NH2

+O2

+H2O

→

R-CHO+NH3

+H2O22H2O2

→

2H2O+O2

2021/3/2642藥物的I相代謝--phaseIreaction第三節(jié)藥物的I相代謝--phaseIreaction第三節(jié)藥物的I相代謝3)醇脫氫酶系和醛脫氫酶系：分布于肝細胞微粒體和胞液中的醇脫氫酶（ADH）和醛脫氫酶（ALDH），均以NAD+為輔酶，可催化醇類氧化成醛，醛類氧化成酸。2021/3/2643藥物的I相代謝--phaseIreaction第三節(jié)Ⅰ相反應類型：藥物的I相代謝--phaseIreaction（一）氧化反應a.微粒體酶系催化的反應：C原子氧化,雜原子氧化b.非微粒體酶系催化的反應：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。（二）還原反應

（三）水解反應（四）水合反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2644Ⅰ相反應類型：藥物的I相代謝--phaseIreact芳香化合物的羥化反應:利多卡因藥物的I相代謝--氧化反應I相代謝反應類型：1.脂肪族化合物的羥化反應2.硫代磷酸酯氧化反應3.氧化脫氨基反應4.S-氧化反應5.N-氧化反應6.脫烷基反應7.脫鹵素反應8.芳香化合物的羥化反應9.環(huán)氧化反應

a.微粒體酶系催化的反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2645芳香化合物的羥化反應:利多卡因藥物的I相代謝--氧化反應I戊巴比妥脂肪族化合物的羥化反應:I相代謝反應類型：1.脂肪族化合物的羥化反應2.硫代磷酸酯氧化反應3.氧化脫氨基反應4.S-氧化反應5.N-氧化反應6.脫烷基反應7.脫鹵素反應8.芳香化合物的羥化反應9.環(huán)氧化反應藥物的I相代謝--氧化反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2646戊巴比妥脂肪族化合物的羥化反應:I相代謝反應類型：藥物的I相苯并芘4,5-環(huán)氧化合物環(huán)氧化反應:I相代謝反應類型：1.脂肪族化合物的羥化反應2.硫代磷酸酯氧化反應3.氧化脫氨基反應4.S-氧化反應5.N-氧化反應6.脫烷基反應7.脫鹵素反應8.芳香化合物的羥化反應9.環(huán)氧化反應藥物的I相代謝--氧化反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2647苯并芘4,5-環(huán)氧化合物環(huán)氧化反應:I相代謝反應類型：藥物的地西泮脫烷基反應：藥物的I相代謝--氧化反應第三節(jié)藥物的I相代謝I相代謝反應類型：1.脂肪族化合物的羥化反應2.硫代磷酸酯氧化反應3.氧化脫氨基反應4.S-氧化反應5.N-氧化反應6.脫烷基反應7.脫鹵素反應8.芳香化合物的羥化反應9.環(huán)氧化反應2021/3/2648地西泮脫烷基反應：藥物的I相代謝--氧化反應第三節(jié)藥物的苯丙胺氧化脫氨基反應：I相代謝反應類型：1.脂肪族化合物的羥化反應2.硫代磷酸酯氧化反應3.氧化脫氨基反應4.S-氧化反應5.N-氧化反應6.脫烷基反應7.脫鹵素反應8.芳香化合物的羥化反應9.環(huán)氧化反應藥物的I相代謝--氧化反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2649苯丙胺氧化脫氨基反應：I相代謝反應類型：藥物的I相代謝--3-甲基吡啶N-氧化反應：I相代謝反應類型：1.脂肪族化合物的羥化反應2.硫代磷酸酯氧化反應3.氧化脫氨基反應4.S-氧化反應5.N-氧化反應6.脫烷基反應7.脫鹵素反應8.芳香化合物的羥化反應9.環(huán)氧化反應藥物的I相代謝--氧化反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/26503-甲基吡啶N-氧化反應：I相代謝反應類型：藥物的I相代謝-氯丙嗪S-氧化反應：I相代謝反應類型：1.脂肪族化合物的羥化反應2.硫代磷酸酯氧化反應3.氧化脫氨基反應4.S-氧化反應5.N-氧化反應6.脫烷基反應7.脫鹵素反應8.芳香化合物的羥化反應9.環(huán)氧化反應藥物的I相代謝--氧化反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2651氯丙嗪S-氧化反應：I相代謝反應類型：藥物的I相代謝--氧對硫磷硫代磷酸酯氧化反應：I相代謝反應類型：1.脂肪族化合物的羥化反應2.硫代磷酸酯氧化反應3.氧化脫氨基反應4.S-氧化反應5.N-氧化反應6.脫烷基反應7.脫鹵素反應8.芳香化合物的羥化反應9.環(huán)氧化反應藥物的I相代謝--氧化反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2652對硫磷硫代磷酸酯氧化反應：I相代謝反應類型：藥物的I相代謝-氟烷脫鹵素反應：I相代謝反應類型：1.脂肪族化合物的羥化反應2.硫代磷酸酯氧化反應3.氧化脫氨基反應4.S-氧化反應5.N-氧化反應6.脫烷基反應7.脫鹵素反應8.芳香化合物的羥化反應9.環(huán)氧化反應藥物的I相代謝--氧化反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2653氟烷脫鹵素反應：I相代謝反應類型：藥物的I相代謝--氧化反Ⅰ相反應類型：藥物的I相代謝--phaseIreaction（一）氧化反應a.微粒體酶系催化的反應：C原子氧化,雜原子氧化b.非微粒體酶系催化的反應：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。（二）還原反應

（三）水解反應（四）水合反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2654Ⅰ相反應類型：藥物的I相代謝--phaseIreact藥物的I相代謝--還原反應第三節(jié)藥物的I相代謝肝細胞微粒體內存在的還原酶，主要有硝基還原酶和偶氮還原酶，能使硝基化合物和偶氮化合物還原生成胺類。還原反應所需的氫由NADH或NADPH提供。氯霉素可被微粒體酶還原的化合物：含氮化合物硝基化合物環(huán)氧化物雜環(huán)化合物鹵化物微粒體酶催化的還原反應：2021/3/2655藥物的I相代謝--還原反應第三節(jié)藥物的I相代謝肝細胞微粒水合氯醛非微粒體酶催化的還原反應：藥物的I相代謝--還原反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2656水合氯醛非微粒體酶催化的還原反應：藥物的I相代謝--還原反Ⅰ相反應類型：藥物的I相代謝--phaseIreaction（一）氧化反應a.微粒體酶系催化的反應：C原子氧化,雜原子氧化b.非微粒體酶系催化的反應：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。（二）還原反應

（三）水解反應（四）水合反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2657Ⅰ相反應類型：藥物的I相代謝--phaseIreact藥物的I相代謝--水解反應第三節(jié)藥物的I相代謝肝細胞微粒體和胞液中含有多種水解酶，如酯酶、酰胺酶、糖苷酶等，可分別催化酯類、酰胺類、肼類或氨基甲酸類化合物的水解。

酯的水解：普魯卡因胺2021/3/2658藥物的I相代謝--水解反應第三節(jié)藥物的I相代謝肝細胞微粒酰胺的水解：單乙氨乙酰二甲苯胺藥物的I相代謝--水解反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2659酰胺的水解：單乙氨乙酰二甲苯胺藥物的I相代謝--水解反應第肼類和氨基甲酸類的水解：異煙肼藥物的I相代謝--水解反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2660肼類和氨基甲酸類的水解：異煙肼藥物的I相代謝--水解反應第Ⅰ相反應類型：藥物的I相代謝--phaseIreaction（一）氧化反應a.微粒體酶系催化的反應：C原子氧化,雜原子氧化b.非微粒體酶系催化的反應：醇或醛的脫氫、單胺類的脫胺氧化等是非微粒體酶系的氧化。（二）還原反應

（三）水解反應（四）水合反應第三節(jié)藥物的I相代謝2021/3/2661Ⅰ相反應類型：藥物的I相代謝--phaseIreact苯并芘4,5-環(huán)氧化合物藥物的I相代謝--水合反應第三節(jié)藥物的I相代謝--特殊的水解反應--環(huán)氧化合物容易發(fā)生--形成反式臨二醇結構2021/3/2662苯并芘4,5-環(huán)氧化合物藥物的I相代謝--水合反應第三節(jié)內

容

提

要藥物代謝動力學

(Pharmacokinetics)藥物的體內轉運(Drug’sADME)藥物的一相代謝(phaseIreaction)

藥物的二相代謝(phaseIIreaction)藥物代謝部位及代謝酶(enzymesystems)2021/3/2663內容提要藥物代謝動力學(PharmacokinetiII相反應生理意義：經(jīng)過Ⅰ相反應,毒物可能帶有一些極性基團,如羥基、羧基等；II相反應是在此基礎上再引入一個強酸基團,如葡萄糖醛酸、硫酸等。使有毒化學物某些功能基團失活;使化合物水溶性增加,很快由腎臟排出,結合反應是一種解毒反應。藥物的II相代謝--phaseIIreaction第四節(jié)藥物的II相代謝2021/3/2664II相反應生理意義：藥物的II相代謝--phaseII藥物的II相代謝--phaseIIreaction在人及大多數(shù)哺乳動物中常見的結合反應類型:第四節(jié)藥物的II相代謝其中以葡萄糖醛酸、硫酸和?；慕Y合反應最為重要，尤以葡萄糖醛酸的結合反應最為普遍！2021/3/2665藥物的II相代謝--phaseIIreaction在人葡萄糖醛酸基的供體是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA），是尿苷二磷酸葡萄糖（UDPG）在UDPG脫氫酶的催化下經(jīng)兩次脫氫生成。在肝細胞內質網(wǎng)中有葡萄糖醛酸基轉移酶，能催化UDPGA分子中的葡萄糖醛酸基轉移到多種含極性基團的化合物分子上（如醇、酚、胺、羧基化合物等），生成葡萄糖醛酸苷，使原有活性喪失和使水溶性增加，易從尿和膽汁中排出。藥物的II相代謝--葡萄糖醛酸結合反應2021/3/2666葡萄糖醛酸基的供體是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA），是尿藥物的II相代謝--葡萄糖醛酸結合反應O-葡醛酸苷化（O-glucuronadition）：N-葡醛酸苷化（N-glucuronadition）：S-葡醛酸苷化（S-glucuronadition）：水楊酸磺胺雙硫侖第四節(jié)藥物的II相代謝2021/3/2667藥物的II相代謝--葡萄糖醛酸結合反應O-葡醛酸苷化（O-g藥物的II相代謝--乙?；磻谒墓?jié)藥物的II相代謝肝細胞液中含有乙?；D移酶，可催化芳香胺類物質（苯胺、磺胺、異煙肼等）與乙?；Y合，形成乙酰化物。乙?；鶃碜砸阴］o酶A。2021/3/2668藥物的II相代謝--乙?；磻谒墓?jié)藥物的II相代謝肝細胞藥物的II相代謝--硫酸結合反應第四節(jié)藥物的II相代謝硫酸的供體是3′-磷酸腺苷5′-磷酰硫酸（又稱活性硫酸，PAPS），是由含硫氨基酸經(jīng)氧化分解產(chǎn)生無機硫酸，然后硫酸和ATP反應生成PAPS。在硫酸轉移酶的催化下，PAPS分子中的硫酸基轉移到醇、酚、芳香胺類和固醇類物物質上，生成硫酸酯化合物，使其生物活性降低或滅活。例如雌酮就是與PAPS反應生成雌酮硫酸酯而滅活。

2021/3/2669藥物的II相代謝--硫酸結合反應第四節(jié)藥物的II相代謝硫酸藥物的II相代謝--甲基化反應第四節(jié)藥物的II相代謝少數(shù)含有氨基、羥基及巰基的非營養(yǎng)物質可經(jīng)甲基化而被代謝。甲基結合反應由甲基轉移酶催化，這些酶存在于肝細胞微粒體及胞液。S-腺苷蛋氨酸（SAM）是甲基的供體。例如去甲腎上腺素經(jīng)甲基化生成腎上腺素的反應：

（SAM）2021/3/2670藥物的II相代謝--甲基化反應第四節(jié)藥物的II相代謝少數(shù)含藥物的II相代謝--氨基酸結合反應羧酸類的氨基酸結合反應：第四節(jié)藥物的II相代謝有些外源性毒物、藥物或內源性代謝物的羧基被激活成?；o酶A后，可與氨基酸的氨基結合。例如苯甲酰甘氨酸的結合反應：

2021/3/2671藥物的II相代謝--氨基酸結合反應羧酸類的氨基酸結合反應：第谷胱甘肽-S-轉移酶能催化還原型谷胱甘肽（GSH）與一些鹵化有機物、環(huán)氧化物等結合，降低此類化合物的毒性，對機體起保護作用。與GSH結合形成的產(chǎn)物，通常在肝內進一步代謝，最后生成硫醚尿酸，從膽汁和尿液排泄。藥物的II相代謝--谷胱甘肽(GSH)結合反應2021/3/2672谷胱甘肽-S-轉移酶能催化還原型谷胱甘肽（GSH）與一些鹵化硫醚尿酸的形成藥物的II相代謝--谷胱甘肽(GSH)結合反應R=環(huán)氧化物鹵代芳香烴不飽和的脂肪烴第四節(jié)藥物的II相代謝2021/3/2673硫醚尿酸的形成藥物的II相代謝--谷胱甘肽(GSH)結合反應

是否所有的II相代謝反應均使代謝物的極性增加？促進藥物排除體外？想一想第二節(jié)藥物的體內轉運2021/3/2674是否所有的II相代謝反應均使代謝物的極性增加？促進藥物排內

容

提

要藥物代謝動力學

(Pharmacokinetics)藥物的體內轉運(Drug’sADME)藥物的一相代謝(phaseIreaction)

藥物的二相代謝(phaseIIreaction)藥物代謝部位及代謝酶(enzymesystems)2021/3/2675內容提要藥物代謝動力學(Pharmacokineti人體藥物代謝部位示意圖肝臟微粒體酶（氧化、結合）肝外微粒體酶（氧化、結合）肝臟非微粒體酶（乙?；?、硫酸化、GSH、水解、氧化/還原、醇/醛脫氫酶）藥物代謝部位及代謝酶第五節(jié)藥物代謝部位及代謝酶2021/3/2676人體藥物代謝部位示意圖肝臟微粒體酶（氧化、結合）肝外微粒體酶一．藥物在肝臟的代謝及其代謝酶肝臟是藥物的主要代謝器官，它富含藥物Ⅰ相代謝和Ⅱ相代謝所需的各種酶；肝臟中參與藥物代謝的幾種重要的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶:藥物代謝部位及代謝酶--藥物的肝臟代謝第五節(jié)藥物代謝部位及代謝酶2021/3/2677一．藥物在肝臟的代謝及其代謝酶藥物代謝部位及代謝酶--藥物的催化藥物代謝的酶大部分存在于肝細胞的微粒體部分，部分存在于線粒體和可溶性部分。亞細胞器示意圖:溶酶體線粒體核仁核內質網(wǎng)藥物代謝部位及代謝酶--藥物的肝臟代謝第五節(jié)藥物代謝部位及代謝酶2021/3/2678催化藥物代謝的酶大部分存在于肝細胞的微粒體部分，部分存在于線藥物代謝部位及代謝酶--肝臟中的代謝酶在肝臟中參與藥物代謝的Ⅰ相和Ⅱ相代謝酶中以P450酶最為重要，它是一種以鐵卟啉為輔基的蛋白質；細胞色素P450是最大的藥物代謝酶蛋白超家族之一，P450,意即一種在450nm處有最大吸收峰的細胞色素（P是Pigment的縮寫），主要催化藥物的氧化反應；這種氧化酶從還原型輔酶Ⅱ及細胞色素b5