細胞毒類抗腫瘤藥物的適應證和注意事項

細胞毒類抗腫瘤藥物的適應證和注意事項（一）作用于DNA化學結(jié)構(gòu)的藥物本類藥物的作用靶部位為細胞DNA，因此可對多種生長活躍的正常組織和重要器官產(chǎn)生明顯毒性。常見不良反應包括：骨髓抑制、消化道反應、心臟毒性、皮膚粘膜毒性、脫發(fā)、神經(jīng)毒性、肺毒性及肝腎功能損傷等。在臨床應用過程中，應權(quán)衡利弊、合理選擇，必要時根據(jù)藥物毒性反應酌情減低藥物劑量甚至停藥。烷化劑本類藥物主要有氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、塞替派、白消安、六甲蜜胺，亞硝脲類：卡莫司汀、尼莫司汀、司莫司汀等?！具m應證】多數(shù)藥物對惡性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌有效；部分藥物對消化道腫瘤、肺癌、睪丸癌、肉瘤有效；少數(shù)藥物對甲狀腺癌、鼻咽癌、膀胱癌、惡性黑色素瘤等有效。亞硝脲類對腦瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤有效?！咀⒁馐马棥?．對本類藥物過敏的患者，妊娠及哺乳期婦女禁用。2．有肝腎功能損害、骨髓抑制、感染的患者禁用或慎用。有骨髓轉(zhuǎn)移、多程放化療患者應適當減低劑量。3．盡量減少與其它烷化劑聯(lián)合使用或同時接受放射治療。4．氮芥可使血及尿中尿酸增加，血漿膽堿酯酶濃度減低。應定期檢測血清尿酸水平。有嚴重嘔吐患者應進行血生化（氯化物、鈉、鉀、鈣）檢測。5．苯丁酸氮芥、白消安應慎用于有癲癇史、頭部外傷或使用其它潛在致癲癇藥物的患者。6．使用環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺時應鼓勵患者多飲水，大劑量給藥時應水化利尿，給予保護劑美司鈉。7．卡莫司汀、司莫司汀可抑制身體免疫機制，使疫苗接種不能激發(fā)身體抗體產(chǎn)生。化療結(jié)束后三個月內(nèi)不宜接種活疫苗。鉑類本類藥物主要有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑等?！具m應證】順鉑和卡鉑主要用于治療肺癌、卵巢癌、膀胱癌、頭頸部鱗癌和生殖細胞癌；順鉑還可用于治療骨肉瘤及神經(jīng)母細胞瘤等；卡鉑亦可用于治療食管癌和間皮瘤等。奧沙利鉑主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，原發(fā)腫瘤完全切除后的Ⅲ期結(jié)腸癌?！咀⒁馐马棥?．對含鉑化合物有過敏史的患者，孕婦及哺乳期婦女，嚴重腎功能不全者及嚴重骨髓抑制患者禁用。2．順鉑的主要限制性毒性是腎功能不良。一般劑量每日超過90mg/m2即為腎毒性的危險因素，治療時應特別注意水化問題。神經(jīng)損害如聽神經(jīng)損害所致耳鳴、聽力下降較常見。避免使用與腎毒性或耳毒性疊加的藥物，如氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、頭孢噻吩等。幾乎所有患者均可發(fā)生程度不同的惡心、嘔吐，應對癥治療。靜脈滴注時需注意避光。3．卡鉑的劑量限制性毒性是骨髓抑制，在治療前后應定期復查血象。出血性腫瘤患者禁用。4．奧沙利鉑的劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應，治療停止后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀通?？梢愿纳?。抗生素類本類藥物主要有絲裂霉素、博萊霉素、平陽霉素等?！具m應證】主要用于治療頭頸部腫瘤、消化道腫瘤、皮膚癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌。此外，絲裂霉素對膀胱腫瘤有效；博萊霉素對惡性淋巴瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤有效；平陽霉素對惡性淋巴瘤、陰莖癌、外陰癌有效?！咀⒁馐马棥?．禁用于對本類藥物有過敏史，有嚴重肺、肝、腎功能障礙，嚴重心臟疾病的患者。胸部及其周圍接受放療者，骨髓功能抑制者，合并感染癥患者，水痘患者禁用或慎用。2．絲裂霉素有時會引起嚴重骨髓功能抑制，故應定期進行臨床檢驗（血液檢查、肝功能及腎功能檢查等）。充分注意可能出現(xiàn)的感染、出血傾向。3．博萊霉素或平陽霉素用藥過程中出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難等肺炎樣癥狀，同時胸部X-光片出現(xiàn)異常，應停止給藥，進行胸部X線檢查，血氣分析、動脈氧分壓、一氧化碳擴散度等相關(guān)檢查。可給予甾體激素和適當?shù)目股亍?．對于肺功能較差患者，60歲以上高齡患者給予博萊霉素的總藥量應在150mg以下。5．平陽霉素給藥后如患者出現(xiàn)發(fā)熱現(xiàn)象，可給予退熱藥。對出現(xiàn)高熱的患者，在以后的治療中應減少劑量，縮短給藥時間，并在給藥前后給予解熱藥或抗過敏劑。蒽環(huán)類本類藥物主要有柔紅霉素、米托蒽醌、多柔比星、表柔比星、吡柔比星等。骨髓抑制及心臟毒性是最重要的副作用，某些患者甚至發(fā)生嚴重的骨髓再生障礙?！具m應證】主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤、肉瘤。多柔比星、表柔比星、吡柔比星還可用于治療乳腺癌、肺癌、消化道腫瘤、頭頸部惡性腫瘤、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤。柔紅霉素對神經(jīng)母細胞瘤有效。表柔比星對黑色素瘤、多發(fā)性骨髓瘤有效?！咀⒁馐马棥?．禁用于嚴重器質(zhì)性心臟病或心功能異?；颊撸瑢Ρ绢愃幬镞^敏者，妊娠及哺乳期婦女。2．嚴重感染患者不提倡使用。過去曾用過足量柔紅霉素、表柔比星及多柔比星者不能再用。表柔比星總限量為550-800mg/m2。3．心臟毒性可表現(xiàn)為心動過緩，室上性心動過緩和心電圖改變。心臟毒性與累積劑量相關(guān)，用藥期間應嚴密監(jiān)測心功能，以減少發(fā)生心力衰竭的危險。心力衰竭有可能在完全緩解期或停藥幾周后發(fā)生，在累積劑量很高時，心力衰竭可隨時發(fā)生，而心電圖預先無任何改變。4．柔紅霉素、表柔比星可迅速溶解腫瘤細胞而致血中尿素和尿酸升高，必要時給予充足的液體和別嘌醇，以避免尿酸性腎病。5．骨髓抑制及消化道反應明顯，脫發(fā)常見。應監(jiān)測血象及肝腎功能。6．本類藥物漏出外周血管外可導致局部組織壞死。（二）影響核酸合成的藥物本類藥物又稱抗代謝藥，是模擬正常代謝物質(zhì)，如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等的化學結(jié)構(gòu)所合成的類似物，與有關(guān)代謝物質(zhì)發(fā)生特異性的拮抗作用，從而干擾核酸，尤其是DNA的生物合成，阻止腫瘤細胞的分裂繁殖。它們是細胞周期特異性藥物，主要作用于細胞周期的S期。二氫葉酸還原酶抑制劑本類藥物主要有甲氨蝶呤、培美曲塞等。主要不良反應有骨髓抑制，皮膚系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應等?！具m應證】甲氨蝶呤主要用于治療急性白血病，特別是急性淋巴細胞性白血病，惡性葡萄胎，絨毛膜上皮癌，乳腺癌，惡性淋巴瘤，頭頸部癌，肺癌，成骨肉瘤等。培美曲塞可聯(lián)合順鉑用于治療無法手術(shù)的惡性胸膜間皮瘤?！咀⒁馐马棥?．甲氨蝶呤禁用于嚴重營養(yǎng)不良、肝腎功能不全、骨髓抑制、免疫缺陷者及孕婦。對于有感染、消化性潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、體弱、年幼或高齡的患者應慎用?？赡馨l(fā)生肺炎，特別是卡氏肺囊蟲性肺炎。2．大劑量甲氨蝶呤治療僅能由專家、在有必需設備和人員的醫(yī)院內(nèi)使用，同時應采用“亞葉酸解救”。要密切監(jiān)測腎功能和甲氨蝶呤血清水平以發(fā)現(xiàn)潛在的毒性，建議堿化尿液及增大尿量。3．培美曲塞禁用于對本品或該藥的其他成分有嚴重過敏史的患者。治療前需預服皮質(zhì)類固醇和維生素等藥物。胸腺核苷合成酶抑制劑本類藥物主要有氟尿嘧啶、卡培他濱、替加氟、卡莫氟、替吉奧、去氧氟尿苷、氟尿苷等?！具m應證】主要用于治療消化道腫瘤、乳腺癌。部分藥物還可用于肺癌、宮頸癌、卵巢癌、膀胱癌及皮膚癌、鼻咽癌的治療。氟尿嘧啶較大劑量可治療絨毛膜上皮癌。替吉奧主要用于治療晚期胃癌?！咀⒁馐马棥?．對本類藥物過敏者，孕婦禁用。當伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時，衰弱患者禁用氟尿嘧啶。正接受抗病毒藥索立夫定或其同型物（如溴夫定）治療患者禁用去氧氟尿苷、替吉奧和卡培他濱。卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者；禁用于嚴重肝腎功能損傷患者。2．高齡、骨髓功能低下、肝腎功能不全、營養(yǎng)不良者慎用。3．用藥期間定期檢查白細胞、血小板，若出現(xiàn)骨髓抑制，應酌情減量或停藥?？ㄅ嗨麨I心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心衰和心電圖改變。既往有冠脈疾病史患者中心臟不良事件可能更常見。4．使用氟尿嘧啶、卡莫氟時不宜飲酒或同用阿司匹林類藥物，以減少消化道出血的可能。5．去氧氟尿苷使用時應注意感染癥狀、出血傾向的發(fā)生。6．去氧氟尿苷和卡培他濱可能會引起嚴重的腸炎與脫水。當發(fā)生嚴重的腹部疼痛、腹瀉及其它癥狀時，立即停藥并對癥治療。7．卡培他濱可引起高膽紅素血癥及手足綜合癥（手掌-足底感覺遲鈍或化療引起的肢端紅斑）。嘌呤核苷合成酶抑制劑本類藥物主要有6-巰基嘌呤等?！具m應證】主要用于治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性淋巴細胞白血病及非淋巴細胞白血病、慢性粒細胞白血病的急變期?！咀⒁馐马棥?．骨髓抑制并出現(xiàn)明顯的出血現(xiàn)象者，嚴重感染、肝腎功能損害、膽道疾患者，有痛風病史、尿酸鹽腎結(jié)石病史者，4-6周內(nèi)已接受過細胞毒性藥物或放療者慎用。2．老年性白血病確須服用本品時，則需加強支持療法，并嚴密觀察癥狀、體征及周圍血象等動態(tài)改變，及時調(diào)整劑量。3．白血病時有大量白血病細胞破壞，在服用本品時則破壞更多，血液及尿中尿酸濃度明顯增高，嚴重者可產(chǎn)生尿酸性腎結(jié)石。核苷酸還原酶抑制劑本類藥物主要有羥基脲等。【適應證】主要用于治療慢性粒細胞白血病、對馬利蘭耐藥的慢性粒細胞白血病、黑色素瘤、腎癌、頭頸部癌、宮頸鱗癌（與放療聯(lián)合）?！咀⒁馐马棥?．水痘、帶狀皰疹及各種嚴重感染者禁用。2．骨髓抑制為劑量限制性毒性。有胃腸道反應，致睪丸萎縮、致畸胎和引起藥物熱的報道。偶有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和脫發(fā)。3．用藥期間避免接種死或活病毒疫苗。4．用本品期間應適當增加液體的攝入量，以增加尿量及尿酸的排泄。DNA多聚酶抑制劑本類藥物主要有阿糖胞苷、吉西他濱等。【適應證】阿糖胞苷主要用于治療急性非淋巴細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、慢性髓細胞白血病（急變期）、兒童非霍奇金淋巴瘤、鞘內(nèi)應用預防和治療腦膜白血病。吉西他濱主要用于治療局部晚期或已轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌、局部晚期或已轉(zhuǎn)移的胰腺癌?！咀⒁馐马棥?．對本類藥物過敏者禁用。吉西他濱禁與放療同時應用，嚴重腎功能不全患者禁聯(lián)合使用吉西他濱與順鉑。2．可抑制骨髓，需密切觀察骨髓情況。吉西他濱可引起嚴重的血小板減少，有時需要輸注血小板。3．阿糖胞苷綜合征表現(xiàn)為發(fā)熱、肌痛、骨痛、偶爾胸痛、斑丘疹、結(jié)膜炎和全身不適。通常發(fā)生于用藥后6-12小時，可給予皮質(zhì)類固醇預防和治療。阿糖胞苷可引起繼發(fā)于腫瘤細胞快速分解的高尿酸血癥。4．阿糖胞苷使用苯甲醇作為溶媒，禁止用于兒童肌內(nèi)注射。鞘內(nèi)應用和大劑量治療，不要使用含苯甲醇的稀釋液。鞘內(nèi)注射后最常見的不良反應是惡心、嘔吐和發(fā)熱。5．放療的同時給予1000mg/m2的吉西他濱可導致嚴重的肺或食管病變。如果吉西他濱與放療連續(xù)給予，由于嚴重輻射敏化的可能性，吉西他濱化療與放療的間隔至少4周。如果患者情況允許可縮短間隔時間。6．吉西他濱滴注時間延長和增加用藥頻率可增加其毒性。推薦用無防腐劑的0.9%氯化鈉注射液為唯一溶劑。（三）作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物本類藥物通過影響細胞核酸轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗腫瘤作用。主要有放線菌素D、阿克拉霉素等。常見不良反應包括骨髓抑制、胃腸道反應等?！具m應證】放線菌素D主要用于治療霍奇金?。℉D）及神經(jīng)母細胞瘤、無轉(zhuǎn)移的絨癌、睪丸癌、兒童腎母細胞瘤（Wilms瘤）、尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤。阿克拉霉素主要用于治療肺癌、乳腺癌、消化道癌?！咀⒁馐马棥?．放線菌素D禁用于有水痘病史者。有骨髓功能低下、出血傾向者、痛風病史、肝功能損害、感染、有尿酸鹽性腎結(jié)石病史、近期接受過放療或抗癌藥物者慎用。2．放線菌素D的劑量限制性毒性為骨髓抑制。3．放線菌素D的胃腸道反應多見于每次劑量超過500μg時，為急性劑量限制性毒性。4．當放線菌素D漏出血管外時，應立即用1%普魯卡因局部封閉，或用50-100mg氫化可的松局部注射及冷濕敷。（四）作用于DNA復制的拓撲異構(gòu)酶抑制劑本類藥物通過抑制拓撲異構(gòu)酶而發(fā)揮細胞毒作用，使DNA不能復制，造成不可逆的DNA鏈破壞，從而導致腫瘤細胞死亡。主要包括①拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，如伊立替康、托泊替康、羥基喜樹堿；②拓撲異構(gòu)酶Ⅱ抑制劑，如依托泊苷、替尼泊苷。常見不良反應有骨髓抑制、胃腸道反應?！具m應證】伊立替康用于治療晚期結(jié)直腸癌。托泊替康用于治療小細胞肺癌以及初始化療或序貫化療失敗的轉(zhuǎn)移性卵巢癌；羥基喜樹堿、依托泊苷和替尼泊苷多用于治療惡性淋巴瘤、白血病、消化道腫瘤、肺癌、膀胱癌，羥基喜樹堿還可治療頭頸部上皮癌；依托泊苷對惡性生殖細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢癌有效；替尼泊苷對顱內(nèi)惡性腫瘤有效。【注意事項】1．對本類藥物過敏者，嚴重骨髓抑制者，妊娠、哺乳期婦女禁用。2．伊立替康禁用于慢性炎性腸病和/或腸梗阻者，血清膽紅素超過正常值上限3倍者。3．伊立替康的劑量限制性毒性為延遲性腹瀉（用藥24小時后發(fā)生）和中性粒細胞減少。出現(xiàn)嚴重腹瀉的患者，在下個周期用藥應減量。單藥治療9%出現(xiàn)急性膽堿綜合征，可用阿托品治療。其他不良反應包括對胃腸道、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肝功能等的影響。4．托泊替康和替尼泊苷的劑量限制性毒性是骨髓抑制。5．依托泊苷不宜靜脈推注，靜滴時速度過快，易引起低血壓、喉痙攣等過敏反應。因含苯甲醇，禁止用于兒童肌內(nèi)注射。（五）主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成的藥物本類藥物主要作用于有絲分裂M期干擾微管蛋白合成，通過干擾有絲分裂中紡錘體的形成，使細胞停止于有絲分裂中期。如紫杉類、長春堿類、鬼臼堿類及高三尖杉酯堿等。紫杉類本類藥物主要有紫杉醇、多西他賽等。【適應證】主要用于治療乳腺癌、非小細胞肺癌；紫杉醇還可用于治療卵巢癌、頭頸部癌、食管癌、精原細胞瘤、復發(fā)非霍奇金淋巴瘤等?！咀⒁馐马棥?．禁用于對紫杉類及賦形劑過敏患者，基線中性粒細胞計數(shù)<1500個/mm3的患者，妊娠及哺乳期婦女，肝功能有嚴重損害的患者。2．紫杉醇的劑量限制性毒性是骨髓抑制，具有劑量和時間依賴性，可逆轉(zhuǎn)且不蓄積。為預防紫杉醇發(fā)生過敏反應治療前須預防給藥。3．紫杉類藥物的常見不良反應還可有發(fā)熱、貧血、感染、低血壓、神經(jīng)毒性、脫發(fā)、皮膚反應、指甲改變、肝功能異常、惡心/嘔吐、腹瀉、粘膜炎、脫發(fā)、浮腫等。4．多西他賽由于可能發(fā)生較嚴重的過敏反應，應具備相應的急救設施，注射期間密切監(jiān)測主要功能指標。長春堿類本類藥物主要有長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱等。【適應證】主要用于治療肺癌、乳腺癌；長春堿、長春新堿、長春地辛還可用于治療惡性淋巴瘤、消化道癌、生殖細胞腫瘤、黑色素瘤。長春新堿亦可用于治療尤文氏肉瘤、腎母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤等。【注意事項】1．禁用于妊娠、哺乳期婦女。嚴重肝功能不全者、骨髓功能低下和嚴重感染者禁用或慎用。2．骨髓抑制。長春堿、長春地辛最常見的為白細胞降低，并成為劑量限制性因素。長春瑞濱的血液系統(tǒng)毒性表現(xiàn)為粒細胞減少和中度貧血，粒細胞減少屬局限性毒性。3．長春新堿的劑量限制性毒性是神經(jīng)系統(tǒng)毒性，主要引起外周神經(jīng)癥狀，如手指、足趾麻木，腱反射遲鈍或消失，外周神經(jīng)炎；運動神經(jīng)、感覺神經(jīng)和腦神經(jīng)也可受到破壞。4．長春瑞濱的外周神經(jīng)毒性一般限于深腱反射消失，感覺異常少見，長期用藥可出現(xiàn)下肢無力；植物神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為小腸麻痹引起的便秘；呼吸道毒性：可引起