缺血性心臟病發(fā)病機制的新觀點

關(guān)于缺血性心臟病發(fā)病機制的新觀點1974年，Gould和Lipseomb首次報道，當(dāng)犬冠狀動脈直徑狹窄>80％時，血流量才會顯著下降；而預(yù)先使用小動脈擴張劑使冠脈血流量充分增大后再行結(jié)扎，冠脈直徑狹窄>50％時血流量已顯著下降。這一實驗產(chǎn)生了冠脈血流儲備的概念，并迅速轉(zhuǎn)化為臨床概念：冠脈直徑狹窄≥50％為血液動力學(xué)意義的狹窄，≥85％為臨界狹窄，后者又很快演繹為缺血性狹窄的概念。第2頁,共29頁，2024年2月25日，星期天近40年來，臨床心臟病學(xué)家們普遍認(rèn)為：阻塞性冠脈狹窄是慢性穩(wěn)定性心絞痛的主要機制，而冠脈直徑狹窄≥50％方可診斷為冠心病。然而，隨著介入性冠脈診斷和治療技術(shù)的普及，發(fā)現(xiàn)許多有心肌缺血證據(jù)的患者冠脈造影并無明顯異常，而相當(dāng)一部分患者造影顯示嚴(yán)重冠脈狹窄甚至慢性閉塞卻并無心絞痛癥狀和心肌缺血的證據(jù)，提示慢性冠脈狹窄與心肌缺血之間并非直接對應(yīng)關(guān)系，而對慢性狹窄導(dǎo)致心肌缺血的傳統(tǒng)觀念提出了質(zhì)疑。第3頁,共29頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后三、IHD發(fā)病機制的新觀點第4頁,共29頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后三、IHD發(fā)病機制的新觀點第5頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系長期以來一直認(rèn)為慢性阻塞性冠脈疾病(coronaryarterydisease，CAD)與缺血性心臟病(ischemicheartdisease，IHD)之間是直接關(guān)系，因此二者事實上已成為同義語。我國學(xué)術(shù)界習(xí)慣將IHD翻譯為“冠心病”，這就進(jìn)一步假設(shè)了CAD與IHD的等同關(guān)系。為避免概念的混淆，本文采用IHD的直譯——缺血性心臟病。第6頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系由于傳統(tǒng)觀念的影響，在臨床實踐中，無論幾種負(fù)荷試驗的結(jié)果顯示心肌缺血的證據(jù)但如冠脈造影狹窄程度<50％，則這些試驗均被視為“假陽性”；反之，無論幾種負(fù)荷試驗的結(jié)果均無心肌缺血的證據(jù)但冠脈造影狹窄程度≥50％，則這些試驗均被視為“假陰性”。第7頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系同樣，兩例具有相似心絞痛癥狀和心肌缺血客觀證據(jù)的患者，如一例患者冠脈造影狹窄程度≥50％而另一例患者狹窄程度<50％，則前者被視為IHD患者而給予積極治療，后者僅給予對癥治療。因此，“50％法則”已成為指導(dǎo)IHD預(yù)防、診斷和治療的金標(biāo)準(zhǔn)。一個來自實驗動物的數(shù)據(jù)對于臨床實踐產(chǎn)生如此巨大的影響，這在醫(yī)學(xué)史上都是罕見的!第8頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系近年研究發(fā)現(xiàn)，慢性冠脈狹窄與IHD之間并無對應(yīng)關(guān)系。對死于車禍、他殺、自殺的青年人的尸檢研究表明，60％的青年男性冠脈左前降支斑塊已達(dá)到美國心臟協(xié)會(AHA)動脈粥樣硬化病變分級2級或以上，但并無生前臨床冠心病史。一項病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，有50％的無IHD的對照人群存在臨界冠脈狹窄。故冠脈狹窄并不一定導(dǎo)致心肌缺血。第9頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系在一項涉及212例ACS患者的臨床研究中，30.6％的患者冠脈造影正?；蚪咏?。1999年發(fā)表的GUSTOIIb試驗對12142例ACS患者進(jìn)行了冠脈造影，發(fā)現(xiàn)6.8％的男性和10.2％的女性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)、4.2％的男性和9.1％的女性非STEMI以及13.9％的男性和30.5％的女性不穩(wěn)定性心絞痛患者，冠脈造影未見明顯狹窄。第10頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系在接受PCI治療的患者中，Park等對比了血管內(nèi)超聲(IVUS)測量的冠脈最小管腔面積和血流儲備分?jǐn)?shù)(FFR)測值，發(fā)現(xiàn)在最小管腔面積<4mm2的病變中，66％的病變FFR>0.8，而當(dāng)最小管腔面積<2.4mm2時，仍有30％的病變FFR>0.8，進(jìn)一步說明冠脈狹窄與IHD之間呈非對應(yīng)關(guān)系。第11頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系長期以來，人們認(rèn)為在有心絞痛癥狀的患者中，如果冠脈造影正常或狹窄程度<50％則屬低危人群，預(yù)后良好。然而，近年來大樣本人群的長期隨訪研究否定了這一傳統(tǒng)觀點。第12頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系Jespersen對接受冠脈造影的11223例穩(wěn)定性心絞痛患者和無癥狀的5705例對照人群平均隨訪4.6年，發(fā)現(xiàn)冠脈造影顯示正?；颡M窄程度<50％的患者心血管事件率顯著高于對照人群。這些研究顯示，冠脈狹窄程度不能作為判斷患者預(yù)后是否良好的指標(biāo)。第13頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系以上研究證明，慢性冠脈狹窄與IHD之間并不存在直接對應(yīng)關(guān)系，無論是否存在嚴(yán)重的冠脈狹窄都有可能出現(xiàn)IHD。因此，IHD的診斷和治療不應(yīng)單純建立在嚴(yán)重冠脈狹窄的基礎(chǔ)之上。第14頁,共29頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后三、IHD發(fā)病機制的新觀點第15頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后“50％法則”包含的一個重要假設(shè)是，解除嚴(yán)重的冠脈狹窄應(yīng)改善IHD患者的長期預(yù)后。然而，一系列臨床試驗表明，在藥物治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行冠脈血運重建，雖能改善癥狀，但不能預(yù)防心肌梗死和死亡的發(fā)生，且2～3年后心肌缺血癥狀會復(fù)發(fā)。第16頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后在COURAGE試驗中，2287例慢性穩(wěn)定性心絞痛患者隨機分為藥物治療組和藥物聯(lián)合PCI治療組。結(jié)果顯示，復(fù)合終點事件(心肌梗死、死亡、卒中)、全因病死率以及因ACS的再住院率在2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；藥物聯(lián)合PCI治療組中30％的患者1年后仍有癥狀，2組間的心絞痛發(fā)生率無明顯差異。第17頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后FAME研究將1005例多支血管病變的IHD患者隨機分為2組：一組在冠脈造影明確狹窄病變之后立即進(jìn)行藥物洗脫支架的PCI治療，另一組在冠脈造影明確狹窄病變之后再測量該病變的冠脈FFR。如FFR≤0.8，提示心肌缺血，進(jìn)行PCI，反之則放棄PCI。1年隨訪發(fā)現(xiàn)，冠脈造影和FFR聯(lián)合指導(dǎo)下的PCI組MACE事件(13.2％)明顯低于單純冠脈造影指導(dǎo)下的PCI組(18.3％，P=0.02)。相反，1年后2組的心絞痛發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這些結(jié)果表明，并非所有的冠脈狹窄病變都產(chǎn)生心肌缺血，而針對心肌缺血比針對狹窄病變的治療更能改善患者預(yù)后。第18頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后Adamu等將532例冠脈造影顯示狹窄程度大于50％且SPECT負(fù)荷試驗結(jié)果陽性的穩(wěn)定性心絞痛患者分為2組：一組進(jìn)行藥物治療，另一組進(jìn)行PCI治療。經(jīng)過6年隨訪發(fā)現(xiàn)，2組的病死率和心肌梗死發(fā)生率無明顯差異。第19頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后晚近，Pursnani匯總12項對比穩(wěn)定性心絞痛患者PCI與最佳藥物療效的臨床試驗，患者總例數(shù)達(dá)7128例，是迄今樣本量最大的匯總研究。結(jié)果表明，2種治療相比，總死亡率、心血管病死亡率、非致死性心肌梗死的發(fā)病率和血運重建率無明顯差異?？傊?，在穩(wěn)定性心絞痛患者中，有效的冠脈血運重建雖能解除冠脈狹窄，但并不能改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。第20頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后上述研究結(jié)果并非否定血運重建在急性STEMI患者中的積極作用，但該治療不能改善慢性穩(wěn)定性心絞痛患者的預(yù)后和心絞痛再發(fā)率，血運重建只能解除冠脈狹窄而不能治愈心肌缺血。第21頁,共29頁，2024年2月25日，星期天主要內(nèi)容一、冠脈狹窄與缺血性心臟病的非對應(yīng)關(guān)系二、解除冠脈狹窄不能改善IHD的預(yù)后三、IHD發(fā)病機制的新觀點第22頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、IHD發(fā)病機制的新觀點近年研究發(fā)現(xiàn)，IHD的發(fā)生機制是一個“多元制”，而冠脈狹窄只是機制之一。導(dǎo)致IHD的其他機制包括冠脈自發(fā)性血栓形成、痙攣、炎癥、微血管功能異常、內(nèi)皮功能異常和新生血管等。第23頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、IHD發(fā)病機制的新觀點Arbustini等對132例非心臟病原因死亡患者的尸檢研究發(fā)現(xiàn)，冠脈斑塊表面存在自發(fā)形成的血栓，與斑塊類型和狹窄程度無關(guān)。斑塊越大、血栓越易形成的觀點并不成立。已知血管內(nèi)皮在調(diào)節(jié)血管張力、血小板激活、白細(xì)胞黏附聚集及血栓形成中發(fā)揮重要作用，內(nèi)皮功能異?？蓪?dǎo)致心肌缺血。第24頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、IHD發(fā)病機制的新觀點炎癥反應(yīng)在心肌缺血的病理生理過程中起到重要作用。巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子、趨化因子、生長因子等，可激活內(nèi)皮細(xì)胞、增加血管反應(yīng)性，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的增生，促進(jìn)病變進(jìn)展。在尚未罹患IHD的中年男性，血漿C反應(yīng)蛋白的升高是IHD發(fā)生的危險因子。無論是否存在冠脈狹窄，心絞痛患者的血漿C反應(yīng)蛋白水平升高。第25頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、IHD發(fā)病機制的新觀點血管舒縮異常過去常被認(rèn)為是動脈粥樣硬化形成的前兆，在無明顯冠脈狹窄以及可疑心肌缺血的女性患者中，血管舒縮異常是IHD的獨立預(yù)測因子。盡管女性的冠脈斑塊負(fù)荷顯著低于男性，但女性IHD的發(fā)生率和病死率與男性相似。微血管功能異常已被認(rèn)為是女性慢性心絞痛的主要機制。第26頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、IHD發(fā)病機制的新觀點整合上述證據(jù)，晚近一批國際心血管病著名學(xué)者呼吁新的哥白尼革命。500年前，哥白尼挑戰(zhàn)羅馬天主教的“地球中心說”，提出了科學(xué)的“太陽中心說”。第27頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、IHD發(fā)病機制的新觀點而我們面臨的挑戰(zhàn)是：廢除30