肝硬化的抗病毒治療

關(guān)于肝硬化的抗病毒治療第2頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

HBVDNAHBsAg+HBeAg+AntiHc+HBsAg+HBeAg-AntiHc+前C區(qū)變異病情加重慢性化病毒復(fù)制,傳染性強(qiáng)第3頁,共44頁，2024年2月25日，星期天慢性乙肝的自然病程FattovichetalGastroenterology2004;127:S35-50Torresietal.Gastroenterology.2000;118:S83-S103.Fattovichetal.Hepatology.1995;21:77-82.Perrilloetal.Hepatology.2001;33:424-432.

慢性感染

肝硬化死亡

肝衰竭

肝癌肝移植急性發(fā)作15%-40%的慢性乙肝患者會出現(xiàn)疾病進(jìn)展F0-J018609/05B-3第4頁,共44頁，2024年2月25日，星期天慢性乙肝是中國肝硬化發(fā)生的最主要原因慢性乙肝酒精性肝病慢性丙肝自身免疫性肝炎遺傳性肝臟疾病非酒精性脂性肝炎(NASH)膽管閉鎖、藥物、毒素和其他感染性疾病《新肝臟病學(xué)》主編權(quán)啟鎮(zhèn)山東科學(xué)技術(shù)出版社2002年第5頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

研究國家/地區(qū) 樣本量 隨訪 每年轉(zhuǎn)化率 n(年)* (%)

FattovichG19911

意大利 105

5.5

5.9Liaw19882

臺灣 684

2.9 2.1Huo20003 臺灣 516 5.7 2.4慢性乙型肝炎進(jìn)展至肝硬化的比例1.FattovichG,etal.Gut1991;32:294-298

2.LiawYFetal.Hepatology,1988,8:493-4963.HuoetalEurJGastroenterolHepatol.2000Jun;12(6):687-93.

*

平均隨訪年數(shù)第6頁,共44頁，2024年2月25日，星期天肝硬化疾病進(jìn)展代償肝硬化肝細(xì)胞癌死亡失代償肝硬化5年病死率14-20%15年病死率70-86%1每年發(fā)生率3%11.中國慢性乙肝防治指南20052.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.JHepatol，2003,39(Suppl):S3-S25每年發(fā)生率2-8%2第7頁,共44頁，2024年2月25日，星期天生存率%13245020406010080

慢性活動(dòng)性肝炎伴肝硬化失代償肝硬化214%55%年數(shù)01、

Weissbergetal,AnnInternMed.1984Nov;101(5):613-62、DeJonghetal,Gastroenterology.1992Nov;103(5):1630-5肝硬化的結(jié)局

(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)第8頁,共44頁，2024年2月25日，星期天R.E.V.E.A.L研究:慢性乙肝肝硬化發(fā)生

與血清HBVDNA水平密切相關(guān)隨訪年數(shù)肝硬化累積發(fā)生率(%受試者)BaselineHBVDNAlevel,copies/mlLogranktestoftrendp<0.001≥106(n=602)105–<106(n=333)104–<105(n=628)300–<104(n=1,150)<300(n=869)2010012345678910111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受試者肝硬化的累積發(fā)生率(N=3,582)IloejeUH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)第9頁,共44頁，2024年2月25日，星期天R.E.V.E.A.L研究:隨著HBV載量升高肝硬化發(fā)生率增加

050010001500200025003000HBVDNA(拷貝/mL)肝硬化發(fā)生率/100000人年

-300-＜104104-＜105105-＜106≥106

<300HBeAg陽性慢性乙型肝炎

p=0·04趨勢檢驗(yàn)HBeAg陰性慢性乙型肝炎

p<0·001趨勢檢驗(yàn)IloejeUetalGastroenterology2006;130:678–686第10頁,共44頁，2024年2月25日，星期天#300–<104104–105>106HBVDNAcopies/mL#105–106所有分析患者人群(n=3,582)#肝硬化調(diào)整后相對危險(xiǎn)度(95%CI)R.E.V.E.A.L研究:高病毒載量是發(fā)生

肝硬化獨(dú)立危險(xiǎn)因子*Coxproportionalhazardsregressionanalysis.RiskrelativetoHBVDNA<300copies/mL.Relativeriskadjustedforage,gender,cigarettesmoking,alcoholconsumption.#p<0.001##HBeAg(+),正常ALT患者人群(n=2,923)#300–<104104–105>106HBVDNAcopies/mL105–1066.65.62.51.4024681012141618#p<0.0016.55.62.51.4024681012141618IloejeCH,etal.Gastroenterology.2006;130;678-86.第11頁,共44頁，2024年2月25日，星期天影響肝硬化惡化的因素HBVDNA載量年齡肝功能：白蛋白、膽紅素、ALT反復(fù)增高門靜脈高壓：血小板、脾腫大RealdiG,etal.JHepatol,1994,21:656-66第12頁,共44頁，2024年2月25日，星期天基線HBV病毒載量與慢性肝病死亡高度相關(guān)

(無HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函數(shù)生存時(shí)間（年）低HBVDNA(+)1.6x103–<105copies/mLRR=1.5(0.2–12.1)HBVDNA(-)<1.6x103c/mL高HBVDNA(+)≥105copies/mLRR=15.2*(2.1–109.8)ChenG,etal.J.ofAmericanGastroenterology2006;101:1797-1803*p

trend<0.001第13頁,共44頁，2024年2月25日，星期天HBV病毒載量是肝硬化進(jìn)展最重要的危險(xiǎn)因素基線時(shí)HBVDNA陽性患者5年肝硬化失代償發(fā)生相對危險(xiǎn)性比HBVDNA陰性患者高4.05倍。FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95第14頁,共44頁，2024年2月25日，星期天基線時(shí)HBVDNA陽性患者5年死亡相對危險(xiǎn)性比HBVDNA陰性患者高5.9倍。FattovichGetal.AmJGastroenterol,2002,97:2886-95HBV病毒載量是肝硬化進(jìn)展最重要的危險(xiǎn)因素第15頁,共44頁，2024年2月25日，星期天MahmoodSetal.LiverInternational,2005;25:220-50.461HBV基因型0.334HBeAg(+)0.062ALT水平0.029HBVDNA水平與肝癌發(fā)生的相關(guān)性（P值）指標(biāo)0.89Child’s分級一項(xiàng)對肝硬化患者隨訪7年的研究顯示：HBVDNA水平是乙肝肝硬化患者發(fā)生肝癌唯一的預(yù)測因子第16頁,共44頁，2024年2月25日，星期天乙肝治療的目標(biāo)Liawetal.APASL指南1“很明確，持續(xù)抑制病毒是減少或防止肝臟損傷和疾病進(jìn)展的關(guān)鍵?！敝袊腋畏乐沃改?“慢性乙肝的治療目標(biāo)是最大限度的長期抑制或消除HBV，防止肝臟疾病進(jìn)展………從而改善生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間”AnnaLok3乙肝治療的目標(biāo)是防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生實(shí)踐中，達(dá)到這些目標(biāo)需長期抑制病毒復(fù)制1.LiawY-F,etal.JGastroenterolHepatol.2005;25:472-89.2.慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～3573.LokA.ViralHepatitisSummit.24-26August2006,Cleveland,Ohio,USA第17頁,共44頁，2024年2月25日，星期天代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生。失代償期肝硬化患者治療目標(biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，延緩疾病進(jìn)展，以延緩或減少肝移植的需求。肝硬化的治療目標(biāo)慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第18頁,共44頁，2024年2月25日，星期天肝硬化的治療指征代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg(+)：HBVDNA≥105拷貝/ml，ALT正常或升高。HBeAg(-)：HBVDNA≥104拷貝/ml，ALT正?；蛏?。失代償期乙型肝炎肝硬化患者HBVDNA陽性，ALT正常或升高。慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第19頁,共44頁，2024年2月25日，星期天代償期肝硬化:核苷類藥物長期治療，干擾素慎用；失代償期肝硬化：拉米夫定，或加用其它核苷類藥物，不可輕易停藥，干擾素禁用；肝硬化抗病毒藥物治療慢性乙型肝炎防治指南ChineseHepatology,Dec2005,10(4)：348～357第20頁,共44頁，2024年2月25日，星期天最新美國消化協(xié)會乙肝治療規(guī)范

肝硬化患者治療Keeffe.CLINICALGASTROENTEROLOGYANDHEPATOLOGY2006;Vol.4(8):936肝硬化HBeAgHBVDNA治療策略代償性陽性或陰性≤104可治療或觀察最好用阿德福韋或恩替卡韋陽性或陰性≥104阿德福韋或恩替卡韋為一線治療如需長期治療，可能最好聯(lián)合治療失代償性陽性或陰性<103

或≥103最好用拉米夫定或可能恩替卡韋加阿德福韋聯(lián)合治療需長期治療肝移植第21頁,共44頁，2024年2月25日，星期天2007AASLD指南

乙肝肝硬化患者治療LokASF,McMahonBJ.Hepatology2007;45:507-539肝硬化HBeAgHBVDNA治療策略代償性陽性或陰性不可測≤104觀察如果ALT升高，則考慮治療陽性或陰性≥104初始治療可用LAM、AVD、ETV、或LdT

LAM和LdT由于高耐藥發(fā)生率而不作為優(yōu)先選擇失代償性陽性或陰性不可測可測肝移植和移植中心協(xié)作治療，推薦LAM(或LdT)+ADV或ETV。轉(zhuǎn)到肝移植。第22頁,共44頁，2024年2月25日，星期天Liawetal.NEnglJMed.2004;351:1521-31.患者比例（%）安慰劑(n=215)拉米夫定

(n=436)17.7%8.8%7.4%7.8%3.4%3.9%0102030臨床終點(diǎn)ChildPugh增加肝細(xì)胞性肝癌長期抗病毒治療肝硬化

可延緩疾病進(jìn)程、減少HCC發(fā)生P=0.001P=0.02P=0.047第23頁,共44頁，2024年2月25日，星期天拉米夫定治療肝硬化，耐藥的形成抵消了部分臨床益處Liawetal.NEnglJMed2004;351:1521-31.P＜0.001P＞0.05<第24頁,共44頁，2024年2月25日，星期天長期抗病毒治療對肝硬化患者生存時(shí)間的影響DiMarcoVetal.AntivirTher.2005;10(3):431-9時(shí)序檢驗(yàn)P=0.001無疾病生存率維持病毒學(xué)應(yīng)答的肝硬化患者的生存時(shí)間要明顯優(yōu)于發(fā)生耐藥及沒有病毒學(xué)應(yīng)答的患者N=59第25頁,共44頁，2024年2月25日，星期天拉米夫定和阿德福韋長期治療

導(dǎo)致基因型耐藥增加阿德福韋1,3(N236T/A181V)拉米夫定2*(M204V/I)0%3%11%18%24%42%53%70%020406080100Year1Year2Year3Year4出現(xiàn)耐藥患者比例%28%Year5*Year5datanotavailablefromthisstudyLaietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492第26頁,共44頁，2024年2月25日，星期天博路定:慢性乙肝肝硬化抗病毒治療新選擇博路定強(qiáng)效快速抑制病毒復(fù)制，治療慢性乙肝核苷初治患者4年耐藥<1%博路定治療肝硬化患者在降低HBVDNA水平、組織學(xué)改善、ALT復(fù)常等方面均有明顯療效有效改善肝纖維化，逆轉(zhuǎn)肝臟損害第27頁,共44頁，2024年2月25日，星期天體外研究證明:

博路定是目前抗病毒活性最強(qiáng)的核苷類藥物野生株WT:ETVEC50=3.75nM(>300倍更強(qiáng)活性)LVDR耐藥株:

ETVEC50=29nM(活性較其它核苷類藥物更強(qiáng))WTLVDR在細(xì)胞培養(yǎng)中比較核苷類藥物對HBV的EC50BMSdataonfile第28頁,共44頁，2024年2月25日，星期天博路定治療核苷初治患者達(dá)到<300拷貝/mL博路定治療2-3年:

核苷初治患者達(dá)到HBVDNA不可測CumulativeevaluationofETV-treatedpatientsw/PCRmeasurementsontreatment

%Patientsw/HBVDNA<300Copies/mL1020304050706080901000050100150Treatment(Weeks)N=319N=345Na?veHBeAgnegNa?veHBeAgpos>90%2年91%3年94%第29頁,共44頁，2024年2月25日，星期天E.A.R.L.Y研究：恩替卡韋和阿德福韋治療核苷初治HBeAg陽性患者<300300–<103103–<104104–<105≥105ETV

Week12HBVDNA,copies/mLETV

Week24ADV

Week12ADV

Week24(n=33)(n=32)45%21%24%0%13%19%19%50%66%3%9%13%12%15%24%30%18%3%6%9%LeungN,et.al.AASLD2006Abstract982第30頁,共44頁，2024年2月25日，星期天博路定治療慢性乙肝患者96周優(yōu)于拉米夫定核苷初治患者96周時(shí)HBVDNA達(dá)到<300拷貝/ml的比例（%）博路定0.5mgQd(n=354)LVD100mgQd(n=355)P<0.0001HBeAg陽性HBeAg陰性80%39%77%94%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%JGastroenterolHepatol2006;21(Suppl2):abstract52JHepatol2006;44(Suppl2):abstract45第31頁,共44頁，2024年2月25日，星期天

拉米夫定、阿德福韋酯或恩替卡韋治療核苷初治患者的基因型耐藥發(fā)生率1年2年3年4年5年拉米夫定阿德福韋酯(HBeAg-)恩替卡韋(初治患者)24%0%<1%42%3%<1%53%11%1.2%70%18%1.2%65%29%－Laietal.ClinInfectDis.2003;36:687.Hadziyannisetal.Hepatology2005;42:754A.Colonnoetal.Hepatology2005;42:573A–574A.第32頁,共44頁，2024年2月25日，星期天核苷初治患者1年(n=679)2年(n=310)3年(n=152)4年（n=120）因耐藥引起的突破<1%LVDr耐藥置換是發(fā)生

ETVr

病毒學(xué)反彈的必要條件ETVr主要置換在RT位點(diǎn)T184,S202和M250，僅出現(xiàn)在有LVDr置換的病毒中ETVr主要置換可以被LVD治療選擇出來，并證實(shí)基線時(shí)LVD失效患者中有6%出現(xiàn)博路定:目前治療初治患者

耐藥發(fā)生最低的核苷類藥物第33頁,共44頁，2024年2月25日，星期天博路定III期臨床研究肝硬化患者*亞組分析ChangTT，APASL2006*肝硬化定義為基線Knodell纖維化評分=4核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基線(肝活檢)48周(肝活檢)LVD100mg(N=9)ETV1.0mg(N=14)LVD100mg(N=28)ETV0.5mg(N=19)ETV0.5mg(N=25)LVD100mg(N=27)第34頁,共44頁，2024年2月25日，星期天肝硬化患者基線特征9.48.99.29.49.69.8Knodell炎癥壞死平均分均值106.3137.1138.8139.4170.0203.9平均ALTU/L9.998.898.067.968.838.72平均HBVDNA水平log10拷貝/mlLVDETVLVDETVLVDETVLVD耐藥HBeAg+HBeAg-HBeAg+指標(biāo)年齡434949495048男性％848168827989ChangTT,APASL2006第35頁,共44頁，2024年2月25日，星期天博路定治療肝硬化患者48周HBVDNA<300拷貝/毫升的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第36頁,共44頁，2024年2月25日，星期天博路定治療肝硬化患者48周獲得組織學(xué)改善的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第37頁,共44頁，2024年2月25日，星期天博路定治療肝硬化患者48周ALT復(fù)常的患者比例高于拉米夫定ChangTT,APASL2006第38頁,共44頁，2024年2月25日，星期天博路定III期臨床研究中重度肝纖維化?患者亞組分析?中重度肝纖維化定義為Ishak評分為4—6核苷初治HBeAg(+)核苷初治HBeAg(-)LVD失效HBeAg(+)基線(肝活檢)48周(肝活檢)LVD100mg(N=21)ETV1.0mg(N=23)LVD100mg(N=57)ETV0.5mg(N=51)ETV0.5mg(N=46)LVD100mg(N=47)H.Simsek

JournalofHepat